王艷珍　袁海霞　楊江　韓新民

摘要 系統(tǒng)分析難治性抽動(dòng)障礙的發(fā)病原因，認(rèn)為其可能與不規(guī)律的用藥、基因異常表達(dá)、共患病、過(guò)敏性疾病、感染等因素有關(guān)?？偨Y(jié)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)對(duì)難治性抽動(dòng)障礙的治療現(xiàn)況，從而進(jìn)一步探討難治性抽動(dòng)障礙的預(yù)防思路與臨床治療對(duì)策，以期為臨床提供實(shí)踐依據(jù)。

關(guān)鍵詞 難治性抽動(dòng)障礙；預(yù)防；治療；臨床對(duì)策

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.022

難治性抽動(dòng)障礙（refractory tic disorder，RTD）是近年來(lái)在兒科神經(jīng)病學(xué)/精神病學(xué)中提出來(lái)的一種新概念，目前還沒(méi)有統(tǒng)一定義。當(dāng)嚴(yán)重抽動(dòng)障礙（tic disorder，TD）病例使用經(jīng)典抗抽動(dòng)障礙藥物，如硫必利、氟哌啶醇或阿立哌唑治療1年以上，無(wú)滿意療效時(shí)，一般認(rèn)為是難治性抽動(dòng)障礙［1］。此類病人的抽動(dòng)癥狀和伴發(fā)的心理行為問(wèn)題嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量?，F(xiàn)通過(guò)分析難治性抽動(dòng)障礙的原因，初步探討難治性抽動(dòng)障礙的防治對(duì)策。

1 難治性抽動(dòng)障礙的原因

近年來(lái)，臨床發(fā)現(xiàn)難治性抽動(dòng)障礙病人有增多趨勢(shì)，其原因目前尚不清楚，可能是多種因素共同作用所致。

1.1 不規(guī)律用藥

當(dāng)臨床療效不滿意時(shí)，需考慮甄別一些情況，如是否存在誤診、用藥選擇不當(dāng)、劑量不足、因不良反應(yīng)不能耐受、用藥依從性差等。目前認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮物質(zhì)多巴胺活動(dòng)異常增加、多巴胺受體超敏、去甲腎上腺素功能失調(diào)或5－羥色胺水平異常等與抽動(dòng)障礙的發(fā)病密切相關(guān)，不規(guī)律的用藥或多次自行停藥可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)水平出現(xiàn)更大的異常波動(dòng)，使相應(yīng)藥物相同劑量或者再次使用時(shí)失效，最終發(fā)展為難治性抽動(dòng)障礙［2］。臨床常見(jiàn)有些家長(zhǎng)見(jiàn)患兒抽動(dòng)控制不長(zhǎng)時(shí)間，就自行停藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故應(yīng)告誡家長(zhǎng)抽動(dòng)癥狀完全控制3個(gè)月以上才考慮減藥，逐漸停藥。

1.2 基因異常表達(dá)

目前抽動(dòng)障礙在基因水平上有較多的研究，某些染色體的基因可能參與抽動(dòng)障礙的發(fā)?。?］，如6q16區(qū)某些基因有缺失，APBA2基因異常表達(dá)，提示抽動(dòng)障礙可能是復(fù)雜的多基因遺傳，但遺傳方式和基因位點(diǎn)至今未研究清楚。這一類病人在疲勞、感冒、情緒的影響下抽動(dòng)癥狀更易波動(dòng)，隨病程的發(fā)展而體現(xiàn)出難治性的特點(diǎn)。

1.3 共患病

難治性抽動(dòng)障礙常常共患強(qiáng)迫、多動(dòng)、焦慮、抑郁，自傷和沖動(dòng)的一些癥狀。當(dāng)病人有復(fù)雜的和更嚴(yán)重的抽動(dòng)癥狀，且存在2種或2種以上的共患病，特別是強(qiáng)迫行為/障礙（obsessive－compulsive behavior/disorder，OCB/OCD）時(shí)，增加了抽動(dòng)障礙的復(fù)雜性和嚴(yán)重程度，可發(fā)展成為難治性抽動(dòng)障礙［4］。臨床常見(jiàn)有些抽動(dòng)患兒共患強(qiáng)迫障礙或情緒障礙時(shí)，其疾病更加難治，發(fā)展為難治性抽動(dòng)障礙。

1.4 過(guò)敏性疾病

免疫系統(tǒng)失調(diào)被認(rèn)為在抽動(dòng)障礙中起作用，其機(jī)制可能涉及功能失調(diào)的神經(jīng)－免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致控制不同抽動(dòng)障礙臨床表現(xiàn)和行為及情緒的大腦通路損傷［5］。臨床研究表明，抽動(dòng)障礙與系統(tǒng)性過(guò)敏和過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，患有抽動(dòng)障礙伴過(guò)敏性疾病的兒童有更嚴(yán)重的抽搐癥狀，過(guò)敏通過(guò)細(xì)胞免疫失衡增加了抽動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度和治療難度［6］。臨床常見(jiàn)患有過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹的患兒，常因接觸過(guò)敏原后抽動(dòng)癥狀復(fù)發(fā)或加重，疾病更加難纏，發(fā)展為難治性抽動(dòng)障礙。

1.5 與感染有關(guān)

部分抽動(dòng)障礙發(fā)病與感染后自身免疫損害有關(guān)，約10%與A組β溶血性鏈球菌（group A beta hemolytic streplococcus，GABHS）感染有關(guān)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，抽動(dòng)障礙或伴發(fā)強(qiáng)迫障礙患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有抗神經(jīng)元抗體，該抗體的出現(xiàn)與既往急性風(fēng)濕熱或溶血性鏈球菌性舞蹈病有關(guān)；或者通過(guò)抗原抗體反應(yīng)，由循環(huán)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1或白細(xì)胞介素6，這些免疫活性物質(zhì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦功能障礙［8］。當(dāng)病人再次接觸A組β溶血性鏈球菌或其他細(xì)菌或病毒時(shí)，產(chǎn)生回憶反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫病理?yè)p害，引起抽動(dòng)癥狀復(fù)發(fā)或加重。有研究表明，支原體免疫球蛋白G（IgG）陽(yáng)性與抽動(dòng)的嚴(yán)重程度有關(guān)［9］。當(dāng)抽動(dòng)在感冒時(shí)急劇加重或藥物治療無(wú)反應(yīng)時(shí)，要考慮是否有感染因素，檢查抽動(dòng)障礙病人有無(wú)A組β溶血性鏈球菌感染、支原體感染或進(jìn)行其他相關(guān)病原學(xué)檢查。

2 難治性抽動(dòng)障礙的預(yù)防對(duì)策

2.1 加強(qiáng)心理行為治療

針對(duì)抽動(dòng)障礙病人進(jìn)行心理行為治療是改善抽動(dòng)癥狀、干預(yù)共患病和改善社會(huì)功能的重要手段。通過(guò)對(duì)患兒和家長(zhǎng)的心理咨詢，調(diào)適其心理狀態(tài)，淡化患兒的抽動(dòng)癥狀。同時(shí)可給予行為治療，包括習(xí)慣逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練、效應(yīng)預(yù)防暴露等，增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心及對(duì)治療的依從性。

2.2 遵從醫(yī)囑，規(guī)律用藥

治療過(guò)程中患兒及家長(zhǎng)不能隨意增減或停用藥物，應(yīng)遵照醫(yī)囑規(guī)律用藥，提高患兒服藥依從性，避免出現(xiàn)人為的難治性抽動(dòng)障礙。若出現(xiàn)明顯副作用應(yīng)及時(shí)就診，減少咖啡、碳酸飲料等興奮神經(jīng)的物質(zhì)攝入以免加重抽動(dòng)癥狀。

2.3 預(yù)防感染，增強(qiáng)體質(zhì)

感染是加重或誘發(fā)抽動(dòng)障礙的重要因素之一，因此，家長(zhǎng)平時(shí)要關(guān)注孩子的生活起居，使其適應(yīng)天氣的變化，隨時(shí)為孩子增加衣服，防止感冒，忌讓孩子食用生冷辛辣之品、海鮮等容易引起過(guò)敏的食物。

2.4 提高辨病辨證水平

抽動(dòng)障礙病名和診斷是西醫(yī)確立的，所以臨床上在中醫(yī)辨證的同時(shí)，要結(jié)合辨病。進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，掌握鑒別診斷，區(qū)分是否有共患病，治療方案?jìng)€(gè)體化。

3 難治性抽動(dòng)障礙的治療對(duì)策

目前，難治性抽動(dòng)障礙的治療手段逐漸增多，且都取得了較大發(fā)展?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)可依托先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查輔助診療，但因其耐藥反應(yīng)、不良反應(yīng)和各項(xiàng)技術(shù)手段自身的局限性，故不能達(dá)到最佳治療效果。中醫(yī)學(xué)以辨證論治形成的湯藥內(nèi)服為主，結(jié)合特色外治等綜合有效的系統(tǒng)治療。中西醫(yī)結(jié)合治療成為難治性抽動(dòng)障礙臨床治療的更優(yōu)選擇。

3.1 非藥物治療選擇

3.1.1 深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）

目前，DBS是難治性抽動(dòng)障礙的一線治療手段，由于治療的侵入性，必須仔細(xì)選擇病人，并且關(guān)于病人選擇標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，兒童和青少年難治性抽動(dòng)障礙不應(yīng)考慮采用DBS，主要是因?yàn)榧膊〉淖匀皇芬约半S著年齡的增長(zhǎng)存在緩解或癥狀顯著改善的可能性［10］。部分學(xué)者則認(rèn)為通過(guò)DBS控制癥狀，可以使患兒更好地融入社會(huì)，取得良好的心理－社會(huì)效應(yīng)［11］。DBS病人選擇需要考慮常規(guī)治療無(wú)效（包括3類藥物）等情況。DBS植入的排除標(biāo)準(zhǔn)包括存在認(rèn)知障礙、不穩(wěn)定或未經(jīng)治療的精神障礙、自殺意念或因精神病住院治療［12］。

既往研究報(bào)道了DBS的多個(gè)靶點(diǎn)［13－17］，其中丘腦和兩個(gè)蒼白球目前的報(bào)道最為廣泛，包括丘腦的中央束旁復(fù)合體、前后蒼白球內(nèi)球（GPi）和內(nèi)囊（ALIC）的前肢。一項(xiàng)對(duì)25例難治性抽動(dòng)障礙病人的回顧分析發(fā)現(xiàn)，在植入后1年，病人的基線耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）評(píng)分平均改善了45.2%。該研究評(píng)估了前GPi、后GPi、丘腦中心正中區(qū)和ALIC的YGTSS評(píng)分，前GPi、后GPi、丘腦中心正中區(qū)和ALIC的YGTSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但前GPi改善最明顯，YGTSS評(píng)分降低50.5%［18］。盡管每一個(gè)潛在腦靶點(diǎn)都有充分的證據(jù)，但英國(guó)DBS共識(shí)指南［11］傾向于靶向GPi（前內(nèi)側(cè)或后腹側(cè)區(qū)域），這是因?yàn)樵搮^(qū)域在支撐Tourette綜合征（tourette syndrome，TS）的皮質(zhì)－丘腦－紋狀體－皮質(zhì)（CSTC）回路中發(fā)揮核心作用。

3.1.2 替代的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)

3.1.2.1 電休克療法（electroconvulsive therapy，ET）

電休克療法長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是重度抑郁癥、躁狂癥、緊張癥和其他神經(jīng)精神適應(yīng)證的有效治療方法。Pedro等［19］報(bào)道了1例患有抽動(dòng)障礙合并強(qiáng)迫癥的病人，這兩種疾病都是難治性的，在電休克治療后抽動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥癥狀得到緩解。其他病例報(bào)道也呈現(xiàn)出類似的結(jié)果。因此，應(yīng)在緊急情況下（如嚴(yán)重的自傷行為）或存在同樣值得治療的合并癥精神疾病時(shí)考慮電休克治療。

3.1.2.2 重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是另一種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，已被用于各種精神和神經(jīng)疾病以及慢性疼痛，通常被認(rèn)為是安全的和耐受性良好的。研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激顯著改善病人的抽搐和強(qiáng)迫癥癥狀，而且年齡越小，治療效果越好［20］。

3.1.2.3 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS被證明對(duì)Tourette綜合征有效，但仍處于研究的最早階段。Carvalho等［21］對(duì)1例患有難治性抽動(dòng)障礙的16歲男孩采用經(jīng)顱直流電刺激10 d，治療7次后，該病人總抽搐嚴(yán)重程度（YGTSS評(píng)分）減少22%，到10次治療結(jié)束時(shí)，抽搐嚴(yán)重程度降低了41%，隨訪3個(gè)月時(shí)，抽搐嚴(yán)重程度比基線降低了39%，隨訪6個(gè)月時(shí)，抽搐嚴(yán)重程度比基線降低了44%。

3.1.2.4 射頻熱凝術(shù)（stereotactic radiofrequency thermocoagulation，SRT）

立體定向SRT可以安全地應(yīng)用于蒼白球內(nèi)部，治療頑固性抽動(dòng)障礙，可明顯緩解抽動(dòng)癥狀，使血清多巴胺減少，但5－羥色胺增加。Li等［22］在一項(xiàng)對(duì)40例病人行立體定向射頻熱凝術(shù)治療的研究中發(fā)現(xiàn)，與熱凝前比較，術(shù)后YGTSS評(píng)分明顯下降，總有效率為92.5%。

3.2 藥物治療方案

3.2.1 抗驚厥藥

Yu等［23］通過(guò)Meta分析表明，適度劑量的托吡酯在使用抗精神病藥物之前可作為一線藥物使用。其他抗驚厥藥物在特殊情況下可以考慮，如左乙拉西坦、苯二氮艸卓類藥物氯硝西泮、丙戊酸鈉在一些病例研究中顯示出一定的治療效果，但對(duì)耐受性、依賴性和濫用的擔(dān)憂限制了其臨床效用。

3.2.2 囊泡性單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑（vesicular monoamine transporter inhibitors，VMAT）

對(duì)于部分不適合深部腦刺激治療的難治性抽動(dòng)障礙病人可以考慮使用新型藥物，如VMAT、VMAT2的作用是突觸前紋狀體多巴胺消耗和多巴胺釋放減少。這類藥物包括四苯嗪、脫四苯嗪和纈苯嗪。Jankovic［24］研究顯示，青少年難治性抽動(dòng)障礙病人采用四苯嗪治療后YGTSS評(píng)分顯著降低，其主要不良事件為頭痛、易怒、疲勞和鎮(zhèn)靜。

3.2.3 抗精神病藥

主要的抗精神病藥物是多巴胺受體阻滯劑。一項(xiàng)Meta分析中評(píng)估了使用抗精神病藥物（氟哌啶醇、吡莫齊特、利培酮和齊拉西酮）治療抽動(dòng)障礙的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗精神病藥物對(duì)抽動(dòng)治療有比較明顯的治療效果，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、疲勞、失眠、嗜睡、焦慮、頭痛和肌肉抽搐［25］。

3.2.4 大麻素類

治療難治性抽動(dòng)障礙的一種新途徑是使用針對(duì)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的分子，包括四氫大麻酚。Bloch等［26］采用四氫大麻酚（10 mg/d）治療難治性抽動(dòng)障礙16例病人，治療1周后病人抽搐頻率和嚴(yán)重程度降低，但學(xué)習(xí)曲線、干擾、回憶和識(shí)別、即時(shí)視覺(jué)記憶廣度、言語(yǔ)記憶廣度或注意力分散無(wú)明顯差異。

3.3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)中藥治療難治性抽動(dòng)障礙具備多層次、多靶點(diǎn)、綜合調(diào)理的作用特點(diǎn)，其藥效時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等突出優(yōu)勢(shì)被廣大病人所接受。臨床上中藥、針灸、耳穴等中醫(yī)治療難治性抽動(dòng)障礙可明顯改善抽動(dòng)癥狀，且具有不良反應(yīng)小、可提升生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合療法可作為增效手段，其療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。

自2012年以來(lái)，我國(guó)制定了中醫(yī)藥診斷和治療抽動(dòng)障礙的標(biāo)準(zhǔn)化指南，并于2019年更新了該指南。韓新民從治病求本、標(biāo)本兼治入手，提出難治性抽動(dòng)障礙補(bǔ)虛固本、息風(fēng)化痰之治法，審因辨證處方用藥，結(jié)合采用針灸、安思定物理治療儀等多種療法綜合治療［27］。陳丁丁等［28］從脾論治兒童難治性抽動(dòng)障礙，使用的健脾益氣膏以參苓白術(shù)散、香砂六君子湯為主方加減而成，具有健脾益氣、和胃助運(yùn)、化痰息風(fēng)的功效。郝龍［29］將120例年齡8～11歲的抽動(dòng)障礙病人隨機(jī)分為靜心止動(dòng)方組和阿立哌唑組，每組60例，治療12周。結(jié)果表明，靜心止動(dòng)方組在改善心系、肝系、肺系癥狀方面優(yōu)于阿立哌唑組，總有效率為96.76%，高于阿立哌唑組的87.67%。

針灸已被證明治療抽動(dòng)障礙是有效的。孫蓮雄等［30］采用針灸配合方藥的方法對(duì)33例難治性抽動(dòng)障礙病人進(jìn)行治療，針灸治以鎮(zhèn)靜安神、平肝息風(fēng)為主，頭部取百會(huì)、四神聰、太陽(yáng)、頭維、風(fēng)池，配合四肢取內(nèi)關(guān)、神門，湯藥治療以息風(fēng)化痰、健運(yùn)脾胃為主。治療1個(gè)月后總有效率為96.97%。研究表明，與西藥（氟哌啶醇和利培酮）相比，針灸可在短期內(nèi)更有效地改善YGTSS評(píng)分，提高有效率［31］。針灸可以作為一種輔助療法，以增強(qiáng)西醫(yī)改善YGTSS評(píng)分的效果。中醫(yī)藥和針灸治療難治性抽動(dòng)障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。因此，今后需要加強(qiáng)有關(guān)難治性抽動(dòng)障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

4 小 結(jié)

難治性抽動(dòng)障礙原因復(fù)雜，發(fā)病率日益增多，臨床醫(yī)生應(yīng)引起足夠重視，加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)防治措施。在治療上采取綜合治療、藥物與非藥物結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合。中西醫(yī)結(jié)合不僅有協(xié)同增效作用，而且在降低耐藥性、減少不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量方面有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2023－09－30）

（本文編輯郭懷印）

基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（No.82004416）

通訊作者 韓新民，Ｅ－mail：hxm1nj@163.com

引用信息 王艷珍，袁海霞，楊江，等.難治性抽動(dòng)障礙的防治策略［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（1）：119－122.