陳菁華 黃健 太倉市中醫(yī)醫(yī)院放射科 （江蘇 蘇州 215400）

內(nèi)容提要： 磁共振成像是檢測和表征肝臟局灶性病變的金標(biāo)準(zhǔn)，Gd-EOB-DTPA是一種肝特異性磁共振對比劑，因具有細(xì)胞內(nèi)外雙重對比劑效應(yīng)，對肝臟局灶性病變具有較高的定性診斷準(zhǔn)確率，且能夠提供肝細(xì)胞功能方面的信息。文章首先介紹了肝特異性對比劑的作用機(jī)制，并結(jié)合既往文獻(xiàn)對其在肝臟局灶性病變的磁共振成像診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對肝特異性對比劑診斷肝臟局灶性病變應(yīng)用價值的認(rèn)識。

肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官之一，它是進(jìn)行代謝、解毒和脂肪消化的重要器官。由于現(xiàn)代生活方式的改變和飲食習(xí)慣的變化，肝臟疾病的發(fā)生率也在不斷增長。肝臟局灶性病變包括原發(fā)性肝臟良惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤、良性腫瘤樣病變，這些病變的早期檢測和準(zhǔn)確定性對外科干預(yù)和微創(chuàng)腫瘤治療預(yù)后具有十分重要的臨床意義。用于肝臟局灶性病變檢查常用手段包括超聲，計算機(jī)體層成像（Computed Tomography，CT），但是其特異性均較低[1]。

肝特異性磁共振造影劑是一種新型醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，在肝臟成像方面具有很高特異性和敏感性，并且是一種非侵入性診斷工具，目前多項(xiàng)研究及指南表明磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）結(jié)合肝特異性造影劑可以明顯提高肝臟局灶性病變的檢出率和診斷的準(zhǔn)確性，是鑒別診斷肝臟局灶性病變的首選檢查[2]。本文結(jié)合既往文獻(xiàn)研究結(jié)果，對肝特異性對比劑對肝臟局灶性病變MRI診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對肝特異性對比劑診斷肝臟局灶性病變應(yīng)用價值的認(rèn)識及對肝臟局灶性病灶的診療水平。

1.肝特異性對比劑作用機(jī)制

肝特異性對比劑（Gd-EOB-DTPA）[3]是利用造影劑的特殊性質(zhì)，造影劑主要有兩種，一種是線性造影劑，另一種是季銨鹽造影劑。線性造影劑主要利用其對水質(zhì)子的抑制作用，使得的肝臟病灶在MRI中呈現(xiàn)高對比度；季銨鹽造影劑則可以與肝脂結(jié)合，增強(qiáng)其在肝細(xì)胞中的信號。在肝臟MRI檢查過程中，造影劑被注入血管中并隨之進(jìn)入肝組織。隨后，造影劑通過其特異性原理，將目標(biāo)成分和影像反應(yīng)藥物綁定起來，形成成像儀器上的圖像。根據(jù)造影劑的種類和機(jī)制，以及所接收到的圖像，醫(yī)生可以判斷肝臟是否出現(xiàn)病變。

Gd-EOB-DTPA在靜脈注射后的早期階段充當(dāng)細(xì)胞外造影劑，在晚期通過肝細(xì)胞膜上表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被肝細(xì)胞吸收，通常靜脈注射后約15～20min，肝實(shí)質(zhì)顯示高信號（肝膽期/肝細(xì)胞期），在肝膽期，缺乏肝細(xì)胞功能的肝臟局灶性病變沒有增強(qiáng)，可以獲得足夠的病灶/肝臟對比度。Gd EOB DTPA的特點(diǎn)是能夠作為細(xì)胞外造影劑評估血流，并作為肝細(xì)胞特異性造影劑評估肝細(xì)胞功能、肝臟局灶性病變鑒別診斷、治療療效和預(yù)后評估。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)肝臟MRI成像可提供病變的血流灌注信息和正常肝細(xì)胞攝取功能的特異性信息，二者聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高肝局灶性病變檢出的敏感性和診斷的準(zhǔn)確性。

2.Gd-EOB-DTPA動態(tài)對比增強(qiáng)MRI (Dynamic Contrast-Enhanced-MRI，DCE-MRI）

Gd-EOB-DTPA DCE-MRI是指在T1脂肪抑制掃描的基礎(chǔ)上進(jìn)行掃描和延遲實(shí)質(zhì)掃描的三個階段（動脈、門靜脈和平衡階段）。張濤等[4]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Gd-EOB-DTPA在肝膽特異性期增加了肝臟實(shí)質(zhì)增強(qiáng)信號，從而改善了肝臟局灶性病變的顯示，尤其是直徑＜1cm的小病變。在定性診斷中，劉冬[5]表明，延遲期的低信號是惡性肝硬化的比較獨(dú)立的特征，而等信號和高信號表示良性病變。與增強(qiáng)型多層探測器CT相比，DCE-MRI在檢測和診斷肝臟病變方面表現(xiàn)出更高的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性，也可以在早期檢測病變[6]。大量研究證實(shí)，DCE-MRI在診斷肝細(xì)胞癌和肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤方面的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性優(yōu)于增強(qiáng)型多層探測器CT[7,8]。王偉等[9]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)增強(qiáng)MRI相比，DCE-MRI額外掃描肝細(xì)胞期在診斷非典型高級別增生異常結(jié)節(jié)和早期肝細(xì)胞癌方面表現(xiàn)出更高的敏感性。雖然Gd-EOB-DTPA DCE-MRI檢查提供了動態(tài)觀察肝臟局灶性病變的血供信息，幫助更準(zhǔn)確顯示腫瘤邊界和內(nèi)部結(jié)構(gòu)信息，在肝臟局灶性病變的診斷顯示出較高價值，有助于指導(dǎo)治療方案，但是由于需要注射造影劑，可能引起過敏反應(yīng)或腎損害，對于肝功能不全的患者，造影劑的排泄可能受到影響，影響圖像質(zhì)量和診斷準(zhǔn)確性，而且需要較長的掃描時間，可能導(dǎo)致患者不適或運(yùn)動偽影。

3.Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)T1 mapping成像

T1 mapping成像可以用于組織的定量測量和表征，與受許多技術(shù)因素和可變MR成像參數(shù)影響的MR信號強(qiáng)度不同，T1弛豫時間是成像組織的特征。一些研究通過測量Gd-EOBDTPA給藥前后肝臟局灶性病變的T1弛豫時間來定量評估Gd-EOB-DTPA的攝取程度，給肝臟局灶性病變定性診斷提供依據(jù)[10,11]。此外Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI上的T1mapping成像已被證明能夠定量區(qū)分肝血管瘤和轉(zhuǎn)移瘤[12]。Gd EOB DTPA增強(qiáng)MRI上的T1mapping也顯示，正常肝臟、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎在肝膽期T1弛豫時間及其下降率方面存在顯著差異，應(yīng)用該方法也已成功用于評估肝功能[13]；畢新軍等[14]采用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)T1mapping成像獲取增強(qiáng)前后不同掃描時間肝臟T1弛豫時間與T1弛豫時間減低率，診斷效能較高，且增強(qiáng)后的參數(shù)優(yōu)于增強(qiáng)前，增強(qiáng)后T1弛豫時間是重要預(yù)測因素。覃夏麗等[15]學(xué)者通過分析并計算肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)在肝膽期T1值下降幅度和百分比，得出肝膽期T1值是監(jiān)測肝細(xì)胞癌分化程度的最佳指標(biāo)。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)T1 mapping成像通過定量評估肝臟組織的T1值，來檢測肝臟病變的組織特征，提供了更客觀的診斷指標(biāo)，對肝臟局灶性病變的早期診斷具有潛力，但T1mapping技術(shù)需要進(jìn)行多次掃描以獲取不同時間點(diǎn)的圖像數(shù)據(jù)，從而計算出T1值，可能引起患者的不適或運(yùn)動偽影；另外，其對掃描參數(shù)和序列設(shè)計要求較高，需要進(jìn)行精確的參數(shù)設(shè)置和序列優(yōu)化，操作復(fù)雜，圖像質(zhì)量還容易受呼吸和脂肪等因素的影響，且難以準(zhǔn)確檢測和定量評估肝臟比較小的病灶。

4.Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)彌散加權(quán)成像

彌散加權(quán)成像通常用于肝臟成像，以評估各種局灶性病變。與使用不同造影劑的常規(guī)動態(tài)MRI相比，彌散加權(quán)成像對小型惡性肝臟病變具有更高的檢測率和診斷性能。然而，這些結(jié)果并不總是一致的，陳國勇等[16]最近的一項(xiàng)研究報告稱，彌散加權(quán)成像、Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)成像和聯(lián)合成像檢測局灶性肝臟病變在診斷準(zhǔn)確性和靈敏度方面沒有顯著差異。然而，對于＜10mm的病變，彌散加權(quán)成像和Gd-EOBDTPA的聯(lián)合顯著提高了總體檢測率。董愛生等[17]學(xué)者還證明，對比度增強(qiáng)T1加權(quán)成像在肝細(xì)胞癌的檢測中的表現(xiàn)優(yōu)于彌散加權(quán)成像，但它代表了一種合理的替代方案。另外，有研究早前報道了使用表觀彌散系數(shù)定量區(qū)分良性和惡性肝臟局灶性病變的潛力，已經(jīng)提出了幾個閾值來完成這項(xiàng)任務(wù)，良惡性肝臟局灶病變表觀彌散系數(shù)值有明顯的差異，以表觀彌散系數(shù)值≤1.59×10-3mm2/s診斷惡性肝臟局灶性病變具有較高的準(zhǔn)確效能，以表觀彌散系數(shù)值≥2.73×10-3mm2/s診斷良性，準(zhǔn)確性幾乎為100%[18]。良惡性病灶的表觀彌散系數(shù)值組內(nèi)、組間也存在一定的重疊，需綜合T1、T2及增強(qiáng)MRI序列的影像特征才能得出更為準(zhǔn)確的診斷，但良性和惡性肝臟病變之間仍有相當(dāng)大的重疊，因此Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)彌散加權(quán)成像的臨床價值需要進(jìn)一步研究。雖然Gd-EOBDTPA增強(qiáng)彌散加權(quán)成像可以有效區(qū)分肝實(shí)質(zhì)和病變組織的彌散性差異，對肝臟局灶性病變的檢出具有重要意義，但是彌散加權(quán)成像對掃描參數(shù)和序列設(shè)計要求較高，圖像質(zhì)量容易受到呼吸和脂肪等因素的影響，可能導(dǎo)致偽影或圖像畸變，并且彌散加權(quán)成像在檢測肝臟小病灶方面的敏感性相對較低，因此需要結(jié)合其他序列綜合評估肝臟局灶性病變。

5.Gd-EOB-DTPA影像組學(xué)

腫瘤表現(xiàn)出特殊的形態(tài)異質(zhì)性，這是抗癌治療結(jié)果不一致的原因。MRI是一種非侵入性檢查手段，可以對腫瘤進(jìn)行評估。影像組學(xué)可以用于創(chuàng)建基于從圖像中提取的特征來表征腫瘤的特征，一階特征通過常用基本的度量來定量地描繪圖像內(nèi)體素強(qiáng)度的分布，基于形狀的特征描述了體素的三維尺寸和形狀[19]。使用灰度共生矩陣計算紋理特征，灰度行程矩陣通過量化灰度級跑步來指示一個區(qū)域中跑步長度分布的隨機(jī)性；以及灰度級區(qū)域大小矩陣，其通過量化灰度級區(qū)域來指示區(qū)域中灰度級的隨機(jī)性，目前的影像組學(xué)涉及從醫(yī)學(xué)圖像中提取的許多先進(jìn)、定量、高通量的特征，已被用于開發(fā)診斷、預(yù)測和預(yù)后模型，均有利于肝臟局灶性病變的診斷。

Feng等[20]學(xué)者研究得出從Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)的MRI圖像中提取的放射組學(xué)特征可用于診斷術(shù)前肝細(xì)胞癌，基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)模型可以術(shù)前預(yù)測原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者是否存在微血管浸潤。將Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的動脈期和肝膽期的成像特征與腫瘤指標(biāo)甲胎蛋白和腫瘤大小這兩個臨床風(fēng)險因素相結(jié)合時，觀察到了最佳性能，預(yù)測值很高。張鋒等[21]學(xué)者通過MR圖像紋理分析探討多期Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI和T2加權(quán)成像（T2WI）對判斷肝細(xì)胞癌分化程度，得出Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI紋理分析對肝細(xì)胞癌分化程度具有一定診斷價值，低分化肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性高于高分化和中分化肝細(xì)胞癌，并表明紋理分析優(yōu)于放射科醫(yī)生確定的主觀MRI特征。

6.Gd-EOB-DTPA深度學(xué)習(xí)

目前，深度學(xué)習(xí)在計算機(jī)視覺和模式識別領(lǐng)域取得了重大突破，在圖像分類、物體檢測和物體分割方面取得了重大突破[22]。深度學(xué)習(xí)使用迭代算法從海量大數(shù)據(jù)中自主學(xué)習(xí)適合任務(wù)的特征，從而避免復(fù)雜的特征設(shè)計和選擇。特征學(xué)習(xí)的過程是首先從原始圖像數(shù)據(jù)中獲得邊緣、顏色等低維淺層特征，然后通過一系列特征組合形成形狀、響應(yīng)區(qū)域等抽象的中層特征，最后利用語義信息學(xué)習(xí)高級特征。如今，深度學(xué)習(xí)已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域，尤其是肝細(xì)胞癌腫瘤分割方面已有了諸多進(jìn)展。深度學(xué)習(xí)算法具有強(qiáng)大的特征學(xué)習(xí)能力，在醫(yī)學(xué)圖像分割領(lǐng)域的很多研究中，已被證明遠(yuǎn)超基于人工特征的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

Chu等[23]學(xué)者利用深度學(xué)習(xí)3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在多任務(wù)學(xué)習(xí)中同時預(yù)測肝細(xì)胞癌中微血管浸潤和包裹腫瘤簇的血管，得出基于3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)框架用于同時預(yù)測微血管浸潤和血管包裹腫瘤簇的，可以在評估血管包裹腫瘤簇狀態(tài)的同時提高微血管浸潤預(yù)測的性能。這種聯(lián)合預(yù)測可以對肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后進(jìn)行分層，并使其能夠在根治性切除前進(jìn)行個體化預(yù)測。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI作為一種無創(chuàng)、無輻射的成像手段，對肝臟局灶性病變具有較高診斷價值，可以根據(jù)臨床需要，采用合適的聯(lián)合診斷技術(shù)幫助肝臟局灶性疾病的診斷。