任育秦 郝宇茹 錢麗霞

1）山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山西 太原 030001 2）山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 同濟(jì)山西醫(yī)院），山西 太原 030032

意識(shí)障礙（disorder of consciousness，DOC）是指腦損傷后無(wú)法正確認(rèn)識(shí)自身狀態(tài)和(或)客觀環(huán)境,不能對(duì)外界環(huán)境刺激做出正確反應(yīng)的一種病理過(guò)程，常見(jiàn)原因包括心臟驟停、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、腦出血和缺血性腦卒中等［1］。DOC 按不同意識(shí)水平主要分為昏迷、植物狀態(tài)（vegetative state，VS）［又稱無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）］及微意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）［2］。腦損傷后患者通常先進(jìn)入昏迷狀態(tài)，隨著意識(shí)的逐漸恢復(fù)，部分患者進(jìn)入VS/UWS、MCS或意識(shí)混亂狀態(tài)。患者的腦損傷程度與后期意識(shí)恢復(fù)相關(guān)，其中VS/UWS的預(yù)后較差，MCS恢復(fù)意識(shí)的概率相對(duì)較高［3］。

目前評(píng)估DOC 的方法主要有臨床行為評(píng)估量表、神經(jīng)電生理檢查及腦功能成像等［3］。臨床行為評(píng)估量表可快速初篩DOC 分型，但通常會(huì)因患者的臨床狀態(tài)不穩(wěn)定及臨床醫(yī)生的主觀性使評(píng)估結(jié)果存在一定誤差。神經(jīng)電生理檢查主要包括誘發(fā)電位檢查和腦電圖等，誘發(fā)電位檢查結(jié)果易受外周器官器質(zhì)性病變，即視聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路的影響［4］，且空間分辨率較低，通常需結(jié)合影像學(xué)結(jié)果共同評(píng)估，腦電圖抗干擾能力較差，容易受到受試者自身狀態(tài)及周圍環(huán)境的影響［5］，因此存在一定局限性。腦功能成像主要包括功能磁共振、正電子發(fā)射斷層技術(shù)（positron emission tomography，PET）及功能近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy，F(xiàn)NIRS）等，其中靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）能直觀顯示大腦內(nèi)在功能的廣泛變化，極大促進(jìn)對(duì)DOC 腦區(qū)功能變異機(jī)制的理解，與FNIRS 相比，rs-fMRI 具有更高的空間分辨率［6］，與結(jié)構(gòu)性病變的整合更好，且比PET 更容易獲得，為探索DOC 患者自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的變化及進(jìn)一步研究DOC的發(fā)病機(jī)制提供了技術(shù)支持。

靜息態(tài)功能磁共振于1995 年由Biswal 等首次描述，此后被廣泛用于各種神經(jīng)、精神疾病患者和健康受試者。rs-fMRI是基于血氧水平依賴性（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)自發(fā)波動(dòng)的掃描技術(shù)，該信號(hào)在不同的大腦區(qū)域同時(shí)發(fā)生，而無(wú)需受試者執(zhí)行明確的任務(wù)［7］，可探測(cè)DOC 患者的殘余意識(shí)，有助于決定在損傷后早期繼續(xù)或取消維持生命的治療［8］。常見(jiàn)分析方法主要有以下3 種：局部大腦功能分析，包括低頻振幅法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和 局 部 一 致 性（regional homogeneity，ReHo）等；全局功能連接分析，包括獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）及基于種子點(diǎn)的功能連接分析（seed-based correlation analysis，SCA）等；以及基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析。本文就rs-fMRI 不同分析技術(shù)對(duì)于DOC 患者相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期了解DOC 的神經(jīng)功能影像學(xué)研究進(jìn)展，為未來(lái)研究DOC 發(fā)病機(jī)制、有效診斷及預(yù)后評(píng)估提供方向。

1 局部大腦功能分析

1.1 ALFF分析ALFF 分析是通過(guò)檢測(cè)局部腦區(qū)在低頻范圍（0.01～0.1 Hz）內(nèi)BOLD 信號(hào)自發(fā)波動(dòng)強(qiáng)度，進(jìn)而從能量代謝的角度分析相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元振蕩的方法。ALFF 與局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)成正比，升高代表局部腦區(qū)的活動(dòng)增強(qiáng)，降低表明相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)強(qiáng)度減弱［9］。宋娟等［10］研究表明，中重度創(chuàng)傷性腦損傷患者ALFF 值減低的腦區(qū)主要分布在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（雙側(cè)楔前葉、角回）、楔前葉網(wǎng)絡(luò)，提示楔前葉功能下降，這可能是導(dǎo)致患者意識(shí)障礙及記憶障礙發(fā)生的神經(jīng)基礎(chǔ)。許多涉及rs-fMRI 的分析都涉及靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（resting-state network，RSN），這是反映大腦功能結(jié)構(gòu)的相關(guān)活動(dòng)區(qū)域。RSN的特征是BOLD信號(hào)的低頻（0.1 Hz）自發(fā)波動(dòng)［11］。討論最廣泛的RSN 是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) （default mode network, DMN），該網(wǎng)絡(luò)的完整性被認(rèn)為是人類意識(shí)的關(guān)鍵［12］。Guo 等［13］試圖通過(guò)ALFF 方法評(píng)估重型顱腦損傷患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，患者組ALFF 值下降的區(qū)域幾乎包括所有DMN 區(qū)域，且后扣帶皮層ALFF 值與患者6 個(gè)月格拉斯哥預(yù)后量表評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明DMN的ALFF變化與創(chuàng)傷性腦損傷的結(jié)局密切相關(guān)。

fALFF 是低頻帶寬振幅與全頻帶寬振幅的比值，作為ALFF 的歸一化指標(biāo)，fALFF 可提供更具體的低頻振蕩現(xiàn)象測(cè)量，其特征是抑制腦池中的非特異性信號(hào)，進(jìn)一步增加檢測(cè)局部腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)的特異性和敏感度［14］。Wu 等［15］最近研究顯示，DOC 組右側(cè)楔前葉、右側(cè)額上回、左側(cè)額中回和左側(cè)丘腦等區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)顯著減少,表明腦損傷后意識(shí)水平的降低可能與丘腦-額葉回路和楔前葉的局部功能受損有關(guān)；Spearman 相關(guān)分析顯示，右側(cè)楔前葉的fALFF 與昏迷恢復(fù)量表修訂版（coma recovery scale-revised，CRS-R）的口部運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)，提示該腦區(qū)的fALFF 值有潛力成為評(píng)估DOC 患者的意識(shí)水平或意識(shí)受損嚴(yán)重程度的影像學(xué)標(biāo)志物。Yu 等［16］采用fALFF 和動(dòng)態(tài)fALFF 方法分析顯示，內(nèi)側(cè)前額葉、楔前葉、左角回和右中扣帶回存在顯著組間差異，動(dòng)態(tài)fALFF 分析顯示出更廣泛的異常腦區(qū)，包括右額下回、右角回、左額上回和左枕中回，健康對(duì)照組諸腦區(qū)的動(dòng)態(tài)變化顯著低于VS/UWS 和MCS 組，但在兩個(gè)DOC 亞組之間未發(fā)現(xiàn)差異。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在所有DOC 患者中觀察到DMN、顯著網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive-control network，ECN）中fALFF降低，且隨DOC的臨床表現(xiàn)從MCS惡化到VS/UWS，背側(cè)DMN、SN 和左側(cè)ECN 的fALFF 顯著降低，單因素方差分析顯示背側(cè)DMN 在其中起重要作用，進(jìn)一步證實(shí)DMN 的完整性對(duì)維持意識(shí)的重要性。此外，在所有DOC患者中，左側(cè)ECN的fALFF與CRS-R總分之間存在正相關(guān)關(guān)系［17］。以上研究結(jié)果有助于更好了解DOC 患者局部大腦活動(dòng)的潛在神經(jīng)機(jī)制，這些變化可進(jìn)一步集成到基于意識(shí)狀態(tài)神經(jīng)特征的未來(lái)診斷工具中，以期為DOC 的診治提供更有效的信息。ALFF 和fALFF 方法的優(yōu)點(diǎn)在于分析簡(jiǎn)單，結(jié)果易解釋，且在長(zhǎng)時(shí)間、多次數(shù)分析過(guò)程中具有穩(wěn)定結(jié)果，是探索DOC患者殘余意識(shí)的有效手段。

盡管大多數(shù)ALFF/fALFF 研究集中于經(jīng)典頻段（0.01～0.08 Hz），但也有部分研究報(bào)道了另外4 個(gè)較 窄 的 頻 段［18］：slow-2（0.198～0.25 Hz）、slow-3（0.073～0.198 Hz）、slow-4（0.027～0.073 Hz）和slow-5（0.01～0.027 Hz）。不同頻段下的自發(fā)低頻波動(dòng)可能代表不同的神經(jīng)源，其中slow-4和slow-5頻段下的神經(jīng)振蕩與灰質(zhì)信號(hào)的相關(guān)性最密切［19］。到目前為止，只有少數(shù)fMRI 研究對(duì)DOC 的頻率依賴性分析進(jìn)行了檢查。一項(xiàng)對(duì)獲得性腦損傷患者的縱向研究顯示，伴隨意識(shí)恢復(fù)的局部神經(jīng)活動(dòng)的改變發(fā)生在slow-4 頻段［20］。Yu 等［16］通過(guò)亞頻率分析顯示slow-4 的組間差異主要發(fā)生在內(nèi)部意識(shí)網(wǎng)絡(luò)，而slow-5 的組間差異主要發(fā)生在外部意識(shí)網(wǎng)絡(luò)，兩組之間無(wú)重疊區(qū)域，提示DMN 存在潛在的頻率依賴性改變。在不同意識(shí)水平的患者中，自發(fā)性局部腦活動(dòng)是否存在頻率依賴性效應(yīng)仍有待闡明。

1.2 ReHo分析ReHo 分析是基于體素的度量，通過(guò)計(jì)算BOLD 時(shí)間序列的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)表示某一體素與其鄰近體素的相似性，反映臨近腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)狀態(tài)的一致性［21］。ReHo 值越高，局部神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間序列越一致，ReHo 值降低表明局部腦區(qū)活動(dòng)在時(shí)間序列上表現(xiàn)為相對(duì)無(wú)序狀態(tài)。

研究表明MCS 和VS/UWS 患者在后扣帶回皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和雙側(cè)額頂顳皮質(zhì)等廣泛的大腦區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)出ReHo 值降低［22］，意味著MCS 和VS/UWS 患者內(nèi)部和外部意識(shí)網(wǎng)絡(luò)的區(qū)域連通性受到廣泛損害。此外，在VS/UWS 患者中觀察到昏迷恢復(fù)量表總分與左楔前葉ReHo 降低之間呈正相關(guān)。楔前葉是DMN 中的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，與維持意識(shí)的高級(jí)功能密切相關(guān)，但在MCS 患者中未發(fā)現(xiàn)線性趨勢(shì)。陳偉觀等［23］通過(guò)對(duì)嚴(yán)重腦損傷后不同意識(shí)水平患者進(jìn)行ReHo 分析，結(jié)果表明，與VS/UWS患者相比，更高水平的DOC 患者表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)半球、左側(cè)島葉及小腦等區(qū)域的功能差異，提示該腦區(qū)可能是區(qū)分不同意識(shí)水平患者的核心腦區(qū)。異常ReHo 可能與相應(yīng)腦區(qū)之間自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的不平衡以及神經(jīng)元破壞相關(guān)，表明對(duì)應(yīng)腦區(qū)功能受損。朱希等［24］采用ReHo 方法分析重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)嚴(yán)重DOC 患者的臨床及神經(jīng)影像學(xué)變化，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后ReHo 值升高的腦區(qū)包括頂葉、前額葉，進(jìn)一步證明可在一定程度上通過(guò)相應(yīng)腦區(qū)ReHo 值的變化間接反映腦損傷患者的恢復(fù)情況。同ALFF 方法一樣，ReHo 方法也具有很高的可重復(fù)性，但受制于本身局限性，無(wú)法探究遠(yuǎn)程腦區(qū)功能的改變。

2 全局功能連接分析

腦功能連接是通過(guò)計(jì)算不同腦區(qū)的BOLD 信號(hào)在時(shí)間序列上的相關(guān)性，進(jìn)一步體現(xiàn)對(duì)應(yīng)腦區(qū)之間功能連接強(qiáng)度的方法，分析方法包括基于種子點(diǎn)的功能連接分析和獨(dú)立成分分析（independent components analysis,ICA）?；诜N子點(diǎn)的功能連接分析通過(guò)測(cè)定某種子點(diǎn)與其他體素之間的BOLD系數(shù)，反映各腦區(qū)之間功能連接的程度；獨(dú)立成分分析通過(guò)解析BOLD 信號(hào)分離出多個(gè)空間獨(dú)立的功能網(wǎng)絡(luò)，每個(gè)獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)內(nèi)具有同步的BOLD 活動(dòng)，網(wǎng)絡(luò)之間亦具有時(shí)間上的相關(guān)性［25］。

Amiri 等［26］使用rs-fMRI 評(píng)估急性DOC 患者的殘余意識(shí)，結(jié)果表明，與MCS 患者相比，UWS 患者在入組和出院時(shí)均表現(xiàn)出DMN 內(nèi)連接降低及網(wǎng)絡(luò)間連接增強(qiáng)的特征，提示兩者的組合可能是急性DOC患者，尤其UWS患者的突出特征。Medina等［27］采用獨(dú)立成分分析和基于種子點(diǎn)的分析表明，在慢性DOC 患者隊(duì)列中VS/UWS 的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)及聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)等低階網(wǎng)絡(luò)數(shù)量明顯少于MCS 患者，且各網(wǎng)絡(luò)中的rs-fMRI 活性顯著降低，與Kirsch等［28］的研究結(jié)果基本一致。另外，該研究通過(guò)Spearman 相關(guān)分析得出視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)連接活性與臨床視覺(jué)功能顯著相關(guān)，表明視覺(jué)領(lǐng)域的反應(yīng)類型和程度與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的完整性相關(guān)［27］。ICA 能提取受試者所有可檢測(cè)的網(wǎng)絡(luò)，且可在無(wú)任何先驗(yàn)假設(shè)的情況下進(jìn)行，可重復(fù)性相對(duì)較高。

Threlkeld 等［12］基 于rs-fMRI 采 用 種 子 法 分 析DOC 患者的功能連接，縱向研究患者意識(shí)恢復(fù)期間DMN 的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果表明重度TBI 導(dǎo)致的DOC 患者發(fā)病初期DMN 相關(guān)性和反相關(guān)性都被破壞，然后隨著意識(shí)水平的提高依次恢復(fù)正常。Zhang 等［29］研究了嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）和健康對(duì)照組之間以及清醒和昏迷組之間的功能連接差異，結(jié)果表明DOC 患者雙側(cè)丘腦和全腦之間的功能連接顯著中斷，在sTBI 后6 個(gè)月時(shí)，持續(xù)清醒的昏迷患者與最終不清醒的昏迷患者之間雙側(cè)丘腦至全腦的功能連接強(qiáng)度也顯著不同，表明丘腦與DOC 的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)［30］。有學(xué)者比較了DMN、ECN 及DMN 與ECN 之間的功能連接在預(yù)測(cè)sTBI 患者意識(shí)恢復(fù)方面的能力，結(jié)果顯示DMN 在出現(xiàn)創(chuàng)傷性昏迷和6 個(gè)月后覺(jué)醒的預(yù)測(cè)中比ECN 和DMN-ECN 相互作用起更突出的作用，強(qiáng)調(diào)了DMN 在意識(shí)恢復(fù)中的重要性［31］。有證據(jù)表明動(dòng)態(tài)分析揭示了大腦活動(dòng)的時(shí)間變異性，可為神經(jīng)和精神疾病的機(jī)制提供新的見(jiàn)解。Cao 等［32］最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DOC 患者的感覺(jué)和軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)功能連接降低。此外，這些異常動(dòng)態(tài)動(dòng)能連接的特性可用于預(yù)測(cè)CRS-R 評(píng)分，以上研究證明功能磁共振成像在評(píng)估DOC 患者的皮質(zhì)功能方面的臨床實(shí)用性，一定程度上提高了對(duì)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)機(jī)制的了解。種子點(diǎn)分析的主要優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀，但分析結(jié)果依賴于感興趣區(qū)的選擇，當(dāng)改變種子位置時(shí)，功能連通性分析的結(jié)果可能發(fā)生相應(yīng)變化，這使其易受個(gè)人主觀性的影響。

3 基于圖論的腦功能分析方法

靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的圖論分析可量化大腦連接的全局和局部模式，圖論節(jié)點(diǎn)代表大腦區(qū)域，而邊界代表功能連接，對(duì)應(yīng)于相應(yīng)腦區(qū)域之間BOLD 活動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性大?。?3］，通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的局部和全局組織，為分析大腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮峁├碚摽蚣?，已被廣泛用于檢查復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)，從腦網(wǎng)絡(luò)視角研究腦功能變化，如小世界性、模塊化以及度中心性（degree centrality，DC）等。

基于rs-fMRI 數(shù)據(jù)，度中心性反映了一個(gè)體素與整個(gè)大腦中所有其他體素之間的連接強(qiáng)度［34］，體現(xiàn)該體素在腦網(wǎng)絡(luò)中的重要性，DC 值越高，則該體素在腦網(wǎng)絡(luò)中越重要。研究顯示，與有意識(shí)和微意識(shí)狀態(tài)組相比，無(wú)意識(shí)狀態(tài)患者的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回皮層、雙側(cè)緣上回和左側(cè)顳中回的度中心性降低［35］，此前研究中這5 個(gè)區(qū)域在健康意識(shí)大腦中都顯示出高度的中心性［36］，具有高度中心性的區(qū)域可實(shí)現(xiàn)有效溝通，從而在全腦范圍內(nèi)進(jìn)行信息整合。因此，無(wú)意識(shí)期間這些區(qū)域度中心性的降低可能表明其在大腦全腦功能網(wǎng)絡(luò)中起支持意識(shí)的作用。意識(shí)的恢復(fù)可能與可恢復(fù)的無(wú)意識(shí)狀態(tài)下皮質(zhì)中樞的完整性有關(guān)，尤其楔前葉。Wu 等［37］通過(guò)圖論分析UWS 患者意識(shí)恢復(fù)與腦功能的關(guān)系，結(jié)果表明，與未恢復(fù)意識(shí)UWS 患者相比，意識(shí)恢復(fù)者的楔前葉、左頂下小葉、左額下回和左額中回等區(qū)域DC 值較高，表明這些皮質(zhì)樞紐區(qū)域有潛力作為預(yù)測(cè)DOC 患者意識(shí)恢復(fù)的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。Julia 等［38］首次采用基于rs-fMRI 的圖論分析研究DOC 患者的腦網(wǎng)絡(luò)特性，結(jié)果表明，與健康人相比，DOC 患者全局腦網(wǎng)絡(luò)的模塊性降低，表明分離和整合之間的最佳平衡受到干擾，這種平衡對(duì)于人類大腦網(wǎng)絡(luò)的高水平功能至關(guān)重要［39］。此外，在MCS 和UWS 之間，頂葉內(nèi)側(cè)區(qū)域的局部效率有顯著差異。基于圖論方法的分析，表明腦網(wǎng)絡(luò)改變與意識(shí)水平的關(guān)系，為進(jìn)一步探究DOC 的發(fā)病機(jī)制提供新的認(rèn)識(shí)，但目前大多數(shù)仍處于描述性研究，部分結(jié)果難以通過(guò)現(xiàn)有發(fā)病原理解釋，未來(lái)需進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)與展望

盡管多項(xiàng)研究表明了rs-fMRI 在DOC 患者中的應(yīng)用價(jià)值，但目前仍無(wú)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DOC 患者結(jié)果的合適和可靠方案，這是未來(lái)研究DOC 功能成像的關(guān)鍵目標(biāo)之一。基于rs-fMRI 的腦功能不同分析方法已廣泛應(yīng)用于DOC 患者，不同的分析方法之間互補(bǔ)，與單獨(dú)應(yīng)用一種方法相比，將多種方法應(yīng)用于同一數(shù)據(jù)集可能會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)果。此外，將功能磁共振成像與電生理檢查、臨床行為量表結(jié)合運(yùn)用，能更準(zhǔn)確地輔助診斷及評(píng)估預(yù)后，為患者提供更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療幫助。