張鐵寒, 劉 斌

肺孢子菌肺炎最早在20世紀(jì)初被記錄,卡氏肺孢子菌肺炎是一種由于卡氏肺孢子菌感染引起的肺部疾病,是一種條件致病性感染,其好發(fā)于免疫功能缺陷或者長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療患者,最常見于獲得人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染患者[1]。目前隨著免疫制劑的應(yīng)用,肺孢子菌肺炎在接受免疫調(diào)節(jié)、器官移植、免疫療法的HIV陰性的腫瘤患者中發(fā)生率明顯升高[2]。而在疾病發(fā)展早期,其臨床表現(xiàn)及胸部影像表現(xiàn)可能并不典型,容易誤診、漏診。本文對(duì)我科收治一例乳腺癌化療合并卡氏肺孢子菌肺炎患者的診治進(jìn)行分析,旨在對(duì)臨床診治提供依據(jù)。

1 病例報(bào)告

患者,女,69歲,主因“左乳腺癌術(shù)后3個(gè)月,擬行第四周期化療”于2021-06-22收入我院腫瘤科。自訴于2021年3月確診為左乳浸潤(rùn)性癌,分期為pT1bN0Mx,已行3個(gè)周期術(shù)后輔助化療,化療方案為脂多體多柔比星50 mg D1+環(huán)磷酰胺1.0 D1,化療前予以地塞米松預(yù)處理。入院后血常規(guī):白細(xì)胞3.01×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)0.8×109/L,前降鈣素0.06 ng/ml,給予人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。于入院第2天(6月23日)出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.5 ℃,予以解熱鎮(zhèn)痛藥物后可退熱,無咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀,聽診雙肺呼吸音清,無干濕啰音。于6月24日完善胸部CT,CT表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片影(圖1A)。6月24日檢測(cè)C反應(yīng)蛋白11.5 mg/L,患者化療引起骨髓抑制,血常規(guī)示中性粒細(xì)胞減少,考慮存在細(xì)菌感染,給予注射用哌拉西林他唑巴坦抗炎治療。6月25日復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞5.88×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)3.62×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應(yīng)蛋白34.4 mg/L,血液1-3-β葡聚糖定量113.4 pg/ml,抗生素治療3 d后,患者仍高熱。6月28日血常規(guī)示白細(xì)胞3.36×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)1.57×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應(yīng)蛋白54.6 mg/L,抗感染治療效果不佳。于6月29日轉(zhuǎn)入感染性疾病科,抗生素給予左氧氟沙星聯(lián)合注射用美羅培南治療后3 d,患者體溫37.4 ℃。7月2日再次復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞5.22×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)3.53×109/L,前降鈣素0.08 ng/ml,C反應(yīng)蛋白48 mg/L,體溫未明顯下降,炎性指標(biāo)較前變化不大,抗細(xì)菌治療一周后效果欠佳。于7月2日行支氣管鏡檢查,肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)抗酸涂片、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性,1-3-β葡聚糖定量37.7 pg/ml,進(jìn)行BALF宏基因組二代測(cè)序,結(jié)果:耶氏肺孢子菌感染。停用抗生素,采用口服復(fù)方磺胺甲噁唑片治療,7月5日復(fù)查胸CT:雙肺彌漫性磨玻璃影(圖1B),體溫正常。7月9日復(fù)查血常規(guī)提示血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常,C反應(yīng)蛋白降至正常,感染控制。治療后病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 卡氏肺孢子菌肺炎患者治療期間肺部CT影像

2 討 論

1988年,通過對(duì)肺孢子菌RNA進(jìn)行分析證實(shí)該病原體屬于真菌[3],現(xiàn)有5種不同種類肺孢子菌被發(fā)現(xiàn),其中引起人類肺孢子菌肺炎的病原體是耶氏肺孢子菌,肺孢子菌具有宿主特異性,人和動(dòng)物之間不會(huì)產(chǎn)生交叉感染。肺孢子菌存在滋養(yǎng)體、包囊前期、包囊三種形態(tài)[4],包囊是其主要致病因素,肺孢子菌包囊通常通過空氣飛沫傳播進(jìn)入宿主體內(nèi),并附著于肺的上皮細(xì)胞表面,呈隱性感染,當(dāng)各種原因?qū)е滤拗髅庖吡Φ拖聲r(shí),可大量繁殖,從而發(fā)生顯性感染[5]。而感染患者及健康帶菌者均可作為傳染源。HIV患者易感染肺孢子菌肺炎,也是重要死亡原因之一。近年來,研究發(fā)現(xiàn),肺孢子菌肺炎在HIV陰性患者中的發(fā)生率增高,肺孢子菌肺炎病例在HIV陽性人群和HIV陰性人群中的比例分別是40%和60%。HIV陰性合并肺孢子菌肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。因HIV陰性患者比HIV陽性患者的免疫系統(tǒng)更具功能性,因此可發(fā)生更加嚴(yán)重的肺孢子菌肺炎相關(guān)炎癥反應(yīng)[7]。本例患者有乳腺癌病史,三次化療后出現(xiàn)肺孢子菌肺炎,未應(yīng)用免疫抑制劑,化療仍可減弱機(jī)體免疫力。

肺孢子菌肺炎的臨床表現(xiàn)并無特異性,容易導(dǎo)致漏診、誤診,HIV陰性合并肺孢子菌肺炎患者較HIV陽性患者,病程進(jìn)展較快,HIV陰性的肺孢子菌肺炎患者臨床特征取決于機(jī)體的免疫狀況和炎癥反應(yīng)情況。常見的癥狀為發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽,發(fā)熱常為低熱,也可表現(xiàn)為高熱;肺部體征少,聽診無異常呼吸音或僅有雙肺呼吸音粗,無異常干濕啰音,體征與癥狀嚴(yán)重程度不相符是肺孢子菌肺炎的典型特點(diǎn)[8]。大部分肺孢子菌肺炎患者會(huì)表現(xiàn)出低氧血癥。本例患者開始表現(xiàn)為高熱,無其他伴隨癥狀,肺部聽診無異常,且出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少,不除外存在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,或包括細(xì)菌、巨細(xì)胞病毒和其他呼吸道病毒的感染, 說明本病單純依靠臨床表現(xiàn)不易鑒別,臨床應(yīng)引起高度重視。

胸部CT尤其是高分辨率CT對(duì)肺孢子菌肺炎感染的早期識(shí)別有重要價(jià)值,典型的影像學(xué)表現(xiàn)是以雙肺肺門為中心的彌漫磨玻璃影,?？沙霈F(xiàn)馬賽克征。本例患者在疾病發(fā)展早期在胸部X線片表現(xiàn)為雙肺紋理增重。Mu等[9]將HIV陰性的免疫功能低下合并肺孢子菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)分為三期:HRCT早期表現(xiàn)為雙肺散發(fā)的磨玻璃影;HRCT中期表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影伴有實(shí)變;HRCT晚期表現(xiàn)為雙肺彌漫的實(shí)變影。此病例在病情早期胸CT表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的斑片影,隨著病情的進(jìn)展,CT則表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影,基于早期的影像學(xué)表現(xiàn),延誤了對(duì)于此病的診斷。典型的影像學(xué)表現(xiàn)可以幫助快速判定可能的病原菌感染,并可指導(dǎo)患者初始治療,但其不能作為其病因?qū)W診斷。主要血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)包括1-3-β葡聚糖和乳酸脫氫酶, 1-3-β葡聚糖是肺孢子菌細(xì)胞壁的一種成分,血清G試驗(yàn)是協(xié)助診斷肺孢子菌肺炎的方法之一[10]。而在其他侵襲性真菌感染及接受免疫球蛋白治療患者中1-3-β葡聚糖水平也可能升高。本例患者發(fā)熱初期其1-3-β葡聚糖水平已經(jīng)升高,但這個(gè)化驗(yàn)結(jié)果被忽略,延誤了其診斷。乳酸脫氫酶(LDH),是與細(xì)胞損傷或細(xì)胞死亡相關(guān)的指標(biāo),雖然靈敏度很高,但特異性低,很多疾病如肝病、心肌損傷、腫瘤等都可導(dǎo)致其升高。肺孢子菌肺炎確診金標(biāo)準(zhǔn)是從呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)出肺孢子菌。傳統(tǒng)的痰涂片因非HIV患者其大多數(shù)肺孢子菌負(fù)荷量低導(dǎo)致其靈敏度低;PCR技術(shù)是診斷的一種可靠方法,但其對(duì)操作條件要求高,且難以區(qū)分定植及活動(dòng)性感染;目前肺泡灌洗液的二代基因測(cè)序技術(shù)在診斷肺孢子菌肺炎有更高的靈敏度和特異性[11]。

臨床中,肺孢子菌肺炎常需要與病毒性肺炎,尤其是巨細(xì)胞病毒性肺炎相鑒別。巨細(xì)胞病毒作為一種皰疹病毒正常情況下,巨細(xì)胞病毒處于休眠狀態(tài),對(duì)宿主生理活動(dòng)無影響,一旦宿主免疫力下降,病毒被激活并過度增殖,導(dǎo)致宿主感染[12],引起巨細(xì)胞病毒性肺炎(cytomegalovirus pneumonia,CMVP),患者發(fā)病急促且發(fā)展迅速。CMVP的影像學(xué)表現(xiàn)為支氣管充氣征,實(shí)變影,小結(jié)節(jié)影,磨玻璃影,發(fā)生在肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)[13]。相對(duì)于肺孢子菌肺炎來說,雖然胸部CT也表現(xiàn)為磨玻璃影,但實(shí)變及支氣管充氣征占較大比例;且其1-3-β葡聚糖不升高。所以,對(duì)于肺孢子菌肺炎和CMVP,早期診斷均很重要,傳統(tǒng)的確診方法依賴肺泡灌洗液或肺組織發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體,但檢出率低,宏基因二代測(cè)序是一種新的廣泛分析樣本中微生物的高通量測(cè)序方法,具有快速、靈敏度高的特點(diǎn),對(duì)于細(xì)菌、真菌、病毒等混合感染的檢出率也很高,因此對(duì)于免疫低下感染患者診斷價(jià)值更高[14]。

目前,甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)-磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,SMZ)是治療肺孢子菌感染的首要藥物,TMP是二氫葉酸還原酶抑制劑,而SMZ是二氫葉酸合成酶抑制劑,具有協(xié)同作用,可干擾葉酸合成[15]。不論是HIV陽性或陰性的肺孢子菌肺炎患者,其一線治療選擇都是21 d的TMP-SMZ,推薦給藥劑量分別為TMP 15～20 mg/(kg·d)和SMZ 75～100 mg/(kg·d),常見的不良反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、胃腸道癥狀、骨髓抑制、高鉀血癥、肝毒性、腎損害、腦膜炎、過敏等[16]。Nakashima等[17]回顧性分析了24例HIV陰性的肺孢子菌肺炎患者,應(yīng)用低劑量TMP 4～10 mg/(kg·d)和SMZ 20～50 mg/(kg·d)治療,生存率達(dá)91.0%,表明低劑量TMP-SMZ治療可能是非HIV 肺孢子菌肺炎患者的一種治療選擇。而對(duì)于磺胺過敏,或應(yīng)用TMP-SMZ出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者,可選擇二線藥物治療,包括阿托伐醌、甲氧氨芐嘧啶聯(lián)合氨苯砜及伯氨喹聯(lián)合克林霉素。目前,卡泊芬凈做為一種新的藥物正在臨床試驗(yàn)中,其是一種棘白菌素,由具有競(jìng)爭(zhēng)性的抑制肺孢子菌細(xì)胞壁成分1-3-β葡聚糖的合成,能減少肺孢子菌包囊的形成,但不能清除滋養(yǎng)體,所以在停藥后易復(fù)發(fā)。現(xiàn)有兩項(xiàng)關(guān)于卡泊芬凈治療肺孢子菌肺炎的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,結(jié)果發(fā)現(xiàn),卡泊芬凈單藥或聯(lián)合TMP-SMZ有顯著的療效[15,18]。在嚴(yán)重的非HIV-肺孢子菌肺炎患者中,糖皮質(zhì)激素能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。Pareja等[20]研究發(fā)現(xiàn),與低劑量皮質(zhì)類固醇治療方案相比,非HIV的嚴(yán)重肺孢子菌肺炎患者每日口服60 mg或以上的潑尼松療效較好,證明大劑量的皮質(zhì)類固醇治療可能會(huì)加速非HIV嚴(yán)重肺孢子菌肺炎患者的康復(fù)。

綜上,肺孢子菌肺炎是一個(gè)重大的公共健康問題。肺孢子菌肺炎患者的癥狀及體征均無特異性,病情早期未出現(xiàn)典型的影像學(xué)表現(xiàn),容易出現(xiàn)誤診、漏診,病死率高,提示臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視,及時(shí)診斷及治療。