曲瑞澤 綜述 周 鑫 付 衛(wèi) 審校

(北京大學第三醫(yī)院普外科,北京 100191)

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征,約30%的FAP患者存在抑癌基因APC的5q21突變,發(fā)病率為(2.29～3.2)/10萬人[1]。FAP以彌漫性結腸腺瘤為典型特征,可累及結直腸的各解剖部位,腺瘤個數(shù)多大于100個。FAP患者常在20～30歲發(fā)展為結直腸癌(colorectal cancer,CRC),患CRC風險隨著年齡的增長而逐步增加,終身CRC風險為100%[2]。預防性全結腸切除術是預防FAP患者罹患CRC的最有效途徑。隨著CRC篩查的普及,FAP患者CRC相關風險預防策略逐步成熟,FAP病死率逐漸降低,中位預期壽命達到72.0歲(95%CI:63.3～80.7)[3]。

然而,FAP是一種多系統(tǒng)疾病,常見的FAP結直腸外腫瘤包括骨瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮樣囊腫、硬纖維瘤等良性腫瘤,以及胃十二指腸癌、淋巴瘤和甲狀腺癌等惡性腫瘤[4,5]。隨著CRC篩查的普及和對FAP相關CRC的重視,結直腸外腫瘤成為FAP患者死亡的第二大原因。de Campos等[6]報道19例FAP死亡,21.1%(4例)死于結直腸外腫瘤,僅次于CRC(63.2%,12例)。因此,預防性全結腸切除術并非“一勞永逸”,對于結直腸外腫瘤的監(jiān)測和管理對FAP非常重要。FAP常并發(fā)胃息肉,切除可疑胃部病變有助于防止其向腺癌演變,但目前對FAP患者胃部病變的管理和監(jiān)測尚缺乏標準化方案。本文綜述目前FAP并發(fā)胃息肉及胃癌相關的研究進展,以期為臨床治療提供參考。

1 FAP并發(fā)胃息肉及胃癌的研究進展

30%～100%的FAP并發(fā)胃息肉樣病變[7]。FAP常見的胃息肉樣病變包括幽門腺腺瘤(pyloric gland adenoma,PGA)、管狀腺瘤(tubular adenoma,TA)和胃底腺息肉(fundic gland polyp,FGP)[8],其中胃底腺息肉最為常見,約占FAP胃息肉樣病變的95%[7]。胃底腺息肉多出現(xiàn)在胃底,可延伸至胃體、賁門,少見于胃竇。胃底腺息肉通常被認為是良性病變,其顯微鏡下典型表現(xiàn)為正常小凹上皮下方的基底腺囊狀擴張[9]。但Bianchi等[10]的研究表明,FAP并發(fā)的胃底腺息肉出現(xiàn)異型增生的概率顯著增高(約為41%,其中低度異型增生38%,高度異型增生3%),且胃底腺息肉較大與異型增生有關(OR=4.0,95%CI:1.1～14.4)。FAP并發(fā)的胃底腺息肉多由APC基因突變引起,多為多發(fā)[11],且年齡越大,息肉越多(P=0.019)[12],內(nèi)鏡下呈地毯狀、成堆狀和單個息肉直徑>20 mm等特征[13]。Wang等[8]的回顧性縱向隊列研究對35例FAP的胃底腺息肉進行內(nèi)鏡息肉切除監(jiān)測(endoscopic polypectomy surveillance,EPS)共113次,20例存在異型增生,其中3例(15%)隨后進展為胃癌,其胃底腺息肉中可見印戒細胞癌,說明FAP胃底腺息肉異型增生與胃癌的潛在關系。FAP胃底腺息肉的癌變潛能與APC和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)基因突變有關[11,14]。然而,FAP患者中胃底腺息肉與胃癌發(fā)生之間是否存在直接關系,以及胃底腺息肉惡變的生物學過程尚不明確。

以往研究認為FAP并非胃癌的高危因素,Jagelman等[15]1988年統(tǒng)計1255例FAP并發(fā)的消化道腫瘤,胃癌為0.6%(7/1255),與正常人群相近。但近年來,越來越多研究認為FAP具有更高的胃癌患病率,且呈現(xiàn)增加趨勢[16],Campos等[17]報道為3.9%(4/102),Park等[18]報道為2.7%(4/148)。此外,FAP并發(fā)的胃癌具有獨特的臨床特征。Walton等[19]報道8例并發(fā)胃癌的FAP,4例在確診時腫瘤T分期為3、4期,6例發(fā)生胃癌遠處轉移,中位生存期僅為13.5月。Shibata等[20]報道5例FAP預防性結腸切除術后胃癌,3例手術與胃癌的間隔超過20年(結腸切除平均年齡39.2歲,診斷胃癌平均年齡58歲),3例為多發(fā)癌,2例異時性殘胃癌。

FAP并發(fā)胃癌的潛在病變源頭尚不明確。除上述胃底腺息肉惡變外,被多發(fā)的胃底腺息肉隱藏的幽門腺腺瘤也可能是胃癌發(fā)生的來源[13]。根據(jù)克努森假說,由于幽門腺腺瘤多合并KRAS和GNAS突變,結合FAP患者APC基因突變多會導致異常蛋白質(zhì)功能突變的積累、野生型等位基因丟失和DNA超甲基化,造成“二次打擊”,促進癌癥的發(fā)生[21,22]。對于FAP患者并發(fā)胃息肉、胃癌的原因和生物學機制的進一步探索有助于預防此類FAP結腸外疾病的發(fā)生,并指導治療。

2 FAP患者發(fā)現(xiàn)胃息肉的治療建議

FAP患者并發(fā)胃息肉是發(fā)生胃癌的主要原因,因此,對于FAP并發(fā)息肉的積極預防和處理非常重要。Bianchi等[10]對75例FAP行胃鏡檢查,66例并發(fā)胃底腺息肉,其中41%(27/66)存在異型增生(低度25例,高度2例),4例不定分級,32%(21/66)有近期服用抑酸藥史,而9例無胃底腺息肉者均無近期服用抑酸藥史(P=0.054);分析胃底腺息肉發(fā)生異型增生的影響因素,胃底腺息肉發(fā)生異型增生者中有抑酸藥史者占比更低[19%(5/27)vs. 43%(15/35),P=0.042];有胃底腺息肉者感染幽門螺桿菌的占比明顯低于無胃底腺息肉者[2%(1/66) vs. 33%(3/9),P=0.005],胃底胃炎檢出率也更低[5%(3/66) vs. 66%(6/9),P<0.001]。可見,FAP患者預防性服用抑酸藥物可能對預防并發(fā)胃息肉的癌變有效,但仍缺少明確的循證醫(yī)學證據(jù)。目前并未發(fā)現(xiàn)更有預防意義的因素,且這些因素的作用機理不明,仍需進一步研究來積極預防FAP患者胃息肉的發(fā)生和進展。

Mankaney等[16]提出對于FAP患者基于胃息肉大小、數(shù)量和病理類型的復查方案:①對于直徑<10 mm的胃底腺息肉(伴有或不伴有低度異型增生),無論是否為多發(fā),均建議每3年復查胃鏡;②對于地毯狀病灶但單個直徑<10 mm病理結果提示為胃底腺息肉,或單個直徑<10 mm病理結果提示為幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每1年復查胃鏡;③對于多發(fā)或呈地毯狀的單個直徑>10 mm病理結果提示為胃底腺息肉,或單個直徑>10 mm病理結果提示為幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每6～12個月復查胃鏡;④對于有成丘狀息肉,病理結果提示為胃底腺息肉(伴有或不伴有低度異型增生)、幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每3～6個月復查胃鏡;⑤對于病理結果提示為胃底腺息肉-高度異型增生、幽門腺腺瘤-高度異型增生或管狀腺瘤-高度異型增生,如果沒有成丘狀息肉,或呈多發(fā)且大小不一,建議每3～6個月復查胃鏡或行預防性胃切除術;⑥對于有成丘狀息肉,病理結果提示為胃底腺息肉-高度異型增生、幽門腺腺瘤-高度異型增生或管狀腺瘤-高度異型增生,建議行預防性胃切除術;⑦病理結果提示為黏膜內(nèi)癌或浸潤性癌,應行胃切除術;⑧由于FAP并發(fā)胃癌具有更高的遠處轉移率,建議在發(fā)現(xiàn)胃息肉后即行腹部MRI或CT,確定有無可疑轉移灶。

除了檢測頻率,由于FAP并發(fā)的胃底腺息肉呈大量廣泛分布,且異型增生胃底腺息肉的分布呈不均勻性,對于此類患者胃鏡下活檢的取樣方法也十分重要[23]。目前公認的取樣方法包括[10]:①對大量息肉進行隨機活檢;②對具有異常形態(tài)的近端胃息肉進行有針對性的活檢;③對直徑>10 mm的單個息肉,或發(fā)生在胃竇部的病變進行完整的息肉切除術。近年來,內(nèi)鏡監(jiān)測FAP并發(fā)胃息肉的方法也在不斷改進。Wang等[8]從胃近端不同的隨機區(qū)域切除20個胃底腺息肉,并切除具有可疑特征的息肉,將這些息肉根據(jù)解剖位置進行標記,記錄息肉數(shù)量,生長特征(如單發(fā)、地毯狀、成丘狀等),息肉直徑等,對切除的息肉進行病理檢查,息肉直徑>10 mm(P<0.001)和呈地毯狀(P<0.001)是胃底腺息肉出現(xiàn)癌變的高危因素,應在內(nèi)鏡檢查中重點關注。此外,隨著人工智能輔助內(nèi)鏡圖像識別的發(fā)展[24],基于人工智能的FAP并發(fā)高危胃息肉或早期胃癌的內(nèi)鏡識別系統(tǒng)或許會為這類患者帶來幫助。

3 小結

并發(fā)胃息肉或胃癌是FAP患者值得注意的結直腸外表現(xiàn)之一,其對于FAP患者生存時間和生存質(zhì)量的影響不容忽視。應對FAP患者并發(fā)胃息肉、胃癌的原因和生物學機制進行進一步探索,對其高危因素進行進一步研究,為預防提供參考;對于抑酸藥等可能對癌變有保護性作用的因素應進一步驗證;對于并發(fā)的胃息肉應定期監(jiān)測并進行處置;結合人工智能等方法助力內(nèi)鏡下高危病灶及早期癌變識別。