張佩蓮,葉建州

度普利尤單抗(dupilumab)是一種全人源單克隆抗體,通過特異性結(jié)合白介素4(inhibits interleukin-4,IL-4)和其共有的白介素4受體-α(IL-4R-α)亞基達(dá)到抑制IL-4、IL-13 信號傳導(dǎo)的作用。度普利尤單抗已獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于6歲或以上的中度至重度特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者。盡管該藥作為AD的治療藥物具有廣闊的前景,但仍有一些副作用。為幫助臨床醫(yī)生更好的應(yīng)用此藥,現(xiàn)將目前報(bào)道的不良事件及防治對策做一綜述。

1 注射部位反應(yīng)

注射部位反應(yīng)(injection-site reactions,ISRs)是最常見的不良事件,常發(fā)生在使用度普利尤單抗的前 2 個月,每次注射后的第1周,表現(xiàn)為發(fā)紅、瘙癢、瘀斑、疼痛、腫脹和/或刺痛感,約持續(xù)3～5 d。注射部位發(fā)生潰瘍的僅有1例報(bào)道[1],推測與賦形劑聚山梨醇酯80導(dǎo)致的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。減少發(fā)生ISR的方法有:注射該藥前需在室溫下復(fù)溫至少30 min,選擇上臂皮下注射,初次注射600 mg劑量時建議在不同的兩個部位分別注射300 mg。一旦發(fā)生,可以外用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素軟膏對癥處理。

2 眼部疾病

使用度普利尤單抗的相關(guān)眼部疾病 (dupilumab induced ocular surface disease,DIOSD)是指在治療期間發(fā)生結(jié)膜炎、眼部瘙癢、角膜緣結(jié)節(jié)和瞼結(jié)膜炎等副反應(yīng),發(fā)生率約9%～34%,大多數(shù)患者發(fā)生在治療的前16周內(nèi)[2]。但是,該藥用在治療哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉病等2型炎癥性疾病中,并未增加DIOSD的發(fā)生率,這表明在AD患者中更易發(fā)生 DIOSD的傾向[3]。發(fā)生DIOSD的相關(guān)因素:①與AD嚴(yán)重程度有關(guān),尤其在度普利尤單抗治療的4周和16周時,EASI評分下降幅度較大的患者更容易發(fā)生DIOSD,說明了該藥的療效與DIOSD的發(fā)生呈正相關(guān);同時對DIOSD進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn),延長給藥間隔至3～5周,每次注射300 mg,可改善DIOSD,推測與該藥血清濃度相對過量而引發(fā)DIOSD有關(guān)[4]。②與AD嚴(yán)重程度的相關(guān)標(biāo)志物有關(guān),如與胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子 (thymus and activation-regulated chemokine,TARC) 血清水平增高相關(guān)[5]。③總IgE水平升高、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高、食物過敏史等也與DIOSD顯著相關(guān)[6]。④與存在原有眼的基礎(chǔ)疾病相關(guān),一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究中,AD患者中有32.4% (152/469)發(fā)生DIOSD,除原有的偶發(fā)急性過敏性結(jié)膜炎性基礎(chǔ)疾病外,與眼部的任何基礎(chǔ)疾病,包括非過敏性的眼疾如白內(nèi)障和青光眼、角膜移植術(shù)后、角膜瘢痕和眼壓升高等也相關(guān);此外可能還與這些基礎(chǔ)疾病的治療(包括滴眼液中的防腐劑引起結(jié)膜過敏和刺激)間接相關(guān)[2]。⑤眼瞼皮炎是過敏接觸性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)的常見表現(xiàn),當(dāng)使用度普利尤單抗時發(fā)生眼瞼皮炎,可能是機(jī)體ACD本身皮損,并不是該藥的不良反應(yīng),因此,在使用度普利尤單抗前做斑貼試驗(yàn)檢查,可用于防治眼、面部皮炎等并發(fā)癥的加重[7]。據(jù)報(bào)道[8]1例AD患者用該藥治療1年以上誘發(fā)了葡萄膜炎。

DIOSD的發(fā)生機(jī)制可能是度普利尤單抗阻斷IL-4和IL-13后抑制杯狀細(xì)胞,導(dǎo)致黏蛋白分泌減少和黏膜上皮屏障功能障礙,或者瞼板腺中原有蠕形螨定植有關(guān)[9]。大多數(shù)DIOSD 為輕度至中度,一般不需要停用度普利尤單抗,或延長給藥間隔如3～5周,每次300 mg,可以減輕DIOSD的程度,同時選擇外用中、強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素和/或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑眼液、軟膏可以緩解DIOSD,如果不及時治療,可能導(dǎo)致瘢痕性結(jié)膜炎并繼發(fā)視力障礙。此外,度普利尤單抗治療前應(yīng)詢問患者是否存在眼部發(fā)紅、流淚、瘙癢、灼熱感、畏光和疼痛等,尤其要高度重視有眼部基礎(chǔ)疾病史以及正在眼科治療和過去一年有眼瞼皮炎的患者,需要轉(zhuǎn)診至眼科行眼裂隙燈檢查明確是否存在眼疾;若存在眼疾需要對其進(jìn)行相關(guān)治療,原有眼瞼皮炎可外用他克莫司軟膏、糖皮質(zhì)激素軟膏對癥治療,待病情改善后再使用度普利尤單抗,可以降低發(fā)生DIOSD的風(fēng)險(xiǎn)。

DIOSD的發(fā)生發(fā)展與基線時眼科癥狀、體征之間的關(guān)系仍需要大樣本研究,為進(jìn)一步確定防治策略提供依據(jù)。

3 頭頸部紅斑

使用度普利尤單抗后出現(xiàn)反常的頭頸部紅斑(paradoxical head and neck erythema),表現(xiàn)為面部紅斑、玫瑰痤瘡、脂溢性皮炎、接觸性皮炎和口周皮炎等,發(fā)生率為10%～19.5%,使用該藥后到發(fā)生面部紅斑的平均時間為8.5個月(范圍1～27個月),其發(fā)病機(jī)理尚不明確:①度普利尤單抗抑制Th2介導(dǎo)的途徑,IL-4受體阻斷促進(jìn)Th17的分化[10];②有的學(xué)者認(rèn)為是對度普利尤單抗的超敏反應(yīng),但也有學(xué)者認(rèn)為不是,因?yàn)檫@些患者繼續(xù)使用并未發(fā)展為全身性超敏反應(yīng)[11];③與馬拉色菌特異性IgE致敏作用有關(guān),故在該藥治療之前,基線時測定馬拉色菌特異性IgE可作為預(yù)測發(fā)生頭頸部紅斑的生物標(biāo)記;伊曲康唑可抑制馬拉色菌及抑制IL-8和促炎代謝物的產(chǎn)生,因此頭頸部紅斑可以用伊曲康唑治療[12],他克莫司軟膏、糖皮質(zhì)激素軟膏、水楊酸等對癥治療效果也佳[13]。將度普利尤單抗治療的兒童及成人AD患者對比發(fā)現(xiàn),面部紅斑的發(fā)生率青春期后的患者要高于兒童患者,并隨著年齡的增長而增加,男性比女性更常見[14-15],這說明了頭頸部紅斑與皮脂分泌也存在相關(guān)性。

4 銀屑病

迄今為止最大的隊(duì)列研究表明,在接受度普利尤單抗治療的患者中,銀屑病(psoriasis)的發(fā)病率為1.7%,與一般人群中銀屑病的發(fā)病率相似,這表明患有AD的個體與普通人群具有相同的銀屑病遺傳易感性風(fēng)險(xiǎn),從使用該藥開始到發(fā)生銀屑病的平均潛伏期為3.7個月,皮損表現(xiàn)為尋常型、點(diǎn)滴型、膿皰型、紅皮病型[16]。度普利尤單抗阻斷 IL-4 信號后激活I(lǐng)L-23A/Th17/Th22軸,刺激了Th1和Th17分化導(dǎo)致銀屑病炎癥發(fā)生;在AD重疊銀屑病患者的皮損中IL-23A水平顯著增加,推測IL-23A 可能是兩種疾病重疊患者的治療靶點(diǎn)[7,16]。同時度普利尤單抗治療后增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞功能也可能導(dǎo)致銀屑病樣皮炎的發(fā)展[17]。當(dāng)發(fā)生銀屑病樣皮損時,對于大多數(shù)患者,仍可以繼續(xù)使用度普利尤單抗,也可以考慮調(diào)整度普利尤單抗給藥的頻率和/或加入銀屑病輔助治療,如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素或光療等,但目前尚不清楚這些聯(lián)合治療的安全性和有效性[9]。

5 皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤

度普利尤單抗治療后出現(xiàn)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)已經(jīng)有多篇報(bào)告,由于IL-13及其受體在CTCL 患者中高度表達(dá),度普利尤單抗阻斷α1受體后,上調(diào)了IL-13受體α2位點(diǎn);其次以濕疹樣皮炎為表現(xiàn)的CTCL也容易誤診為AD,導(dǎo)致在治療后CTCL加重。因此,在遲發(fā)性AD的成年患者中,應(yīng)先做皮膚活檢和外周 T 細(xì)胞克隆性檢測排外CTCL。在度普利尤單抗治療期間若出現(xiàn)AD突然惡化,或在以前未受累的部位(特別是在非AD好發(fā)部位)出現(xiàn)新的濕疹樣斑塊以及淋巴結(jié)腫大,應(yīng)停用度普利尤單抗同時行 CTCL排查[9]。AD-Dupilumab-CTCL三者之間的關(guān)系還需更多的研究來證實(shí)。

6 斑禿

度普利尤單抗治療AD后可以發(fā)生不良反應(yīng)——斑禿(alopecia areata, AA),但也有用該藥治療斑禿的報(bào)道。斑禿和AD共同存在非經(jīng)典的Th2/Tc2細(xì)胞分化的免疫反應(yīng),導(dǎo)致IL-4和IL-13上調(diào),與健康對照組相比,AD患者合并斑禿的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)26倍[18],使用度普利尤單抗可以同時改善AD及其斑禿癥狀;而在沒有斑禿的AD患者中使用,度普利尤單抗阻斷了Th2通路,同時也放大Th1/Th17通路從而誘發(fā)斑禿[19]。此外,IL-4/IL-13活性降低也可能會中斷皮脂腺發(fā)育,誘導(dǎo)腺體萎縮和繼發(fā)無瘢痕性脫發(fā)[20]。根據(jù)血清總IgE水平和皮膚屏障功能,AD 可為外源性AD(指血清總IgE水平升高伴皮膚屏障功能障礙)和內(nèi)源性AD (指血清總IgE及皮膚屏障功能相對正常)兩種類型,斑禿皮損處毛球周圍CCR4+細(xì)胞浸潤明顯,內(nèi)源性AD的斑禿中的Th1/Tc1(CXCR3+)與Th2/Tc2(CCR4+)的比率顯著高于外源性AD的斑禿,也支持外源性AD與斑禿發(fā)病相關(guān)[19]。因此內(nèi)源性AD在使用度普利尤單抗治療時要警惕斑禿的發(fā)生,而外源性AD合并斑禿或斑禿患者伴有個人或家族性中患有特應(yīng)性(AD之外)和/或高血清總IgE水平(≥200 IU/mL)的患者使用度普利尤單抗對二者均有益[19,21]。

7 嗜酸性粒細(xì)胞增多癥[9]

度普利尤單抗治療AD患者的兩個獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示,與基線相比,治療后約20%的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,與AD患者基線時已存在的嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān),尤其是在伴有哮喘的患者中更常見。其機(jī)制可能為度普利尤單抗抑制血液中的嗜酸性粒細(xì)胞遷移到組織中,但不抑制骨髓產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞。度普利尤單抗治療AD時,其反應(yīng)性降低可能與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān),但持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多并不是度普利尤單抗治療AD的禁忌證。

8 皮膚病毒感染[9]

臨床研究數(shù)據(jù)表明,度普利尤單抗治療不影響病毒性皮膚感染和皰疹性濕疹的發(fā)病率。反而經(jīng)過度普利尤單抗治療AD癥狀改善后,可以使皮膚感染和皰疹性濕疹發(fā)病率總體降低,有報(bào)告顯示AD合并傳染性軟疣(molluscum contagiosum,MC)的患者接受度普利尤單抗治療后,傳染性軟疣也得到清除。但也有研究者觀察到在開始度普利尤單抗治療后傳染性軟疣會出現(xiàn)短暫的傳播,或者即使在停用該藥后傳染性軟疣病變?nèi)匀淮嬖?。推斷AD合并皮膚病毒感染也不是使用度普利尤單抗的禁忌證,對并發(fā)癥給予相應(yīng)的對癥治療即可。

9 肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎 [9]

在高度特應(yīng)性個體中使用度普利尤單抗后抑制Th2通路,活化Th1/Th17免疫反應(yīng)并介導(dǎo)IL-17發(fā)生外周關(guān)節(jié)炎(脊柱關(guān)節(jié)炎/銀屑病)。若出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉癥狀,應(yīng)權(quán)衡使用度普利尤單抗的利弊進(jìn)行決策是否停用,同時給予免疫抑制劑甲氨蝶呤等對癥治療。度普利尤單抗治療哮喘中更易發(fā)生肌肉骨骼疾病,而在治療AD患者中更易發(fā)生皮膚和眼部疾病。

10 其他罕見的副作用

有誘發(fā)SLE[22]、角化棘皮瘤[23]、體重增加、肛門皸裂患者的肛門直腸出血、血清病樣反應(yīng)、甲狀腺炎, 腋窩多汗癥等的報(bào)道[10]。同樣給予對癥處理,權(quán)衡利弊進(jìn)行決策是否停用度普利尤單抗。