牛倩倩,張靜,唐崑,白銀亮

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)是一種臨床病理綜合征,“哥倫比亞”病理分型分為門部型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型、非特殊型5種病理類型,病理生理過程是足細(xì)胞損傷導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而引起腎小球節(jié)段硬化,是導(dǎo)致終末期腎病的常見病因之一[1]。急性腎小管間質(zhì)腎病,是由多種病因引起的以大量炎性細(xì)胞浸潤腎間質(zhì)、腎小管呈不同程度改變的一組疾病,是引起急性腎損傷最主要的病因之一[2]。這兩種疾病治療的基石均是糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素是一種腎上腺分泌的激素,具有抗炎、抗病毒、抗休克、免疫抑制等作用,使用不當(dāng)會(huì)引起不必要的不良反應(yīng)與并發(fā)癥,其引起的感染、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、高血糖及高血壓等是臨床治療過程中不可忽視的問題。本文以1例FSGS伴急性腎小管間質(zhì)腎病患者為例,臨床藥師參與患者整個(gè)治療過程,協(xié)助醫(yī)師制定糖皮質(zhì)激素個(gè)體化治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù),為此類特殊患者臨床安全有效使用糖皮質(zhì)激素提供幫助。

1 患者資料

患者,女,60歲,體質(zhì)量64 kg。2012年無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢可凹性水腫,伴尿中泡沫增多,外院診斷為腎病綜合征,予醋酸潑尼松60 mg口服,每天1次,治療后病情緩解,后期未用藥控制。2019年10月25日無明顯誘因再次出現(xiàn)泡沫尿,外院查尿蛋白(+++),潛血(+),白蛋白37.4 g/L,尿素5.63 mmol/L,肌酐63 μmol/L,尿酸356 μmol/L,肝功能無異常,24 h尿蛋白8.03 g。2019年11月2日因胃脘部脹滿疼痛,自行口服雙氯芬酸鈉膠囊1粒,服藥1天后出現(xiàn)少尿,尿量約500 ml左右,伴有胸悶氣短。2019年11月5日外院查白蛋白25.8 g/L,尿素13.66 mmol/L,肌酐401 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶177 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶103 U/L,尿酸694 μmol/L。2019年11月7日為進(jìn)一步診治以“急性腎衰竭”收入中日友好醫(yī)院腎病科?；颊呒韧哐獕翰∈?年余,血壓最高138/90 mmHg,糖尿病病史6年余,血糖不詳,目前均未用藥,無食物、藥物過敏史。入院查體除雙下肢輕度可凹性水腫外,其余無特殊。輔助檢查白蛋白24.5 g/L,尿素20.16 mmol/L,肌酐594 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶91 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36 U/L,尿酸774 μmol/L,三酰甘油2.28 mmol/L,總膽固醇6.64 mmol/L。入院診斷：急性腎衰竭,腎病綜合征,高脂血癥,肝功能異常,2型糖尿病,高血壓。

2 治 療

患者11月7日入院后,給予口服百令膠囊2 g,每天3次,尿毒清顆粒5 g,每天4次保腎排毒,雙環(huán)醇25 mg,每天3次保肝,鹽酸貝尼地平2 mg,每天1次降壓治療。11月8日血壓114/70 mmHg,尿量增加至800～900 ml,尿中泡沫減少,活動(dòng)后無胸悶氣短,雙下肢輕度水腫,輔助檢查白蛋白26.8 g/L,尿素23.45 mmol/L,肌酐647.7 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶83 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L,尿酸863 μmol/L,三酰甘油3.37 mmol/L,總膽固醇7.07 mmol/L,24 h尿蛋白4.4 g,血紅蛋白113 g/L,空腹血糖4.54 mmol/L,糖化血紅蛋白5.7%,血脂及尿酸較前升高,給予口服阿托伐他汀鈣片20 mg每晚1次降脂,非布司他20 mg,每天1次降尿酸治療。11月12日血壓139/82 mmHg,尿量增加至1 200 ml,雙下肢輕度水腫,輔助檢查白蛋白26 g/L,尿素27.55 mmol/L,肌酐812.8 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L,尿酸740 μmol/L,三酰甘油3.75 mmol/L,總膽固醇6.46 mmol/L,24 h尿蛋白7.95 g,血紅蛋白93 g/L,空腹血糖4.6 mmol/L,肝功能恢復(fù)正常,血肌酐持續(xù)升高,建議行腎穿刺活檢明確病理,因術(shù)前血肌酐>800 μmol/L,故行股靜脈置管臨時(shí)連續(xù)腎臟替代(CRRT)治療,待血肌酐下降后于11月13日行腎穿刺活檢。11月16日血壓129/68 mmHg,行血液透析1次,尿量1 200 ml左右,雙下肢無水腫,輔助檢查白蛋白24.4 g/L,尿素23.98 mmol/L,肌酐707.9 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 U/L,尿酸401 μmol/L,三酰甘油2.4 mmol/L,總膽固醇4.44 mmol/L,血紅蛋白82 g/L,患者血紅蛋白近期下降較快,無黑便,仍需警惕消化道出血風(fēng)險(xiǎn),建議查便潛血及胃鏡。11月18日血壓136/70 mmHg,雙下肢無水腫,便潛血陰性,胃鏡結(jié)果：幽門管糜爛、十二指腸球炎、萎縮性胃炎,考慮血紅蛋白下降的原因可能與透析血管通路丟失、慢性腎臟病、急性腎損傷有關(guān),腎穿刺病理結(jié)果：非特殊型局灶節(jié)段性腎小球硬化癥伴急性腎小管間質(zhì)腎病,給予甲潑尼龍片32 mg口服,每天1次。11月19日血壓132/77 mmHg,行血液透析1次,雙下肢無水腫,肝功能恢復(fù)正常,血壓、血糖、血脂及尿酸控制在目標(biāo)范圍,病情平穩(wěn)出院,現(xiàn)腎功能暫需血液透析,出院后根據(jù)復(fù)查結(jié)果調(diào)整治療方案。

3 討 論

3.1 使用激素治療的必要性 患者因急性腎衰竭于11月7日入院,11月12日股靜脈置管后行CRRT治療1次,11月13日行腎穿刺活檢術(shù)后行常規(guī)血液透析,腎穿刺病理結(jié)果為非特殊型局灶節(jié)段性腎小球硬化伴急性腎小管間質(zhì)腎病,入院后經(jīng)保腎排毒和血液透析治療后,肌酐未見下降。根據(jù)腎穿刺結(jié)果及肌酐水平有使用激素的必要性,具體原因：(1)患者診斷腎病綜合征,此次入院腎穿刺病理結(jié)果非特殊型FSGS,根據(jù)2021年KDIGO指南對FSGS治療推薦：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者,初始一線治療方案為大劑量口服糖皮質(zhì)激素,潑尼松1 mg·kg-1·d-1(最大每天80 mg),持續(xù)大劑量糖皮質(zhì)激素治療至少4周,直至完全緩解,或可耐受最大劑量至16周,對于持續(xù)腎病綜合征的FSGS患者不進(jìn)行治療,在5～10年內(nèi)有50%的患者將進(jìn)入腎衰竭期,該患者腎病綜合征表現(xiàn),根據(jù)指南需大劑量口服激素治療;(2)患者10月25日查肌酐63 μmol/L,11月2日因胃脘部脹滿疼痛,口服雙氯芬酸鈉膠囊1粒后出現(xiàn)少尿,11月5日查肌酐401 μmol/L,出現(xiàn)了急性腎損傷,腎穿刺病理結(jié)果急性腎小管間質(zhì)腎病,考慮可能與雙氯芬酸鈉膠囊相關(guān)。當(dāng)前對急性腎小管間質(zhì)腎病治療的推薦：停用可疑誘因,對癥及透析支持治療,可能誘因去除后,患者腎功能無改善,建議短期口服糖皮質(zhì)激素(每天30～40 mg),不宜>6周,早期發(fā)現(xiàn)和治療可阻止患者進(jìn)入慢性腎臟病階段[2]。該患者在停用雙氯芬酸鈉膠囊15 d后腎功能未見改善,需短期給予激素口服治療。綜上兩種病理改變治療方案推薦,患者存在應(yīng)用口服激素治療的必要性。

3.2 使用激素治療的風(fēng)險(xiǎn)

3.2.1 對血糖、血壓、血脂的影響：糖皮質(zhì)激素具有廣泛的藥理作用被廣泛應(yīng)用于臨床,有較高治療價(jià)值的同時(shí)也會(huì)引起一系列不良反應(yīng)或并發(fā)癥,尤其在大劑量和長時(shí)間使用情況下,主要包括感染、高血糖、高血壓、高血脂、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松等,其中高血糖和高血壓最常見。糖皮質(zhì)激素促進(jìn)體內(nèi)糖原異生和糖合成,導(dǎo)致血糖升高,誘發(fā)糖尿病也稱類固醇糖尿病,最近一項(xiàng)薈萃分析顯示,糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的高血糖和糖尿病的發(fā)生率分別為32.3%和18.6%[3-5];糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致鈉重吸收增加引起水鈉潴留,以劑量依賴性的方式升高血壓,據(jù)報(bào)道,約20%的患者在接受糖皮質(zhì)激素治療后會(huì)出現(xiàn)高血壓,也有報(bào)道顯示,每天口服80～200 mg的激素能使收縮壓升高15 mmHg[6-7];肥胖及相關(guān)代謝紊亂的部分原因是激素失調(diào)造成的,尤其是糖皮質(zhì)激素,可能對血脂會(huì)產(chǎn)生短期或長期影響。有專家認(rèn)為過度暴露于糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的高發(fā)[8-10]?；颊呒韧悄虿?、高血壓6年余,高脂血癥,為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高危人群,在此基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素可能會(huì)進(jìn)一步加重上述情況,進(jìn)而加重心血管風(fēng)險(xiǎn),使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.2.2 對消化道的影響：應(yīng)激性潰瘍是機(jī)體在嚴(yán)重受創(chuàng)、長期低血壓或休克、服用非甾體類抗炎藥、大量或長期使用糖皮質(zhì)激素等應(yīng)激狀態(tài)下,胃腸道出現(xiàn)急性、多發(fā)性黏膜糜爛及潰瘍病變,嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血,甚至穿孔。常見危險(xiǎn)因素有：年齡>65歲,大劑量使用糖皮質(zhì)激素或合并使用非甾體類抗炎藥,凝血功能障礙,使用抗凝或抗血小板藥,原有消化道潰瘍或出血史,急性腎功能衰竭或腎臟替代治療等。其中糖皮質(zhì)激素因具有強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制作用,被廣泛應(yīng)用于各種疾病,有報(bào)道顯示,使用糖皮質(zhì)激素后,消化道潰瘍的發(fā)生率為11%～13%,一般與其劑量相關(guān),低于每天7.5 mg時(shí)基本無不良反應(yīng),每天>30 mg時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加[11-12]。患者60歲,急性腎損傷,行血液透析腎臟替代治療,胃鏡結(jié)果為幽門管糜爛、十二指腸球炎、萎縮性胃炎,是應(yīng)激性潰瘍的高危人群,在此基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素治療,消化道穿孔及出血風(fēng)險(xiǎn)大,使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.2.3 對股靜脈置管的影響：股靜脈置管是腎功能衰竭患者進(jìn)行臨時(shí)血液透析最常用的血管通路,該置管術(shù)操作簡單、安全系數(shù)大、不限制患者行動(dòng),臨床使用通常可保留1個(gè)月。然而,導(dǎo)管相關(guān)感染是血液透析患者感染的主要原因,為動(dòng)靜脈瘺感染的5～7倍,有研究顯示,插管時(shí)長>7 d則感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,置管時(shí)間越長,感染發(fā)生率越高[13-14]。發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)感染高危因素有：留置導(dǎo)管時(shí)間、長期使用免疫抑制劑、糖尿病、高齡、貧血等[15]?；颊呃夏昱?糖尿病6年余,腎性貧血,股靜脈置管時(shí)長>7 d,是導(dǎo)管相關(guān)感染的高危人群,在此基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起免疫抑制,增加導(dǎo)管感染的風(fēng)險(xiǎn),使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

3.3 最終治療方案選擇 患者腎穿刺結(jié)果為非特殊型FSGS伴急性腎小管間質(zhì)腎病,根據(jù)指南對FSGS治療推薦為1 mg·kg-1·d-1激素治療,患者體質(zhì)量64 kg,應(yīng)給予激素每天60 mg,而對急性腎小管間質(zhì)腎病治療推薦為,去除誘因后如腎功能未恢復(fù)可給予激素每天30～40 mg,患者入院后經(jīng)補(bǔ)液、保腎排毒及血液透析治療后,肌酐未見下降,有使用激素的必要性?；颊呒韧悄虿?、高血壓病史6年余,血脂異常,胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)幽門管糜爛、十二指腸球炎,股靜脈置管行血液透析中,這些因素均是激素使用的相對禁忌證,如果激素使用不當(dāng)會(huì)引起不良反應(yīng),經(jīng)臨床醫(yī)師及臨床藥師對患者評估分析和權(quán)衡利弊后,最終確定治療方案為甲潑尼龍每天32 mg,同時(shí)給予口服替普瑞酮50 mg,每天3次護(hù)胃,碳酸鈣0.5 g,每天1次和骨化三醇軟膠囊0.25 μg,每天1次預(yù)防骨質(zhì)疏松,每天監(jiān)測血壓、血糖,血液透析前后消毒換藥,囑護(hù)士及患者護(hù)理好管路,預(yù)防感染。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.4.1 糖皮質(zhì)激素監(jiān)護(hù)：糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍,治療的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)很多不良反應(yīng),使用前要嚴(yán)格評估適應(yīng)證和禁忌證,規(guī)范劑量及療程,密切監(jiān)測和防治藥物不良反應(yīng)。監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)：(1)感染：有研究顯示糖皮質(zhì)激素使用每天>10 mg或累積量>700 mg時(shí),感染幾率明顯升高,建議患者服用激素后出門戴口罩,避免接觸感染源,預(yù)防感冒;(2)血糖、血壓、血脂升高：患者既往糖尿病、高血壓病史6年余,高脂血癥,建議服用激素后低鹽低脂糖尿病飲食,每天監(jiān)測血糖、血壓,3個(gè)月監(jiān)測1次血脂,及時(shí)調(diào)整降糖、降壓、降脂藥物;(3)消化道潰瘍：因患者胃鏡檢查結(jié)果為幽門管糜爛、十二指腸球炎、萎縮性胃炎,建議服用激素后給予替普瑞酮護(hù)胃;(4)骨質(zhì)疏松：長期使用激素會(huì)造成骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重者可致骨折,甚至股骨頭壞死,建議服用激素后給予鈣劑和活性維生素D,每6個(gè)月監(jiān)測1次骨密度,平時(shí)做適量鍛煉;(5)白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)增高,建議每年檢查1次眼底[16]。作為臨床藥師,應(yīng)對患者進(jìn)行激素相關(guān)教育,建議患者早上一次性頓服激素,不能隨便減藥或停藥,平時(shí)注意休息,適量運(yùn)動(dòng),避免感染,低鹽低脂糖尿病飲食,每天監(jiān)測血壓、血糖,嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥,定期復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)。

3.4.2 股靜脈置管監(jiān)護(hù)：患者是留置導(dǎo)管感染的高危人群,為預(yù)防和減少股靜脈導(dǎo)管感染,應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)和監(jiān)護(hù)：(1)作為臨床醫(yī)師置管時(shí)應(yīng)選擇合適的穿刺部位,做好無菌操作,盡可能減少無菌物品暴露時(shí)間,盡量縮短股靜脈導(dǎo)管留置時(shí)間;

(2)作為護(hù)士要做好導(dǎo)管常規(guī)換藥消毒,血液透析正確封管,并對患者進(jìn)行專業(yè)性指導(dǎo)及宣教,鼓勵(lì)患者進(jìn)行置管術(shù)后維護(hù);(3)作為患者應(yīng)保持個(gè)人衛(wèi)生,保持置管處清潔干燥,增強(qiáng)自身免疫力,保持良好的心態(tài),日?；顒?dòng)中注意保護(hù)管路;(4)作為臨床藥師要掌握導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防和藥物治療,發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)感染時(shí)協(xié)助臨床醫(yī)師及護(hù)士合理使用抗生素,并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者教育?？傊?通過醫(yī)師、護(hù)士、患者及臨床藥師的共同努力,降低導(dǎo)管相關(guān)感染率,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)可預(yù)防抗生素濫用。

綜上所述,臨床藥師應(yīng)參與到患者的整體治療過程中,尋找與藥物相關(guān)的治療問題,不能局限于藥物而脫離臨床,加強(qiáng)與臨床醫(yī)師和患者交流,結(jié)合患者病情特點(diǎn)制定最佳的治療方案及用藥調(diào)整,為臨床治療提供幫助,保證患者用藥安全有效。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突