劉珊山，李初誼，鄭英，盧利霞，李斌，于曉輝*，黨政*

1.730050 甘肅省蘭州市，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院

2.730000 甘肅省蘭州市，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

膽囊癌是膽管系統(tǒng)常見惡性腫瘤，占膽管癌發(fā)病的80%～95%，由于膽囊癌早期癥狀不明顯，因此被確診時(shí)大多數(shù)已處于疾病中晚期，預(yù)后效果極差，5年生存率僅5%～15%［1-3］。國(guó)際癌癥研究中心（IARC）的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球有11.59萬膽囊癌新發(fā)病例和8.47萬死亡病例，分別占全部惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)的0.6%和0.9%，同時(shí)由于我國(guó)是人口大國(guó)，膽囊癌發(fā)病和死亡病例數(shù)均位居全球首位，發(fā)病和死亡例數(shù)分別占全球的24.9%和27.5%［4］。我國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)膽囊癌新發(fā)病例數(shù)為5.57萬例，死亡病例數(shù)為4.14萬例，分別占全部惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)的1.37%和1.72%［5］。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)研究尚不多見，2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD 2019）數(shù)據(jù)庫提供包括特定疾病或風(fēng)險(xiǎn)因素的流行程度，也包括其造成的相對(duì)傷害的全球范圍的數(shù)據(jù)［6-7］，因此本研究提取GBD 2019數(shù)據(jù)中有關(guān)中國(guó)膽囊癌結(jié)果部分，對(duì)中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化情況進(jìn)行分析，利用貝葉斯年齡-時(shí)期-隊(duì)列（BAPC）模型探究其年齡、時(shí)期和隊(duì)列效應(yīng)和未來變化趨勢(shì)，為制訂膽囊癌防治策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及觀察指標(biāo)

于2023年3—6月從GBD 2019數(shù)據(jù)庫提取1990—2019年中國(guó)膽囊癌的疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)數(shù)據(jù)?？紤]到膽囊癌20歲以下人群發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均為0和80歲以上人群的構(gòu)成較少且干預(yù)效果較為微弱，因此本研究選取≥20歲人群數(shù)據(jù)，指定5歲為一個(gè)年齡組，分性別和年齡段給出發(fā)病率、患病率、死亡率和傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）率及其對(duì)應(yīng)的標(biāo)化率（均采用95%UI）來描述1990—2019年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)。

1.2 研究方法

1.2.1 Joinpoint回歸模型：由Joinpoint軟件根據(jù)數(shù)據(jù)特征建立起的對(duì)數(shù)線性回歸模型，計(jì)算年度變化百分比（APC）、平均年度變化百分比（AAPC）及其95%CI，主要用于分析率及其標(biāo)化率隨時(shí)間變化的趨勢(shì)特征［8-9］。

1.2.2 BAPC模型：BAPC模型可以估算年齡、時(shí)期和隊(duì)列對(duì)疾病所產(chǎn)生的影響［10-12］。本文通過BAPC模型估算凈漂移、局部漂移、年齡效應(yīng)、時(shí)期效應(yīng)和隊(duì)列效應(yīng)。

1.2.3 BAPC模型預(yù)測(cè)：基于1990—2019年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)結(jié)果，采用R軟件BAPC包預(yù)測(cè)2020—2030年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化情況。用2010—2019年的中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)作為測(cè)試集評(píng)價(jià)BAPC預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)效果的指標(biāo)有均方誤差（MSE）、平均絕對(duì)誤差（MAE）、平均絕對(duì)百分誤差（MAPE）和擬合精度，擬合精度越高，表示模型預(yù)測(cè)效果越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel 2010軟件對(duì)1990—2019年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理，應(yīng)用Joinpoint軟件分析膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)，采用IARC網(wǎng)站提供的網(wǎng)頁分析工具對(duì)BAPC模型進(jìn)行擬合，并用R軟件的BAPC包預(yù)測(cè)膽囊癌未來疾病負(fù)擔(dān)變化情況。

2 結(jié)果

2.1 膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)總體情況

1990—2019年中國(guó)膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率由1990年的1.58/10萬上升至2019年的2.01/10萬，AAPC為0.82%（95%CI=0.65%～1.00%），趨勢(shì)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。膽囊癌標(biāo)化患病率由1990年的1.64/10萬上升至2019年的2.40/10萬，AAPC為1.34%（95%CI=1.14%～1.54%），趨勢(shì)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。膽囊癌標(biāo)化死亡率由1990年的1.61/10萬上升至2019年的1.82/10萬，AAPC為0.40%（95%CI=0.24%～0.56%），趨勢(shì)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。膽囊癌標(biāo)化DALYs率由1990年的35.18/10萬上升至2019年的37.71/10萬，AAPC為0.25%（95%CI=0.12%～0.38%），趨勢(shì)變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表1、2。

表1 1990—2019年中國(guó)總體和男女性膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)情況（1/10萬）Table 1 Disease burden of gallbladder cancer per 100 000 individuals in Chinese population and males and females from 1990 to 2019

表2 1990—2019年中國(guó)總體和男女性膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)的年度變化情況Table 2 Annual changes in the disease burden of gallbladder cancer in Chinese population and males and females from 1990 to 2019

2.2 不同性別膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化情況

1990—2019年中國(guó)男性和女性膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率由1990年的1.56/10萬和1.64/10萬分別上升至2019年的2.25/10萬和1.84/10萬，上升幅度分別為44.23%和12.20%，AAPC分別為1.23%（95%CI=0.99%～1.48%）和0.39%（95%CI=0.08%～0.70%），趨勢(shì)變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。男性和女性膽囊癌標(biāo)化患病率由1990年的1.60/10萬和1.70/10萬分別上升至2019年的2.63/10萬和2.23/10萬，上升幅度分別為64.38%和31.18%，AAPC分別為1.70%（95%CI=1.45%～1.96%）和0.94%（95%CI=0.64%～1.24%），趨勢(shì)變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。男性膽囊癌標(biāo)化死亡率由1990年的1.62/10萬上升至2019年的2.09/10萬，上升幅度為29.01%，女性膽囊癌標(biāo)化死亡率由1990年的1.66/10萬下降至2019年的1.64/10萬，下降幅度為1.20%，AAPC分別為0.86%（95%CI=0.63%～1.08%）和-0.06%（95%CI=-0.37%～0.25%），趨勢(shì)變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。男性膽囊癌標(biāo)化DALYs率由1990年34.26/10萬上升至2019年的42.60/10萬，上升幅度為24.34%，AAPC為0.72%（95%CI=0.47%～0.97%），女性膽囊癌標(biāo)化DALYs率由1990年36.46/10萬下降至2019年的33.57/10萬，下降幅度為7.93%，AAPC為-0.28%（95%CI=-0.52%～-0.05%），趨勢(shì)變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1、2。

2.3 不同年齡膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化情況

1990—2019年中國(guó)20～39歲人群膽囊癌年齡別發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均處于較低水平，40歲以后緩慢升高，60歲以后顯著升高，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均上升，30年間，80歲及以上人群發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均為最高，見圖1。

圖1 1990—2019年中國(guó)不同年齡膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)情況Figure 1 Disease burden of gallbladder cancer in different age groups in China from 1990 to 2019

2.4 BAPC模型分析結(jié)果

2.4.1 1990—2019年中國(guó)膽囊癌發(fā)病率的BAPC模型分析結(jié)果：1990—2019年中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌發(fā)病率凈漂移值為0.99（95%CI=0.81～1.18）、0.05（95%CI=-0.21～0.30）和0.09（95%CI=-0.18～0.36）?？傮w、男性和女性膽囊癌發(fā)病率局部偏移值均隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，均在≥80歲年齡組達(dá)到最高，局部偏移值分別為2.18（95%CI=1.89～2.47）、1.55（95%CI=1.08～2.03）和1.84（95%CI=1.48～2.21）（圖2A）。

圖2 1990—2019年中國(guó)總體和男女性膽囊癌發(fā)病率的BAPC模型效應(yīng)圖Figure 2 Bayesian age-period-cohort analysis model visualizing the incidence of gallbladder cancer in Chinese population and males and females from 1990 to 2019

年齡效應(yīng)：控制時(shí)期和隊(duì)列效應(yīng)后，中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，60歲之前上升趨勢(shì)較為平緩，60歲之后快速上升，以總體人群最為明顯，≥80歲年齡組膽囊癌發(fā)病率均達(dá)到最高（圖2B）。

時(shí)期效應(yīng)：控制年齡和隊(duì)列效應(yīng)后，以2000—2004年為參考值（RR=1.00），中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌發(fā)病率RR值均在1990—1994年開始呈下降趨勢(shì)，至2000—2004年后上升，2005—2009年達(dá)峰值（總體RR=1.16，95%CI=1.13～1.20；男性RR=1.18，95%CI=1.13～1.24；女性RR=1.11，95%CI=1.07～1.16）后回落（圖2C）。

隊(duì)列效應(yīng)：控制年齡和時(shí)期效應(yīng)后，以1950—1954年出生隊(duì)列為對(duì)照組，總體膽囊癌發(fā)病率RR值呈先上升后下降趨勢(shì)，在1910—1984年出生人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)，1985—1999年呈下降趨勢(shì)。男女膽囊癌發(fā)病率RR值變化趨勢(shì)與總體類似，男性和女性發(fā)病高峰均為1955—1959年（RR=1.01，95%CI=0.95～1.07；RR=1.01，95%CI=0.95～1.07）（圖2D）。

2.4.2 1990—2019年中國(guó)膽囊癌死亡率的BAPC模型分析結(jié)果：1990—2019年中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌死亡率凈漂移值為0.42（95%CI=0.21～0.63）、-0.46（95%CI=-0.76～-0.17）和-0.59（95%CI=-0.88～-0.29）?？傮w、男性和女性膽囊癌死亡率局部偏移值均隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，均在≥80歲年齡組達(dá)到最高，局部偏移值分別為1.66（95%CI=1.40～1.92）、1.11（95%CI=0.68～1.54）和1.26（95%CI=0.95～1.57）（圖3A）。

圖3 1990—2019年中國(guó)總體和男女性膽囊癌死亡率的BAPC模型效應(yīng)圖Figure 3 Bayesian age-period-cohort analysis model visualizing the mortality of gallbladder cancer in Chinese population and males and females from 1990 to 2019

年齡效應(yīng)：控制時(shí)期和隊(duì)列效應(yīng)后，1990—2019年中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌死亡率隨年齡增長(zhǎng)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，60歲之前上升趨勢(shì)較為平緩，60歲之后快速上升，以總體人群最為明顯，≥80歲年齡組膽囊癌死亡率均達(dá)到最高（圖3B）。

時(shí)期效應(yīng)：控制年齡和隊(duì)列效應(yīng)后，以2000—2004年為參考值（RR=1.00），總體、男性和女性膽囊癌死亡率RR值均在1990—1994年開始呈下降趨勢(shì)，至1995—1999年后上升，2005—2009年達(dá)峰值（總體RR=1.13，95%CI=1.09～1.16；男性RR=1.15，95%CI=1.10～1.21；女性RR=1.07，95%CI=1.03～1.11）后回落（圖3C）。

隊(duì)列效應(yīng)：控制年齡和時(shí)期效應(yīng)后，以1950—1954年出生隊(duì)列為基準(zhǔn)，1990—2019年中國(guó)總體、男性和女性膽囊癌死亡率RR值均呈先升后降趨勢(shì)，在1910—1959年之間出生人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)，1960—1999年呈下降趨勢(shì)，高峰均為1955—1959年（總體RR=1.03，95%CI=0.99～1.08；男性RR=1.00，95%CI=0.94～1.06；女性RR=0.99，95%CI=0.93～1.05）（圖3D）。

2.5 疾病負(fù)擔(dān)預(yù)測(cè)結(jié)果

預(yù)測(cè)模型擬合精度均達(dá)99%以上，表示模型預(yù)測(cè)效果較好，預(yù)測(cè)得到2020—2030年中國(guó)膽囊癌造成的標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均呈略微上升趨勢(shì)，2030年可能分別達(dá)到2.07/10萬、2.57/10萬、1.86/10萬和37.81/10萬，見表3、4。

表3 1990—2019年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)預(yù)測(cè)模型擬合Table 3 Prediction model fitting of disease burden of gallbladder cancer in China from 1990 to 2019

表4 2020—2030年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)預(yù)測(cè)情況（1/10萬）Table 4 Prediction of disease burden of gallbladder cancer per 100 000 individuals in China from 2020 to 2030

3 討論

膽囊癌起源于腺上皮，多發(fā)于膽囊底部，是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤。膽囊癌的疾病負(fù)擔(dān)因地理區(qū)域不同而有很大差異，智利的膽囊癌發(fā)病率最高（27/10萬），其次是印度北部地區(qū)（21.5/10萬），其他高危地區(qū)有波蘭（14/10萬）、巴基斯坦南部（11.3/10萬）、日本（7/10萬）和以色列（5/10萬）［13］。膽囊癌防控效果較差，早期癥狀不明顯，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)也多是中晚期，病死率較高，部分原因是對(duì)膽囊癌的危險(xiǎn)因素和病因了解有限［14］。中國(guó)有關(guān)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)研究尚不多見，而本研究基于GBD 2019數(shù)據(jù)庫有關(guān)中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，分析1990—2019年中國(guó)膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)，為中國(guó)膽囊癌病因?qū)W研究提供線索。

本研究發(fā)現(xiàn)，1990—2019年中國(guó)膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均呈上升趨勢(shì)，而全球多數(shù)國(guó)家膽囊癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，說明我國(guó)膽囊癌防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，影響膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素未得到較好控制。膽囊癌的主要危險(xiǎn)因素有膽結(jié)石、膽管異常、肥胖、吸煙和飲酒等［15-18］。膽結(jié)石是膽囊癌的主要危險(xiǎn)因素，結(jié)石越大風(fēng)險(xiǎn)越高，但其作用機(jī)制仍不明確，目前認(rèn)為膽結(jié)石會(huì)減緩膽汁釋放速度，膽管異常會(huì)導(dǎo)致胰液反流回膽囊，從而刺激膽囊細(xì)胞引發(fā)炎癥，增加膽囊癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［19］。肥胖可能會(huì)提高膽汁中膽固醇的飽和度，更容易形成膽結(jié)石，有研究顯示BMI每增加5 kg/m2，患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加0.59倍［20］。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)1990—2019年中國(guó)男性膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率上升幅度均高于女性，且2019年男性膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均高于女性，與1990年男女疾病負(fù)擔(dān)情況相反，同時(shí)與全球以及甘肅和上?；谀[瘤登記數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)男性標(biāo)化發(fā)病率和死亡率均低于女性的結(jié)果相反［21-23］，這可能原因是GBD數(shù)據(jù)是基于模型估計(jì)的結(jié)果，因此原始登記處數(shù)據(jù)的質(zhì)量將對(duì)數(shù)據(jù)估計(jì)的準(zhǔn)確性產(chǎn)生較大影響，同時(shí)也可能是男性群體暴露于危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)高于女性群體，尤其是男性吸煙和飲酒較女性更為普遍，由于累積效應(yīng)的存在使得男性疾病負(fù)擔(dān)逐漸高于女性［24］。

本研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均在60歲以后顯著上升，在≥80歲年齡組達(dá)到最高值，這和BAPC模型年齡效應(yīng)結(jié)果相同，發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而升高，可以看出中老年人群是膽囊癌重點(diǎn)防控對(duì)象。時(shí)期效應(yīng)結(jié)果顯示，2010年后的膽囊癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)均持續(xù)降低，這可能和近年來醫(yī)療衛(wèi)生水平大幅度提高，針對(duì)膽囊癌的診療技術(shù)逐步提高，極大提高了膽囊癌早期發(fā)現(xiàn)的可能性。隊(duì)列效應(yīng)結(jié)果提示膽囊癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)隨出生隊(duì)列推移均呈現(xiàn)先上升再下降趨勢(shì)，分別在1910—1984年和1910—1959年呈上升趨勢(shì)，1985—1999年和1960—1999年呈下降趨勢(shì)。隊(duì)列效應(yīng)的變化不僅是疾病本身變化所致，還是歷史變遷、社會(huì)發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)共同作用的結(jié)果，新中國(guó)成立前，我國(guó)處于社會(huì)動(dòng)蕩時(shí)期，戰(zhàn)爭(zhēng)和自然災(zāi)害的頻繁發(fā)生，加之醫(yī)療衛(wèi)生資源匱乏可能導(dǎo)致膽囊癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，新中國(guó)成立后，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系逐漸建立并完善，醫(yī)療水平大幅升高，使得包括膽囊癌在內(nèi)的各種疾病能夠得到及時(shí)救治，死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低；改革開放后，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)得到快速發(fā)展，以及早癌篩查技術(shù)大量應(yīng)用和人民健康意識(shí)的增強(qiáng)使得包括膽囊癌在內(nèi)的各種疾病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)均有所下降［25］。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，2020—2030年中國(guó)膽囊癌造成的標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均呈略微上升趨勢(shì)，提示我國(guó)膽囊癌的疾病負(fù)擔(dān)防控形勢(shì)不容樂觀，需進(jìn)一步加強(qiáng)膽囊癌一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。保持正常體質(zhì)量、規(guī)律飲食和減少飲酒吸煙等健康生活方式均可有效降低膽囊癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［26-27］，同時(shí)高危人群如慢性結(jié)石性膽囊炎、萎縮膽囊伴有內(nèi)容物、膽囊充填性結(jié)石、膽囊壁增厚不明顯伴多年膽囊結(jié)石、肝門部腫塊以及以靠近膽囊的肝臟腫塊為首發(fā)表現(xiàn)的患者應(yīng)定期進(jìn)行膽囊癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。

本研究局限性：（1）受限于數(shù)據(jù)分布類型，未能深入探討中國(guó)不同地區(qū)的膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)變化情況；（2）GBD研究部分?jǐn)?shù)據(jù)是基于數(shù)學(xué)模型所得，相對(duì)于基于人群的腫瘤登記信息其準(zhǔn)確性和完整性仍有待提高。

4 小結(jié)

綜上所述，1990—2019年中國(guó)膽囊癌標(biāo)化發(fā)病率、患病率、死亡率和DALYs率均呈上升趨勢(shì)，疾病負(fù)擔(dān)仍較為嚴(yán)重，提示應(yīng)針對(duì)男性人群和老年人群加強(qiáng)防治，開展防癌知識(shí)宣傳、控制膽管疾病和推廣健康生活方式，以降低膽囊癌疾病負(fù)擔(dān)。

作者貢獻(xiàn)：劉珊山和李初誼負(fù)責(zé)文章的整體設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫和修訂；鄭英、盧利霞和李斌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、分析和整理；于曉輝和黨政負(fù)責(zé)文章質(zhì)控和審校，并提供基金資助。

本文無利益沖突。