中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會銀屑病專業(yè)委員會

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病,臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊,呈局限或廣泛分布,可累及指甲和關(guān)節(jié)[1]。遺傳免疫是銀屑病發(fā)病的主要因素,IL-23和Th17細胞相關(guān)的免疫通路是銀屑病發(fā)病的核心機制[2]。流行病學(xué)研究顯示,我國銀屑病患者總數(shù)超過860萬[3]。甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)是目前治療銀屑病最有效的傳統(tǒng)藥物之一[4],MTX的療效及安全性取決于給藥途徑[5-6]。口服MTX需要在胃腸道還原型葉酸載體蛋白(reduced folate carrier, RFC)的作用下被吸收,因此存在腸道吸收飽和以及非線性藥代動力學(xué)現(xiàn)象[7-8],較易受到個體差異的影響,而皮下注射的生物利用度更高,耐受性更好[9]。2023年4月,MTX皮下注射液在我國獲批上市,用于治療對其他治療方法(光療法、PUVA 和維A酸)無充分治療反應(yīng)的成人嚴重、頑固、致殘性銀屑病。本共識以皮下注射MTX的藥理作用機制、用于銀屑病治療的臨床數(shù)據(jù)及研究現(xiàn)狀為依據(jù),為規(guī)范、合理、安全、有效地使用皮下注射MTX治療銀屑病提出如下指導(dǎo)性建議。

1 指導(dǎo)意見編制方法與過程

本指導(dǎo)意見采用“文獻研究法”、“專家共識會議法”制訂。文獻研究制定了檢索文獻的評價與納排標準,以“皮下注射”、“甲氨蝶呤”、“銀屑病”、“Methotrexate”、“Subcutaneous”、“Psoriasis”為關(guān)鍵詞,在包括PubMed、Medline、Embase、知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)及維普等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫里檢索到截至2023年9月涉及該藥的指南共識、文獻綜述、Meta分析、RCT、隊列研究、病例報道等。對以上文獻進行篩選、整理、歸納,形成專家指導(dǎo)意見初稿,再以訪談、專家共識會議等方式對初稿進行修改和形成指導(dǎo)意見論證稿,召開專家論證會進行研討。根據(jù)專家意見反復(fù)討論和修改,最終形成本指導(dǎo)意見。隨著國內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)的不斷豐富,該指導(dǎo)意見也將做相應(yīng)的更新。

2 MTX的作用機制

2.1MTX治療銀屑病的藥理機制 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX),別名“氨甲蝶呤”、“氨甲葉酸”,分子式為C20H22N8O5,分子量為454.45。MTX是一種葉酸類似物,具有抗增殖、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。它在胞質(zhì)內(nèi)活化為多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(MTXPG),競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合,干擾胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,從而抑制包括腫瘤細胞、角質(zhì)形成細胞以及T淋巴細胞等的異常增殖[10-11]。MTXPG可有效抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸轉(zhuǎn)化酶,從而抑制腺苷脫氨酶、減少內(nèi)源性抗炎物質(zhì)腺苷的分解,發(fā)揮有效的抗炎作用[12]。

2.2皮下注射MTX的藥代動力學(xué) MTX可口服、皮下注射或肌注、靜脈給藥。胃腸外途徑給藥時,30～60 min 內(nèi)達到MTX血藥峰值濃度?？诜o藥后不僅吸收速度緩慢,約1～2 h達到峰值濃度,且受到胃腸道RFC飽和的限制,部分MTX通過胃腸道細菌代謝失活或經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化成谷氨酸鹽,生物利用度相對較低[9]。相關(guān)研究顯示,單次皮下注射給藥15 mg,MTX的最大血藥濃度(Cmax)平均為0.86 μmol/L,是同等劑量口服MTX的1.29倍;與口服相比,MTX皮下注射給藥的生物利用度可提高35%以上,且MTX劑量越大,生物利用度的差異越顯著[13]。皮下注射和肌肉注射的生物利用度無明顯差異,但肌肉注射部位可出現(xiàn)明顯的疼痛[7]。因此,2020年《歐洲EuroGuiDerm指南:尋常型銀屑病的系統(tǒng)治療》推薦皮下注射作為MTX的首選用藥途徑[14]。

3 MTX皮下注射治療銀屑病的療效性和安全性證據(jù)

歐洲一項多中心、雙盲、Ⅲ期隨機對照試驗(RCT)納入120例中重度銀屑病患者,分別給予MTX皮下注射液(17.5 mg/周)和安慰劑治療,結(jié)果顯示其良好的療效性和安全性:16周后皮下注射組達PASI75患者比例高于安慰劑組(40.7%vs.10%,P=0.002 6);在52周的治療期內(nèi),皮下注射MTX的耐受性良好,且沒有發(fā)生嚴重感染、惡性腫瘤或主要不良心血管事件等[15]。另一項埃及與格魯吉亞的RCT研究顯示,12周后MTX皮下注射組PASI評分明顯低于口服MTX組[(2.55±2.6)vs.(11.2±6.29),P<0.001][16]。真實世界研究(RWS)進一步證實了皮下注射MTX的療效性和安全性。德國RWS顯示,用藥12周后MTX皮下注射組(n=157)達PASI50患者比例高于口服組(n=49)(80.9%vs.65%,P<0.05),用藥52周后MTX皮下注射組達PASI90患者比例高于口服組(30.2%vs.13%,P<0.05);在觀察期內(nèi),口服組約16%的患者因無法耐受而停藥(8/49),而皮下注射組僅有4.5%(7/157)[17]。因各種原因(不耐受、治療失敗或個人偏好等)從口服MTX轉(zhuǎn)換為皮下注射MTX后,患者的平均藥物生存期延長了1.4年;由于繼發(fā)性治療失敗而改用皮下注射的患者獲益更顯著,藥物生存期平均可延長1.92年,提示皮下注射MTX可以提高藥物留存率,避免或推遲生物制劑的使用[18]。目前對于皮下注射MTX的不良反應(yīng),主要為注射操作導(dǎo)致的局部不良反應(yīng),如輕微紅疹、水皰或結(jié)痂,在外用糖皮質(zhì)激素(如糠酸莫米松)3～10 d后,皮損消退,未留下色素沉著或瘢痕[19-20]。

MTX皮下注射給藥亦顯示出更快的臨床治療反應(yīng)、生活質(zhì)量改善以及更好的依從性。與口服MTX相比,皮下注射MTX在用藥12周或之前達到PASI90者,所需要的時間更短[中位數(shù)±四分位距:(8±2)周vs.(10±3)周,P<0.001],并降低惡心、嘔吐和腹瀉等常見不良反應(yīng)的發(fā)生率(20%vs.38%,P<0.05),皮下注射患者DLQI評分平均下降改善程度也更明顯(77.7%vs.64.5%,P<0.05)[21]。皮下注射MTX患者具有更好的依從性,口服MTX療效不佳轉(zhuǎn)用皮下注射的患者中,87%的患者在6個月后仍在接受治療[22]。另一項丹麥隊列研究顯示,114例從口服MTX轉(zhuǎn)換為皮下注射MTX治療的患者,其胃腸道不良反應(yīng)的視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)顯著降低(P<0.000 1),且79%的患者更傾向于選擇皮下注射MTX治療(P<0.000 1)[23]。

近年來,國內(nèi)外已發(fā)布多項推薦皮下注射MTX用于銀屑病治療的指南共識。2022年全球國際皮膚炎癥與銀屑病組織(SPIN)發(fā)布的《銀屑病患者甲氨蝶呤給藥方案共識》提出,如果出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)或療效應(yīng)答不佳,優(yōu)先將口服MTX轉(zhuǎn)換為皮下注射給藥[24];2023年《中國銀屑病診療指南》亦指出,“甲氨蝶呤皮下注射給藥可以增加藥物生物利用度,減輕胃腸道不良反應(yīng)”[4];2023年意大利Delphi共識《甲氨蝶呤治療皮膚疾病的真實世界經(jīng)驗》則認為,MTX的優(yōu)先給藥途徑是皮下注射[25];2023年美國《甲氨蝶呤治療兒科患者炎癥性皮膚病:共識治療指南》也有相關(guān)表述,認為胃腸外給藥(含皮下注射給藥)可能產(chǎn)生更高的生物利用度,從而提高臨床療效[26]。

4 MTX皮下注射的臨床應(yīng)用

4.1用藥前準備 包括一般評估、用藥前檢查等,參考2022年《甲氨蝶呤治療銀屑病應(yīng)用專家共識》[1]。

4.2使用方法 2022年《甲氨蝶呤治療銀屑病應(yīng)用專家共識》建議,對于健康的成年人,考慮MTX的起始劑量為5～15 mg/周,若療效不滿意,可每2～4周增加2.5 mg,直至15～25 mg/周的目標劑量。必要時應(yīng)增加劑量,但每周最大推薦劑量一般不應(yīng)超過25 mg[1]。通常建議用藥12～16周后評估臨床反應(yīng)(以PASI評分的改善作為療效的判斷標準,PASI評分改善達到75%為治療有效,未達到50%為治療無效),待病情控制1～2個月后逐漸減量(減2.5 mg),直至最小維持劑量(2.5～7.5 mg/周)[1,4]。通常建議患者在改用皮下注射MTX時選擇維持和口服MTX時相同的劑量[27]。老年人及腎功能不全者,起始劑量可從2.5～5 mg/周開始;兒童以2.5 mg作為試驗劑量,1周后如果血常規(guī)檢查正常,可給予0.2～0.4 mg/(kg·周)的劑量(最大劑量不超過25 mg/周);計劃妊娠者至少停藥3～4個月后再備孕[1]。

皮下注射的最佳部位:大腿上部或腹部(避開肚臍周圍,選擇距離肚臍至少約2 cm的位置[28])。注射步驟參考MTX皮下注射液說明書。首次注射應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)督下進行;患者自我給藥時,需要有正確注射技術(shù)的指導(dǎo)和培訓(xùn)。應(yīng)明確告知患者每周注射1次。

4.3適應(yīng)證和禁忌證 適應(yīng)證:①中重度斑塊狀銀屑病(BSA>3%,PASI>3[4]);②紅皮病型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病及嚴重的膿皰型銀屑病;③對其他治療方法(光療法、PUVA 和維A酸)無治療反應(yīng)的難治性銀屑病;④皮損累及頭部、面部、肢端和/或會陰部等特殊部位,嚴重影響生活質(zhì)量者[1]。相關(guān)禁忌證參考2022年《甲氨蝶呤治療銀屑病應(yīng)用專家共識》[1]。

4.4不良反應(yīng)監(jiān)測和處理 使用低劑量(5～25 mg/周)MTX相對安全,對于兒童銀屑病患者,國內(nèi)亦有相關(guān)臨床報道,提示安全性較高[29]。主要的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹瀉、腹痛等)、脫發(fā)(可逆性)、肝酶升高、骨髓抑制等。對于肝腎毒性,建議用藥或加量2周內(nèi)檢查肝腎功能,之后每2～3個月檢查1次;對于肝纖維化,建議每3個月檢查1次Ⅲ型前膠原N端肽(P3NP),如果任意1次P3NP>10 mg/L或任意2次>8 mg/L或1年內(nèi)3次>4.2 mg/L,患者有必要至?？七M一步評估肝臟情況[1]。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少、全血細胞減少等,建議用藥或加量第1個月每1～2周檢查1次血常規(guī),之后每2～4周檢查1次;穩(wěn)定給藥方案3個月后,每1～3個月檢查1次[1,4]。

長期以來,潛在肝毒性一直是臨床使用MTX時重點關(guān)注的問題,而近年發(fā)表的證據(jù)也提出了新的觀點:2022年《甲氨蝶呤治療銀屑病應(yīng)用專家共識》提出,患者使用MTX后的肝酶升高通常是輕微的,具有自限性;2022年的一項系統(tǒng)評價回顧了全球過去20年發(fā)表的質(zhì)量較高的臨床研究,認為目前仍無明確證據(jù)顯示長期MTX治療與肝纖維化之間存在因果或劑量依賴關(guān)系[30];2023年國外多篇權(quán)威綜述則提出,MTX的累積劑量對肝纖維化的發(fā)生缺乏預(yù)測價值,未來有必要考慮修改簡化目前診療指南中對MTX的不良反應(yīng)監(jiān)測要求[31-32],但仍需未來更多研究證據(jù)的支持。

治療過程中,一般不需要監(jiān)測MTX血藥濃度。若出現(xiàn)不良反應(yīng),需要減量或停藥。推薦常規(guī)補充葉酸,可減少不良反應(yīng),推薦方案為葉酸5 mg/周,在MTX給藥24 h后口服[1]。MTX過量可能引起骨髓造血系統(tǒng)的抑制,出現(xiàn)白細胞、血小板等減少,臨床出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、便血、紫癜等表現(xiàn);懷疑MTX過量,應(yīng)立即收治患者住院,在用藥1 h內(nèi)靜脈給予亞葉酸鈣(10～25 mg/m2,每6 h 1次,持續(xù)至MTX血藥濃度水平<0.05 μmol/L或血液學(xué)異?；謴?fù)以及口腔黏膜潰瘍愈合為止),同時大量飲水堿化尿液,防止MTX代謝物在腎小管沉積[1]。

5 小結(jié)

綜上所述,相比口服MTX,皮下注射MTX治療銀屑病可獲得更好的生物利用度和臨床療效,且胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率更低,患者耐受性、依從性更好,為銀屑病患者提供了新的系統(tǒng)藥物選擇。亦可嘗試與生物制劑聯(lián)用,與小分子藥物如阿普米司特聯(lián)用,或作為生物制劑使用前的治療選擇,能夠推遲生物制劑的使用,從而減輕患者經(jīng)濟負擔(dān),并具有獨特的臨床應(yīng)用前景。

參與本指導(dǎo)意見制定專家名單(按姓氏漢語拼音為序):陳翔(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、崔勇(中日友好醫(yī)院)、陳宏翔(華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、陳柳青(武漢市第一醫(yī)院)、丁楊峰(上海市皮膚病醫(yī)院)、馮燕艷(成都市第二人民醫(yī)院)、顧恒(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所)、何黎(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、匡葉紅(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、陸前進(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所)、劉全忠(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、賴維(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、劉曉明(華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院)、李霞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、呂成志(大連市皮膚病醫(yī)院)、梁燕華(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)、李敏(蘇州大學(xué)附屬獨墅湖醫(yī)院)、路永紅(成都市第二人民醫(yī)院)、馬川(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、馬慧群(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、涂平(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、唐先發(fā)(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、王再興(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、徐金華(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、夏汝山(無錫市第二人民醫(yī)院)、顏克香(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、楊青(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院)、張學(xué)軍(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/皮膚病研究所,蘇州大學(xué)附屬獨墅湖醫(yī)院)、鄭捷(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、張福仁(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院)、張錫寶(廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)、鄭敏(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、周平玉(上海市皮膚病醫(yī)院)、趙邑(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院)、周伏圣(安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)

執(zhí)筆者:唐先發(fā)

利益沖突:所有作者均聲明無利益沖突