張芊 趙芳 吳雯婷 門月華 北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科 （北京 100191）

內(nèi)容提要： 目的：使用利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）進行患處氨基酮戊酸（ALA）敷藥后封包，能否有效減輕光動力治療的疼痛程度及是否影響光動力治療效果。方法：2020年8月1日～2021年7月31日，共納入在本院就診的9例泛發(fā)性女性外陰尖銳濕疣患者為觀察對象，采用自身對照的方法進行臨床觀察。每位患者進行4次治療，間隔7～14d治療1次，4次治療中隨機選擇2次作為試驗組，術(shù)前使用復(fù)方利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）直接覆蓋病灶封包3h；另外2次治療作為對照組在凝膠貼膏下隔離保鮮膜進行封包，術(shù)前對藥物吸收情況進行評價、術(shù)中通過VAS評分法進行疼痛評估，術(shù)后對病灶清除情況進行比較。結(jié)果：試驗組、對照組敷藥后熒光診斷顯影無明顯差異；試驗組疼痛VAS評分（6.7±1.6）分，對照組（8.1±1.9）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；試驗組單次治療皮損清除率61.78%，對照組60.22%，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論：利多卡因凝膠貼膏使用方便，對ALA光敏劑藥物吸收無影響，不影響治療效果，對于治療過程中的疼痛能夠起到緩解作用。

光動力療法是一種藥械結(jié)合的治療方法，目前在皮膚科、婦產(chǎn)科等應(yīng)用較為普遍，可用于尖銳濕疣、中度及重度痤瘡、日光性角化病、光老化、基底細胞癌、鮑恩病、鱗狀細胞癌等皮膚疾病，以及外陰白斑和宮頸病變。2007年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準光動力療法治療尖銳濕疣，推薦等級A級，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級[1]。光動力治療尖銳濕疣具有無毀損性、可重復(fù)治療、不易造成組織缺損和功能障礙的優(yōu)勢[2]。

光敏劑、光源、氧是光動力療法的三大要素。皮膚科經(jīng)常使用的光敏劑是氨基酮戊酸（5-Aminolevulinic Acid，ALA），其是光敏性物質(zhì)原卟啉Ⅸ的前體物質(zhì)，在有氧存在的情況下，原卟啉Ⅸ被可見光（通常是藍光或紅光）激活后，會形成單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)，并導(dǎo)致活性氧物質(zhì)介導(dǎo)的選擇性組織損傷和細胞死亡：活性氧可直接殺傷人乳頭瘤病毒感染的角質(zhì)形成細胞，此外還可以激活局部抗病毒免疫，發(fā)揮清除病毒感染細胞、治療尖銳濕疣的作用[3]。但是治療過程中的疼痛可能非常明顯，困擾著醫(yī)生和患者，尤其是在肛周、女性外陰等皮膚黏膜交界部位尤為突出，有些患者因此無法堅持治療。可見，疼痛是限制光動力療法使用的主要不良反應(yīng)，需要更有效的疼痛管理策略[4]。既往有研究通過不同的止痛藥物的不同應(yīng)用方案來減輕疼痛，但能否在治療期間有效、安全并不干擾光動力治療效果的情況下緩解尖銳濕疣患者疼痛尚未可知。自2020年8月以來，本科室嘗試使用利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）替代保鮮膜進行敷藥后封包的方式進行局部表面麻醉，對術(shù)中的疼痛程度進行量化評估，對光敏劑富集吸收、病灶清除等情況進行比較，目的是調(diào)查利多卡因凝膠貼膏對光動力治療相關(guān)疼痛及療效的影響，旨在為臨床醫(yī)生提供光動力治療相關(guān)疼痛控制方法的信息?，F(xiàn)將研究內(nèi)容報告如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

納入2020年8月1日～2021年7月31日于北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科就診的泛發(fā)性尖銳濕疣患者為觀察對象，每位患者進行4次治療，間隔7～14d治療一次，4次治療中隨機選擇2次作為試驗組，2次作為對照組。納入標(biāo)準：①泛發(fā)性女性外陰尖銳濕疣患者；②年齡18～70歲；③病灶處無明顯破潰；④發(fā)病部位為對疼痛較敏感的外陰部位。排除標(biāo)準：①對紅光等激發(fā)光源過敏；②對ALA乳膏過敏或，對利多卡因凝膠貼膏中任何一種成分過敏；③患有卟啉癥或?qū)策^敏；④懷孕或嚴重的系統(tǒng)性疾病。共納入9例患者，平均年齡（36±9）歲，平均病史（3±2）個月。所有患者在治療前均簽署了知情同意書。

1.2 方法

患者全部采取5-ALA光動力治療，每位患者進行4次治療，間隔7～14d一次。治療前先用生理鹽水清洗患處，用溫敏凝膠將5-ALA配制成濃度20%的藥液，藥物劑量38mg/cm2，用配制好的藥液將棉片打濕，敷在患處，并向病灶四周擴展1cm。在4次敷藥過程中，隨機選擇2次作為試驗組，采用利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）直接覆蓋于敷藥部位，進行封包；其中2次作為對照組，在敷藥部位上覆蓋聚乙烯薄膜后再用利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）進行封包。敷藥3h后進行紅光（635nm）照射，照光時間20min。光動力治療儀設(shè)備輸出功率設(shè)定為80mW/cm2。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準

藥物富集吸收觀察：敷藥3h后拆除封包，通過伍德氏燈進行熒光診斷，觀察藥物富集后的磚紅色熒光顯影，對4次熒光診斷后的顯影情況進行對比[5]。

疼痛評估：在治療20min記錄兩組患者疼痛強度。應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會推薦的視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）進行疼痛評估[6]?；痉椒ǎ菏褂靡粭l長10cm的游動標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，“0”分表示無痛，“10”分代表難以忍受。臨床使用時將有刻度的一面背向患者，讓其在直尺上標(biāo)出能代表自己疼痛程度的相應(yīng)位置，根據(jù)患者標(biāo)出的位置為其評出分數(shù)。

病灶清除情況的評估：將治療7～14d后患者病灶清除情況進行自身對比。如果疣體全部（100%）消失，則稱為“完全應(yīng)答”。復(fù)發(fā)的定義是完全應(yīng)答后又出現(xiàn)疣體。清除率=（完全清除的疣體數(shù)量/疣體數(shù)量）×100%；復(fù)發(fā)率=（復(fù)發(fā)患者人數(shù)/完全緩解患者人數(shù)）×100%；不良反應(yīng)評估：每次隨訪時還會對每位患者的其他不良反應(yīng)進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)方法采用自身對照的方法。統(tǒng)計學(xué)方法采用重復(fù)測量方差分析，統(tǒng)計軟件使用SPSS16.0。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 藥物富集吸收

試驗組、對照組敷藥后熒光診斷顯影無明顯差異，利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）對5-ALA光敏劑吸收無影響。

2.2 疼痛比較

試驗組VAS評分（6.7±1.6）分，對照組（8.1±1.9）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明試驗組疼痛程度有所減輕。

2.3 病灶清除評價

治療后，尖銳濕疣患者疣體被有效清除。試驗組單次治療皮損清除率61.78%，對照組60.22%，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。此外，兩組患者治療反應(yīng)及不良反應(yīng)相似，治療及隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，也未觀察到嚴重的全身不良反應(yīng)。

3.討論

光動力治療尖銳濕疣安全有效，具有可重復(fù)治療、不易造成組織缺損和功能障礙、無全身用藥不良反應(yīng)的優(yōu)勢[1,2]。光動力治療中的疼痛問題一直是困擾患者和醫(yī)生的難題[7]。光動力引起疼痛相關(guān)因素包括年齡、性別、皮膚分型等個體特征，以及皮損部位、大小、局部炎癥、診斷、預(yù)處理等皮損特征相關(guān)。外陰是尖銳濕疣的好發(fā)部位，其神經(jīng)分布密集，而泛發(fā)皮損較大的治療面積均與較為劇烈的疼痛相關(guān)。如果基于患者的痛感而降低光動力治療儀的功率輸出則會對治療效果產(chǎn)生影響。關(guān)于光動力的疼痛控制臨床常用冷風(fēng)機冷卻，或者兩部照光法減輕疼痛，但前者對專用設(shè)備及場地要求較高，后者延長治療時間，降低效率[8-11]。因光動力疼痛機制不明，口服鎮(zhèn)痛藥的選擇上偏向依據(jù)個人經(jīng)驗，缺乏針對性，并且具體療效尚不明確，在某些情況下（合并癥、內(nèi)臟器官損傷、不良事件和藥物相互作用）口服止痛藥物可能會受到限制[4]。并且口服鎮(zhèn)痛藥有產(chǎn)生各種潛在的不良反應(yīng)的風(fēng)險，尤其是對于易患有合并癥和使用多種藥物的老年患者。與口服鎮(zhèn)痛藥相比，局部用藥還具有其他優(yōu)勢，包括避免肝臟首過代謝、藥物濃度波動較小、每日全身用藥總量較低，以及可直接針對患處進行更有針對性的治療。

利多卡因是一種酰胺類局部麻醉劑，可能通過阻斷活動亢進的或者受損的傷害感受器上的神經(jīng)元沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但全身給藥耐受性差和不良反應(yīng)發(fā)生率較高。利多卡因還可能激活角質(zhì)細胞和免疫細胞上的一些刺激性受體（TRPV1，TRPA1），從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用[12]。但利多卡因外用劑型多為乳膏，需要在接觸封包后涂抹30min起效，操作較為不便，且可能影響ALA吸收富集的效果[13]。

本研究中使用的利多卡因凝膠貼膏（得百寧?）主要成分為利多卡因，1999年美國食品藥品管理局批準了5%利多卡因透皮貼劑用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛；2018年5%利多卡因凝膠貼膏在我國獲批。該貼膏采用高級無紡布背襯，透氣性好，使皮膚不容易過敏，背襯彈性大，可拉伸，貼敷無束縛感，并具有適宜的黏性，不粘毛，無貼痕，不污染衣物。易于使用，且可以對膏藥進行修整以適應(yīng)不同的身體部位，從而很好地適應(yīng)特定的疼痛部位，操作簡便。凝膠貼膏的膏體為水凝膠材質(zhì)，其基質(zhì)含水40%，甘油30%，水和甘油可以很好地保持皮膚濕潤，大大降低了皮膚的刺激和過敏反應(yīng)，并具有一定的局部降溫作用。凝膠貼膏中的水和甘油還可以軟化皮膚角質(zhì)層，促進藥物的滲透，而處方中的強效促透劑肉豆蔻酸異丙酯還能進一步促進藥物的迅速滲透，使得本品在貼敷約10min后即可起效，而潤濕和促滲劑的存在也使藥物的滲透深度優(yōu)于外用乳膏。此外，較厚的膏體中可以包含更多的藥物分子，每貼中含有利多卡因700mg，大大高于普通乳膏劑，因此還可以產(chǎn)生更強效的麻醉鎮(zhèn)痛作用?？紤]到5%利多卡因凝膠貼膏的藥代動力學(xué)，最多允許12h內(nèi)同時貼敷三片貼膏，在既往研究中顯示，即使使用最大推薦劑量，也只有3%±2%的利多卡因被全身吸收，超過95%藥品殘留在貼劑中，全身不良反應(yīng)罕見[14]。

5%利多卡因凝膠貼膏作為局部鎮(zhèn)痛劑在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)病理性疼痛（術(shù)后持續(xù)性疼痛）、糖尿病周圍神經(jīng)病變、腕管綜合征、肌肉骨骼疼痛（慢性下背痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛）等。在一項納入了12項研究的薈萃分析顯示，5%利多卡因凝膠貼膏治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛優(yōu)于其他外用藥物，是最有效、耐受性最好的藥物[15]。多項隨機對照試驗顯示5%利多卡因凝膠貼膏治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果良好[16,17]。在對5%利多卡因凝膠貼膏和普瑞巴林進行的一項開放標(biāo)簽隨機非劣效性研究表明，在帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者隨訪4周后，5%利多卡因凝膠貼膏組的應(yīng)答率高于普瑞巴林組的應(yīng)答率（62.2%，46.5%）[18]。在一項開放標(biāo)簽的非隨機前瞻性研究使用神經(jīng)病理性疼痛量表（Neuropathic Pain Scale，NPS）確定5%利多卡因凝膠貼膏對與慢性疼痛相關(guān)的疼痛質(zhì)量的影響，在亞組分析中，帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者在所有4項NPS綜合測量中均有優(yōu)勢[19]。一項關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物治療的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，5%利多卡因凝膠貼膏與安慰劑相比，降低30%疼痛的概率最高[20]。另一篇綜述認為，有限的證據(jù)表明在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中，5%利多卡因凝膠貼膏的鎮(zhèn)痛效果與阿米替林、辣椒素、普瑞巴林和加巴噴丁相當(dāng)，并且可能與較少的不良反應(yīng)相關(guān)[21]。在一項針對慢性下背痛的治療開放標(biāo)簽研究中，5%利多卡因凝膠貼膏可以明顯減輕疼痛，同時改善患者的生活質(zhì)量和抑郁狀況[22]。此外，也有研究顯示5%利多卡因凝膠貼膏可為常規(guī)治療無法緩解疼痛的骨關(guān)節(jié)炎患者提供一種選擇[23]。

此外，本研究觀察到5%利多卡因凝膠貼膏預(yù)防女性外陰尖銳濕疣光動力治療相關(guān)疼痛，未見明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好。據(jù)報道，5%利多卡因凝膠貼膏普遍安全，發(fā)生不良事件的風(fēng)險有限，因為局部應(yīng)用利多卡因后很少向全身擴散，從而降低了與同時使用的藥物發(fā)生潛在相互作用的風(fēng)險[24]。最常報告的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥部位，主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)（瘙癢、紅斑、灼痛、皮疹、水腫和皮炎）。這些反應(yīng)通常比較輕微，并在去除膏藥后幾分鐘至幾小時內(nèi)自行緩解。研究表明，長期使用5%利多卡因凝膠貼膏可以很好地緩解不同類型的神經(jīng)病理性疼痛[25,26]。不過，伴有肝臟或腎臟疾病的患者偶爾可能需要調(diào)整劑量，以避免利多卡因在血液中的濃度過高，尤其是中度肝功能受損的患者。據(jù)報道，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛，5%利多卡因凝膠貼膏的耐受性優(yōu)于全身用普瑞巴林（5%利多卡因凝膠貼膏的不良事件發(fā)生率為5.8%，而口服普瑞巴林的不良事件發(fā)生率為41.2%）[18]。

由于5%利多卡因凝膠貼膏能夠迅速而持久地釋放藥物，且藥物滲透較深，因此在治療前可以貼敷于預(yù)期可能產(chǎn)生疼痛最嚴重的區(qū)域，通過利多卡因的麻醉作用緩解治療中可能產(chǎn)生的疼痛。在本研究使用過程中證明該貼膏對5-ALA光敏劑的藥物吸收無影響，也未觀察到皮膚過敏和刺激反應(yīng)，對于治療過程中的疼痛能夠起到一定緩解作用，但是應(yīng)避免在有破潰患處進行使用。光動力治療相關(guān)疼痛一般在治療過程初期開始，一直持續(xù)到治療結(jié)束后數(shù)小時，鑒于外陰病變的特征，不建議在光動力治療術(shù)后使用，而應(yīng)盡量保持患處干燥。相對于傳統(tǒng)的利多卡因凝膠軟膏等局部麻醉劑，凝膠貼膏具有操作簡便、具有局部冷卻作用、鎮(zhèn)痛強度高、無需等待涂抹麻藥后起效再進行治療等優(yōu)勢。

本研究發(fā)現(xiàn)，ALA光動力治療中，使用利多卡因凝膠貼膏封包5-ALA的患者疼痛程度較對照組低，提示本方法能夠有效止痛，并且不影響5-ALA吸收富集及光動力對尖銳濕疣的治療效果，可能是ALA光動力治療的有效鎮(zhèn)痛策略。當(dāng)然，本研究結(jié)果還需要大規(guī)模的臨床研究進一步驗證。