鄭昱潔，周京國(guó)，黨萬太

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，成都 610500

黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）屬于IFN 誘導(dǎo)蛋白200 家族成員之一，是AIM2 炎癥小體的重要組成部分。AIM2 炎癥小體包含凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶1 前體（pro-Caspase-1）以及AIM2 蛋白。AIM2 主要定位在細(xì)胞質(zhì)中，它可以識(shí)別并結(jié)合病原體相關(guān)或宿主來源的胞質(zhì)中的雙鏈DNA，招募ASC、pro-Caspase-1 等凋亡相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)Caspase 依賴性的炎癥小體形成，從而觸發(fā)成熟的白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-18 生成［1-2］，啟動(dòng)針對(duì)病原體入侵的自身免疫應(yīng)答。然而，AIM2 炎癥小體的激活是一把“雙刃劍”，一方面，其激活可以通過啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答，對(duì)外來病原體進(jìn)行免疫監(jiān)測(cè)，并通過消皮素D（GSDMD）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在正常神經(jīng)發(fā)育過程中維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)［3］；另一方面，AIM2 炎癥小體異常激活可導(dǎo)致組織損傷和炎癥，如活性Caspase-1可以裂解GSDMD，介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［4］。研究顯示，AIM2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常激活可導(dǎo)致免疫相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（SS）、銀屑病、白塞病等?，F(xiàn)將AIM2 炎癥小體在自身免疫性疾病發(fā)病及進(jìn)展中的作用綜述如下。

1 AIM2炎癥小體在RA發(fā)病中的作用

RA 是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為表現(xiàn)的自身免疫性疾病。RA 的發(fā)病機(jī)制包括異常先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6是參與RA 發(fā)病的主要促炎細(xì)胞因子，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌的高水平IL-1β 也參與了RA 發(fā)病。關(guān)節(jié)內(nèi)線粒體DNA 和氧化損傷的DNA 可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥，內(nèi)源性線粒體DNA 從壞死的細(xì)胞中釋放，激活吞噬細(xì)胞產(chǎn)生組織破壞性酶和細(xì)胞因子，參與RA炎癥過程。

研究發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞中AIM2 mRNA表達(dá)較健康對(duì)照人群升高，并且AIM2 表達(dá)水平與RA 病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；AIM2 mRNA表達(dá)與ASC、Caspase-1 mRNA表達(dá)相關(guān)，AIM2活化下游ASC、pro-Caspase-1并促進(jìn)Caspase-1、IL-1β、IL-18 表達(dá)升高，可能促進(jìn)RA 發(fā)生發(fā)展［5］。骨質(zhì)大量破壞是RA 的主要病理特征，IL-1β 是基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑，可以抑制蛋白多糖，進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生、促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而抑制骨和軟骨的修復(fù)［6］。而AIM2炎癥小體可促進(jìn)致炎物質(zhì)釋放，破壞關(guān)節(jié)軟骨，使關(guān)節(jié)的侵蝕加快，是RA 發(fā)病的潛在關(guān)鍵基因［7］。目前對(duì)于AIM2炎癥小體在RA 發(fā)病機(jī)制中的作用研究仍然有限，仍需進(jìn)一步深入研究。

2 AIM2炎癥小體在SLE發(fā)病中的作用

SLE 是由自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織疾病。SLE 以血清中存在抗自身雙鏈DNA 抗體為特征，雙鏈DNA 能夠活化抗原呈遞細(xì)胞，從而活化T細(xì)胞及B細(xì)胞等，啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答來產(chǎn)生抗體；同時(shí)，雙鏈DNA 可以活化來自細(xì)胞膜或細(xì)胞體內(nèi)的多種核酸感受器，釋放致炎因子，參與炎癥反應(yīng)［8］。

AIM2 對(duì)雙鏈DNA 的反應(yīng)失調(diào)是SLE 發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。研究顯示，SLE 患者AIM2 mRNA 表達(dá)較正常人群升高［9］。SLE 患者體內(nèi)存在過度的Ⅰ型干擾素（IFN）反應(yīng)，IFN 誘導(dǎo)基因家族及其免疫調(diào)控通路在SLE 發(fā)病中起重要作用。胞質(zhì)雙鏈DNA 通過激活I(lǐng)FN 刺激DNA 通路促進(jìn)Ⅰ型IFN（包括IFN-α和IFN-β）產(chǎn)生，Ⅰ型IFN 對(duì)免疫細(xì)胞的啟動(dòng)增加了個(gè)體患SLE 的風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。Ⅰ型IFN 基因誘導(dǎo)的POP3蛋白通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合人巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)雙鏈DNA來抑制AIM2 炎癥小體激活，并通過抑制細(xì)胞焦亡途徑來抑制細(xì)胞死亡［12］。POP3蛋白還通過與AIM2蛋白競(jìng)爭(zhēng)，以募集ASC 銜接蛋白來組裝活性炎癥小體。沉默POP3 基因表達(dá)可降低人類原代巨噬細(xì)胞和THP-1 細(xì)胞通過感應(yīng)胞質(zhì)雙鏈DNA 所生成的IFN-β 水平［12］。IFN 在SLE 患者血液中表達(dá)增加，經(jīng)骨髓衍生巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系中的Ⅰ型IFN 誘導(dǎo)，SLE 患者血液中AIM2 mRNA 表達(dá)升高［13］。AIM2 炎癥小體還通過炎癥小體依賴性和非依賴性機(jī)制在抑制胞質(zhì)雙鏈DNA 誘導(dǎo)的Ⅰ型IFN 表達(dá)中發(fā)揮作用。因此認(rèn)為，AIM2 與Ⅰ型IFN 的調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致SLE發(fā)病。

3 AIM2炎癥小體在SS發(fā)病中的作用

SS 以唾液腺慢性導(dǎo)管周圍炎癥浸潤(rùn)為特征。研究表明，SS 患者的導(dǎo)管上皮細(xì)胞具有促炎作用并可表現(xiàn)出內(nèi)在激活狀態(tài)。AIM2 炎癥小體激活能夠驅(qū)動(dòng)對(duì)細(xì)胞質(zhì)中自身或外來DNA 異常累積的炎癥反應(yīng)［14-15］。

SS 患者唾液腺上皮細(xì)胞中異常的細(xì)胞質(zhì)DNA累積表現(xiàn)為聚結(jié)斑點(diǎn)或微核，同時(shí)大量細(xì)胞外出現(xiàn)DNA 聚集。在這些細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)DNA 沉積導(dǎo)致AIM2 炎癥小體活化。SS 患者血清中的細(xì)胞游離DNA 水平升高與DNaseⅠ活性受損相關(guān)，未降解的DNA 可能在組織中積累并作為炎癥小體激活信號(hào)。SS 患者血清中DNaseⅠ活性和PBMC 中DNaseⅡ表達(dá)降低，DNase 活性與炎癥小體激活指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。沉默健康單核細(xì)胞DNaseⅡ基因表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)DNA 沉積，激活炎癥小體相關(guān)基因及Caspase-1［16］。這表明在SS 的發(fā)病過程中，AIM2 炎癥小體激活與細(xì)胞質(zhì)DNA異常累積及受損的DNA未降解有關(guān)。

4 AIM2炎癥小體在銀屑病發(fā)病中的作用

銀屑病是角質(zhì)細(xì)胞角化不足導(dǎo)致過量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及血管過度生成的一種慢性皮膚病。AIM2 炎癥小體激活是炎癥性皮膚病發(fā)生發(fā)展的潛在因素。研究顯示，銀屑病患者皮損中的AIM2 mRNA表達(dá)水平較健康對(duì)照組及非皮損區(qū)升高［17］。

研究表明，在銀屑病皮損中，AIM2 在角質(zhì)形成細(xì)胞中顯著上調(diào)［18］。角質(zhì)形成細(xì)胞是IL-1β 的主要來源之一，IL-1β在銀屑病皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞中增加，并促進(jìn)T 細(xì)胞依賴性皮膚炎癥的發(fā)展。角質(zhì)形成細(xì)胞胞質(zhì)中積累的DNA 激活A(yù)IM2 炎癥小體并導(dǎo)致IL-1β 釋放，AIM2 及其下游細(xì)胞因子IL-1β 在角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫防御反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因此認(rèn)為，AIM2 炎癥小體激活和下游IL-1β 釋放導(dǎo)致銀屑病病變。

5 AIM2炎癥小體在白塞病發(fā)病中的作用

白塞病是一種免疫介導(dǎo)的慢性全身性血管炎，由遺傳易感個(gè)體的感染因子或環(huán)境因素引發(fā)的先天或適應(yīng)性免疫反應(yīng)失衡是白塞病發(fā)病的潛在機(jī)制。

模式識(shí)別受體的變化可能影響白塞病的發(fā)?。?9］，因此推測(cè)核酸傳感器與白塞病易感性之間可能存在聯(lián)系。其中Z型DNA 結(jié)合蛋白1充當(dāng)胞質(zhì)雙鏈DNA 傳感器，通過激活NF-κB 和IRF3 通路來啟動(dòng)IFN 反應(yīng)［20］。研究發(fā)現(xiàn)，IFI16-AIM2 基因是西班牙人群中白塞病的新型遺傳易感位點(diǎn)［21］。IFI16 和AIM2是雙鏈DNA的胞質(zhì)傳感器，二者都是IFN誘導(dǎo)蛋白200 家族成員。IFI16 蛋白通過其PYD 結(jié)構(gòu)域募集IFN 基因刺激因子，通過激活I(lǐng)RF3 和NF-κB12刺激IFN-β 表達(dá)。隨后IFN-β 通過一種依賴于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子1的機(jī)制抑制炎癥小體產(chǎn)生IL-1β，從而在白塞病中起到抗炎作用［22］。AIM2 炎癥小體則通過識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞質(zhì)DNA，其PYD 結(jié)構(gòu)域與ASC 相互作用，通過激活Caspase-1 并切割I(lǐng)L-1β、IL-18、IL-33 前體，促進(jìn)IL-1β、IL-18、IL-33 生成，從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生［23］。當(dāng)AIM2誘導(dǎo)激活的IL-1β導(dǎo)致皮膚屏障損傷延長(zhǎng)時(shí)，可能會(huì)在白塞病患者皮膚中建立慢性炎癥損傷。因此，IFI16 具有抗炎作用，而AIM2 則具有致炎作用，其激活的致炎作用可能是白塞病發(fā)病的原因之一。

近年來，對(duì)于AIM2 在自身免疫性疾病中作用的研究越來越多，AIM2炎癥小體影響自身免疫應(yīng)答的潛在機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。AIM2 炎癥小體參與了各類自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，通過與廣泛核外積累沉積的未降解DNA 結(jié)合導(dǎo)致AIM2 炎癥小體活化后產(chǎn)生IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，同時(shí)AIM2 炎癥小體也可以通過與過度的Ⅰ型IFN反應(yīng)相互調(diào)節(jié)，以及對(duì)IL-1β等促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，來促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。深入探討AIM2 在自身免疫性疾病中的完整信號(hào)通路及其潛在作用，有助于研發(fā)抑制AIM2 炎癥小體通路藥物，從而為自身免疫性疾病的治療提供新的選擇。