劉超霞,王子毅,周 萍,冉曉敏,張克強(qiáng),鄧玉屏

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬湖南省腫瘤醫(yī)院婦瘤科,長沙 410013)

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的第四大腫瘤,同時(shí)也是癌癥相關(guān)死亡的第四大常見因素[1]。早期宮頸癌預(yù)后較好,晚期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。伴有盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌5年生存率不超過40%[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune check point inhibitors,ICIs)出現(xiàn)之前,復(fù)發(fā)性宮頸癌的一線治療方案為紫杉醇加順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗。2021年5月Colombo等[3]證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗能顯著提高復(fù)發(fā)或持續(xù)性宮頸癌的療效。然而隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的廣泛使用,免疫治療后進(jìn)展的患者逐漸增多,目前還未有指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案可用。免疫治療失敗的患者如何進(jìn)行挽救性治療,選擇何種挽救性治療方案將是亟需解答的問題。本研究通過回顧分析宮頸癌患者免疫治療進(jìn)展后的挽救性治療療效,從而了解挽救性治療的臨床意義,并探索最佳的挽救性治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年2月1日至2022年12月31日于湖南省腫瘤醫(yī)院就診的使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后進(jìn)展的宮頸癌患者134例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理類型為鱗癌、腺癌或腺鱗癌。(2)患者至少接受了2個(gè)療程含免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并評(píng)估療效為進(jìn)展。(3)ECOG評(píng)分0-2分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué)為小細(xì)胞(神經(jīng)內(nèi)分泌)宮頸癌和黏液性腺癌;(2)僅接受1療程免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療;(3)未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)或評(píng)價(jià)為非進(jìn)展。根據(jù)免疫治療后是否行挽救性治療分為治療組和對(duì)照組。收集患者的信息,包括年齡、臨床病理特征、治療方案等,本研究已通過湖南省倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 患者均接受至少2療程免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要為PD-1(programmed cell death protein-1)抑制劑,或PD-1/CTLA-4雙抗(cytotoxic T-cell lymphocyte-4)。聯(lián)合化療方案:紫杉醇+順鉑/卡鉑±貝伐珠單抗或白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑±貝伐珠單抗?？诜野彼峒っ敢种苿?tyrosine kinase inhibitor,TKIs)藥物:阿帕替尼、安羅替尼、法米替尼或侖伐替尼?；颊咴诿?～3療程免疫治療后行CT或MRI對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估為進(jìn)展。進(jìn)展后治療組接受挽救性治療,挽救性治療方案分為:免疫治療進(jìn)展后接受了化療±貝伐珠單抗(Chemo組)、化療±貝伐珠單抗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Chemo+ICIs組)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑+酪氨酸激酶抑制劑(ICIs+TKIs組)。治療后每2～3療程完善CT或MRI進(jìn)行療效評(píng)估。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版。

1.3 隨訪 采用復(fù)診方式進(jìn)行隨訪,無法復(fù)診者微信或電話聯(lián)系。無進(jìn)展生存期-1(progression-free survival,PFS-1)定義為免疫治療開始至免疫治療后第一次疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。無進(jìn)展生存期-2(progression-free survival,PFS-2)定義為:首次免疫治療進(jìn)展后,腫瘤挽救性治療開始至疾病再次進(jìn)展或死亡時(shí)間?？偵嫫?1(overall survival-1,OS-1)定義為免疫治療開始至死亡或存活者末次隨訪的時(shí)間?？偵嫫?2(overall survival-2,OS-2)定義為腫瘤挽救性治療開始至死亡或存活者末次隨訪的時(shí)間。隨訪截至2023年4月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件。采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床患者特征,采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)PFS-1、OS-1、PFS-2及OS-2,采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床病理特征 共134例患者免疫治療后出現(xiàn)進(jìn)展,治療組65例患者接受挽救性治療,對(duì)照組69例未接受進(jìn)一步抗腫瘤治療?；颊叩呐R床病理特征見表1。治療組單藥占比27.7%(18/65),而對(duì)照組中免疫抑制劑單藥占比較高50.7%(35/69);治療組聯(lián)合用藥占比高于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。聯(lián)合化療方案,紫杉醇+順鉑/卡鉑:治療組23例,對(duì)照組10例;白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑:治療組14例,對(duì)照組12例。兩組化療方案占比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.211)。

表1 兩組患者的臨床病理特征

2.2 治療組和對(duì)照組治療療效 治療組和對(duì)照組從首次復(fù)發(fā)開始到免疫啟動(dòng)平均(8.7±10.5)個(gè)月和(8.2±9.4)個(gè)月,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.777)。中位隨訪時(shí)間37個(gè)月。首次免疫治療開始后,治療組和對(duì)照組的中位PFS-1分別為4.9月(95%CI為2.9～6.9)及4.9月(95%CI為2.8～7.0),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.904),見圖1A。截止2023年4月,治療組及對(duì)照組分別死亡28例及52例,兩組中位OS-1分別為22.7個(gè)月(95%CI為18.7～26.7)和10.9個(gè)月(95%CI為8.7～13.1),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000),見圖1B。

圖1 治療組和對(duì)照組的PFS和OSA:治療組和對(duì)照組PFS-1;B:治療組和對(duì)照組OS-1;C:治療組PFS-2;D:治療組OS-2;E:治療組不同方案的PFS-2;F:治療組不同方案的OS-2

2.3 治療組挽救性治療療效 免疫治療進(jìn)展后,治療組接受了挽救性治療,治療方案為:化療±貝伐珠單抗(Chemo組)29例,化療±貝伐珠單抗+ICIs(Chemo+ICIs組)27例,免疫檢查點(diǎn)抑制劑+口服酪氨酸激酶抑制劑(ICIs+TKIs組)9例,見表1。挽救性治療時(shí)的化療方案:白蛋白紫杉醇±順鉑/卡鉑34例,紫杉醇+順鉑/卡鉑15例,脂質(zhì)體阿霉素+順鉑3例,吉西他濱+奧沙利鉑2例,依托泊苷膠囊2例。治療組在接受挽救性治療65例中,49例進(jìn)展,疾病控制率為24.6%。中位PFS-2為5.7月(95%CI為3.6～8.0),中位OS-2為14個(gè)月(95%CI為11.5～16.5),見圖1C、D。

根據(jù)治療組進(jìn)展后挽救性治療方案不同,比較Chemo組、Chemo+ICIs組、ICIs+TKIs組3組之間的療效,3組的中位PFS-2分別為4.5、7.0個(gè)月和5.1個(gè)月,3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖1E。3組之間中位OS-2分別為14.7、19個(gè)月和6.9個(gè)月,Chemo+ICIs組的中位OS-2較ICIs+TKIs組長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029),見圖1F。

2.4 治療組挽救性治療不良反應(yīng) 治療組接受了不同挽救性方案,ICIs聯(lián)合化療的白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率相對(duì)于ICIs+TKIs明顯較高,尤其是3級(jí)以上白細(xì)胞及血小板減少,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,化療導(dǎo)致的惡心嘔吐及食欲減退患者較多,而ICIs+TKIs耐受性更好。見表2。

表2 治療組不同方案的不良反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

Chung等[4]在KEYNOTE-158試驗(yàn)中證實(shí)帕博利珠單抗單藥在晚期宮頸癌中的客觀緩解率為12.2%。由于單藥療效并不滿意,之后很多研究者思考PD-1抑制劑與其他不同的藥物組合從而期待達(dá)到更大的療效,如PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗與阿帕替尼[5]、信迪利單抗與安羅替尼[6]、PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗,或PD-1抑制劑與不同化療方案的組合[3]。聯(lián)合治療的療效較單藥明顯提升。因此在最新版宮頸癌指南中紫杉醇+順鉑±貝伐珠單抗+帕博利珠單抗已推薦為PD-L1陽性患者的一線治療方案。然而,即使KEYNOTE-826中聯(lián)用帕博利珠單抗后其PFS從8.2個(gè)月提升到10.4個(gè)月,而實(shí)際上其12月PFS率也僅從33.5%提升到44.7%[3],提示仍有一大半患者出現(xiàn)進(jìn)展。免疫治療后進(jìn)展是當(dāng)前免疫治療時(shí)代必須面對(duì)的難題。目前對(duì)于免疫治療后進(jìn)展的研究多見于肺癌[7-8]、惡性黑色素瘤[9]、尿道上皮癌[10]或腎癌[11]。在宮頸癌上尚未見類似報(bào)道。

本研究通過回顧分析我院134例復(fù)發(fā)性宮頸癌免疫進(jìn)展后的患者療效,了解真實(shí)世界中免疫進(jìn)展后接受挽救性治療的意義。2018～2020年患者多接受單藥治療,其中多數(shù)為臨床試驗(yàn)招募患者,這也與臨床醫(yī)生對(duì)于免疫治療的逐步認(rèn)識(shí)以及市面上的藥物研發(fā)上市相關(guān)。隨著免疫藥物在臨床的全面上市以及新的指南更新,2021年開始患者多接受免疫治療聯(lián)合化療或口服抗血管生成藥物。治療組患者接受聯(lián)合治療方案高于觀察組,但是兩組患者首次免疫治療至免疫后第一次進(jìn)展的中位時(shí)間均為4.9個(gè)月,明顯低于KEYNOTE-826中的10.4個(gè)月,原因可能是:(1)本研究中治療組27.7%(18/65),對(duì)照組50.7%(35/69)患者均為單藥治療,而單藥治療療效本來就低。Oaknin等[12]研究證實(shí),即使PD-1與CTLA-4雙檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的客觀緩解率也僅僅為26.3%,中位PFS為5.1個(gè)月。而PD-1抑制劑單藥的有效率則更低。(2)本研究中,治療組69.2%(45/65)、對(duì)照組72.5%(50/69)的患者免疫治療為二三線治療。Chung等[4]發(fā)現(xiàn),在二三線復(fù)發(fā)性宮頸癌中的中位PFS僅為2.1月。而Ma等[13]研究認(rèn)為,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在早期加入對(duì)療效有更明顯的提升。雖然兩組免疫治療進(jìn)展后PFS-1類似,但治療組接受了挽救性治療,其中位OS-1達(dá)到22.7個(gè)月,明顯長于對(duì)照組的10.9個(gè)月,在接受挽救性治療后患者的中位OS-2達(dá)到14個(gè)月,提示即使經(jīng)免疫治療后進(jìn)展的患者,進(jìn)一步的挽救性治療對(duì)于延長患者的生存期仍具有重要意義。

治療組患者免疫治療后,PFS-2達(dá)到5.7個(gè)月,提示挽救性治療有一定的臨床意義。在挽救性治療方案中,發(fā)現(xiàn)更多的患者采用了白蛋白紫杉醇±鉑類方案,可能基于Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑在復(fù)發(fā)性宮頸癌一線治療中的客觀緩解率達(dá)到50%,PFS達(dá)到9.1個(gè)月,高于紫杉醇+順鉑。

雖然挽救性治療方案為患者帶來了不錯(cuò)的療效,然而,挽救性治療三組方案中的中位PFS-2并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,僅Chemo+ICIs組的OS-1 19個(gè)月長于ICIs+TKIs組的6.9個(gè)月,可能化療+免疫±貝伐珠單抗的三藥聯(lián)用療效還是相對(duì)更加強(qiáng)效,這也有待于進(jìn)一步研究。Zaremba等[15]認(rèn)為,惡性黑色素瘤免疫治療進(jìn)展后如再次啟動(dòng)免疫治療,選擇PD-1抑制劑聯(lián)合其他藥物的緩解率優(yōu)于PD-1抑制劑單藥治療。Calabretta等[16]認(rèn)為,霍奇金淋巴瘤免疫治療進(jìn)展后可通過化療進(jìn)行挽救,但最佳挽救性治療方案還需進(jìn)一步研究。免疫治療進(jìn)展后應(yīng)用化療挽救時(shí)需嚴(yán)密注意患者的化療副反應(yīng),尤其是血象變化,患者在多線治療后,隨著疾病的進(jìn)展,易出現(xiàn)疼痛、食欲差、貧血等一系列變化,從而機(jī)體耐受欠佳,尤其是白細(xì)胞及血小板下降。本研究中Chemo組及Chemo+ICIs組均出現(xiàn)了≥3級(jí)的白細(xì)胞及血小板下降,最嚴(yán)重的患者血小板下降至2×109/L,經(jīng)多種方法處理無法緩解而放棄治療,而ICIs+TKIs組耐受性更好。因此,挽救性治療時(shí),務(wù)必在每療程對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估從而制訂合適的補(bǔ)救治療方案。

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在宮頸癌治療應(yīng)用的時(shí)間不長,目前對(duì)于復(fù)發(fā)性宮頸癌免疫進(jìn)展后的治療還未得到更多的重視,本文為回顧性研究,無法完全匹配不同挽救性治療患者的基線。而且ICIs+TKIs組病例數(shù)較少,未來隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床實(shí)踐中的大量使用,可能會(huì)出現(xiàn)更多的隨機(jī)雙盲的三期臨床試驗(yàn)。

綜上所述,復(fù)發(fā)性宮頸癌免疫進(jìn)展后,患者接受挽救性治療可延長患者的PFS及OS,提示挽救性治療的必要性,化療+免疫±貝伐珠單抗的療效可能更好。但目前仍有一些問題尚需解決,如挽救性治療的最佳化療方案、療程、劑量等,希望更多的針對(duì)性的前瞻性研究或多中心大樣本回顧性研究來驗(yàn)證和擴(kuò)展本研究。