王曉琦 綜述 徐 懋 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科,北京 100191)

在加速康復(fù)以及微創(chuàng)外科理念的推動下,術(shù)中完善的神經(jīng)肌肉阻滯(neuromuscular blockade,NMB)與術(shù)后充分的NMB逆轉(zhuǎn),能夠加快呼吸功能恢復(fù),減少相關(guān)并發(fā)癥,利于患者快速康復(fù)。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展,精細(xì)操作技術(shù)的提高,深度NMB廣為應(yīng)用,為精細(xì)微創(chuàng)手術(shù)的視野絕對靜止提供保障,但也可能增加術(shù)后肌松殘留風(fēng)險。舒更葡糖是一種新型氨基非去極化肌松藥特異性拮抗劑,能夠快速逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨誘導(dǎo)的深度NMB。機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)中既要保證患者處于深肌松狀態(tài),在機(jī)械臂操作時無體動,又要保證術(shù)畢完善的肌松拮抗。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(intraoperative neural monitoring,IONM)也對肌松有特殊要求,肌松藥的使用可能影響術(shù)中神經(jīng)信號傳遞和監(jiān)測,使用舒更葡糖快速逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的肌松作用,可以優(yōu)化術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的效果。腎功能不全患者羅庫溴銨藥效時間延長,應(yīng)用舒更葡糖可以減少術(shù)后肌松殘留的風(fēng)險,然而舒更葡糖-羅庫溴銨復(fù)合物主要通過腎臟代謝,腎功能不全與舒更葡糖逆轉(zhuǎn)作用可能相互影響。本文就近年來舒更葡糖在這些患者的臨床應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床治療提供參考。

1 舒更葡糖特異性拮抗肌松藥羅庫溴銨

多項(xiàng)研究證據(jù)表明,加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)方案可以降低不良事件發(fā)生率,縮短住院時間等,從而節(jié)省成本和醫(yī)療資源[1]。圍術(shù)期麻醉管理是ERAS的重要環(huán)節(jié),隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微創(chuàng)理念的更新進(jìn)展,充分的NMB(比如深度NMB)能夠提高手術(shù)野暴露質(zhì)量,優(yōu)化手術(shù)條件[2],降低術(shù)后疼痛評分[3,4],但也可能增加術(shù)后肌松殘留(postoperative residual curarization,PORC)的風(fēng)險,導(dǎo)致術(shù)后肌肉無力、低氧血癥以及肺部并發(fā)癥等,是全麻術(shù)后發(fā)生不良呼吸事件的獨(dú)立預(yù)后因素[5]。

羅庫溴銨是臨床常用肌肉松弛劑,主要經(jīng)肝消除,少部分(33%)在給藥后12～24 h內(nèi)通過尿液排出[6],因此,腎功能不全會導(dǎo)致藥效時間延長[7],增加PORC風(fēng)險。舒更葡糖是一種新型選擇性非去極化NMB拮抗劑,可以選擇性拮抗羅庫溴銨誘導(dǎo)的NMB,由此迅速消除羅庫溴銨的作用,與新斯的明相比逆轉(zhuǎn)速度更快[8],可逆轉(zhuǎn)深度NMB[9],肺部并發(fā)癥風(fēng)險降低30%,肺炎風(fēng)險降低47%,呼吸衰竭風(fēng)險降低55%[10],藥物副反應(yīng)(心動過緩、痰分泌)發(fā)生率[11]以及再住院率和總費(fèi)用更低[12,13],更符合ERAS理念,目前已廣泛應(yīng)用于各種微創(chuàng)外科手術(shù)的肌松拮抗[14～16]。舒更葡糖選擇性結(jié)合羅庫溴銨形成的舒更葡糖-羅庫溴銨復(fù)合物,解離常數(shù)低,主要通過腎臟代謝,這改變了羅庫溴銨的體內(nèi)清除路徑。由于腎功能不全患者體內(nèi)復(fù)合物存在時間可能延長,腎功能或舒更葡糖藥效是否受到影響尚未明確。

2 舒更葡糖用于逆轉(zhuǎn)機(jī)器人及腹腔鏡手術(shù)的深度神經(jīng)肌肉阻滯

隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展,機(jī)器人及腹腔鏡精細(xì)操作技術(shù)的提高,深度NMB在臨床上廣為應(yīng)用。Koo等[17]將64例腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)隨機(jī)分為中度NMB組和深度NMB組,結(jié)果顯示中度NMB組術(shù)中腹內(nèi)壓力突然增加(14/32 vs. 6/32,P=0.031)、術(shù)中自主呼吸恢復(fù)(16/32 vs. 2/32,P<0.001)和需要額外NMB(21/32 vs. 8/32,P=0.001)更多,認(rèn)為深度NMB比中度NMB提供了更好的手術(shù)條件。

機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)對肌松的要求高于普通腹腔鏡手術(shù),術(shù)中維持深度NMB狀態(tài),使腹壁肌肉松弛,有助于創(chuàng)造更好的手術(shù)條件,保證患者安全。膈肌運(yùn)動會伴隨腹腔內(nèi)容物移動,輕微體動就可能造成腹腔臟器或血管損傷。深度NMB對患者呼吸和循環(huán)功能的改善能力頗受關(guān)注,多項(xiàng)研究[18～20]表明,深度NMB可顯著降低腹腔鏡手術(shù)中機(jī)械通氣時氣道壓力并改善肺順應(yīng)性,降低術(shù)后疼痛,但會延長肌松恢復(fù)時間和術(shù)后拔管時間。舒更葡糖能夠快速逆轉(zhuǎn)機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)中羅庫溴銨誘導(dǎo)的深度NMB,并有助于減輕與氣腹相關(guān)的并發(fā)癥。Min等[21]回顧1430例機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺切除術(shù)并進(jìn)行傾向性評分,與新斯的明(n=444)相比,使用舒更葡糖(n=444)麻醉后恢復(fù)室停留時間縮短8%(36.7 min vs. 40.2 min,OR=0.92,P<0.001),住院時間縮短6%(7.7 d vs. 8.2 d,OR=0.94,P=0.008)。Yu等[22]同樣對機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺切除術(shù)進(jìn)行傾向性評分,舒更葡糖組術(shù)后肺部并發(fā)癥(postoperative pulmonary complication,PPC)明顯低于新斯的明組[18.6%(44/237) vs. 39.2%(93/237),P<0.001]。因此,使用舒更葡糖可以縮短麻醉后恢復(fù)室停留時間,減少PPC。Cheng等[23]回顧333例da Vinci機(jī)器人手術(shù),使用舒更葡糖組PCC明顯低于未使用組[24.2%(52/215) vs. 41.5%(49/118),P=0.001],住院時間也明顯縮短[(9.2±4.5)d vs.(12.7±13.5)d,P=0.0007]。

因此,在機(jī)器人及腹腔鏡手術(shù)中,使用舒更葡糖可精準(zhǔn)、快速地逆轉(zhuǎn)深度NMB,縮短麻醉后恢復(fù)室停留時間,減少PPC,促進(jìn)術(shù)后早期康復(fù)。

3 舒更葡糖用于逆轉(zhuǎn)術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的神經(jīng)肌肉阻滯

甲狀腺癌根治術(shù)中通常需要IONM,由于肌松藥物殘余成分依然在發(fā)揮肌松作用,影響IONM電信號檢出喉返神經(jīng)信號的傳遞和監(jiān)測,而使用舒更葡糖可以有效拮抗羅庫溴銨殘留所致的NMB,在較短時間內(nèi)恢復(fù)并提升神經(jīng)監(jiān)測效果。劉溪等[24]在36例甲狀腺癌根治術(shù)中,誘導(dǎo)時羅庫溴銨0.6 mg/kg,術(shù)中舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗后,喉返神經(jīng)及迷走神經(jīng)監(jiān)測值均較基礎(chǔ)值顯著升高(P=0.026,P=0.032)。因此,肌松藥的使用可能影響喉返神經(jīng)信號的傳遞和監(jiān)測,使用舒更葡糖術(shù)中逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的肌松作用,可以優(yōu)化甲狀腺癌根治術(shù)IONM的效果,確保麻醉誘導(dǎo)安全和甲狀腺癌根治術(shù)喉返神經(jīng)監(jiān)測的有效性。

脊柱手術(shù)中監(jiān)測手術(shù)操作后運(yùn)動誘發(fā)電位(motor-evoked potential,MEP)的變化,能在術(shù)中評估患者的運(yùn)動功能,最大限度地提高術(shù)后生活質(zhì)量。NMB可以減弱MEP信號,使用舒更葡糖能夠快速逆轉(zhuǎn)NMB,提高術(shù)中MEP監(jiān)測成功率。Hayashi等[25]對373例全麻脊柱手術(shù)進(jìn)行回顧分析,使用舒更葡糖者(n=221)從插管到NMB恢復(fù)后開始MEP監(jiān)測的時間明顯短(P<0.0001),4個成串刺激(train-of-four,TOF)比率≥0.75者M(jìn)EP監(jiān)測成功率更高。Jian等[26]將171例脊柱手術(shù)隨機(jī)分為2組,舒更葡糖組經(jīng)顱運(yùn)動誘發(fā)電位(transcranial motor-evoked potential,TceMEP)監(jiān)測時停止輸注羅庫溴銨,輸注2 mg/kg舒更葡糖,對照組輸注等量生理鹽水,結(jié)果顯示舒更葡糖組監(jiān)測成功率明顯高于對照組(97.7% vs. 85.9%,P=0.0049),在監(jiān)測開始5、10和20 min,舒更葡糖組TceMEP振幅大于對照組(P=0.01,P=0.02,P=0.02),TOF比率更高(P<0.0001,P<0.0001,P=0.0001)。劉洋等[27]采用深肌松麻醉為35例腰椎融合術(shù)椎體暴露提供良好的術(shù)野,同時舒更葡糖快速逆轉(zhuǎn)術(shù)中羅庫溴銨維持的深肌松狀態(tài),給藥3 min內(nèi)出現(xiàn)TceMEP波形的舒更葡糖ED50為1.265 mg/kg(95%CI:1.032～1.631 mg/kg)。一方面,在椎體暴露之前維持深肌松,為椎體暴露提供良好的視野;另一方面,在需要盡快恢復(fù)神經(jīng)功能監(jiān)測時,使用最小有效劑量的舒更葡糖逆轉(zhuǎn)深肌松作用,恢復(fù)TceMEP信號監(jiān)測,滿足術(shù)中神經(jīng)功能監(jiān)測的需求。因此,脊柱手術(shù)中羅庫溴銨誘導(dǎo)NMB,舒更葡糖可以提高M(jìn)EP監(jiān)測成功率。

4 舒更葡糖在腎功能不全患者中的應(yīng)用

4.1 藥效學(xué)、藥代動力學(xué)安全性評估

隨著ERAS理念的推廣,加快術(shù)后康復(fù)、減少圍術(shù)期并發(fā)癥、改善手術(shù)預(yù)后成為圍術(shù)期管理的重要目標(biāo),術(shù)中完善的NMB可以減少和避免腹內(nèi)臟器缺血再灌注損傷,更利于ERAS的實(shí)施。de Souza等[28]關(guān)于舒更葡糖逆轉(zhuǎn)終末期腎病患者深度NMB的療效和安全性的前瞻性臨床對照試驗(yàn),選取40例腎移植患者,腎衰竭組[肌酐清除率(ClCr)<30 ml/min]和對照組(ClCr>90 ml/min)各20例,術(shù)中維持深度NMB,術(shù)后給予舒更葡糖4 mg/kg,腎衰竭組逆轉(zhuǎn)時間(5.6±3.6)min,對照組為(2.7±1.3)min(P=0.003),無不良事件或NMB復(fù)現(xiàn),雖然舒更葡糖逆轉(zhuǎn)時間延長,但仍能安全有效逆轉(zhuǎn)腎功能不全患者NMB。Adams等[29]對使用舒更葡糖的158例終末期腎病成年外科患者進(jìn)行回顧性觀察研究,其中腎移植48例(30%),非腎移植手術(shù)110例(70%);22例(14%)延遲拔管,其余136例手術(shù)結(jié)束時順利拔管患者中,3例因肺水腫或敗血癥在48 h內(nèi)再次氣管插管;24例首次采取新斯的明逆轉(zhuǎn)NMB不完全,給予舒更葡糖后均成功拔管;均無NMB復(fù)現(xiàn)及藥物不良反應(yīng)。因此,腎灌注不足時舒更葡糖對羅庫溴銨NMB的快速逆轉(zhuǎn)影響不大。

嚴(yán)重腎功能不全患者舒更葡糖血漿藥物暴露時間延長;盡管對羅庫溴銨誘導(dǎo)的中度、深度NMB的逆轉(zhuǎn)時間延長,但沒有臨床意義。Staals等[30]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評價終末期腎衰竭患者應(yīng)用2 mg/kg舒更葡糖逆轉(zhuǎn)中度NMB的療效和安全性,包括腎功能不全(ClCr<30 ml/min)和對照(ClCr>80 ml/min)各15例,TOF比值恢復(fù)到0.9的平均時間分別為2.0 min和1.65 min,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.73)。Panhuizen等[31]觀察67例深度NMB患者從給予舒更葡糖到TOF比值恢復(fù)至0.9的時間,重度腎功能不全(ClCr<30 ml/min)組(35例)中位逆轉(zhuǎn)時間為3.1 min,腎功能正常(ClCr≥80 ml/min)對照組(32例)為1.9 min(P=0.002),雖然逆轉(zhuǎn)時間有所延長,但是依然較短。同時,6例腎功能不全患者在第7天仍能檢測到血漿舒更葡糖-羅庫溴銨復(fù)合物,認(rèn)為腎功能不全患者血漿藥物暴露時間明顯延長,因此需要進(jìn)一步藥代動力學(xué)、病理生理學(xué)研究明確舒更葡糖在腎功能不全患者體內(nèi)排泄、代謝情況和對腎臟的影響,為腎功能不全患者臨床應(yīng)用舒更葡糖的安全性提供依據(jù)。

腎功能不全可降低舒更葡糖的血漿清除率和尿排泄率。Kleijn等[32]對舒更葡糖逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨誘導(dǎo)的NMB進(jìn)行群體藥代動力學(xué)-藥效學(xué)分析,結(jié)果顯示舒更葡糖藥代動力學(xué)受腎功能影響,肌酐清除率每增加10 ml/min,效應(yīng)室分布容積降低3.1%。Staals等[7]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入15例ASA Ⅱ～Ⅲ級腎衰竭患者(ClCr<30 ml/min)和15例ASA Ⅰ～Ⅱ級對照組(ClCr≥80 ml/min),結(jié)果顯示腎衰竭患者舒更葡糖血漿清除率(5.5 ml/min)明顯低于對照組(95.2 ml/min)(P<0.05);腎衰竭患者舒更葡糖和羅庫溴銨72 h內(nèi)尿排泄率分別為29%和4%,對照組24 h內(nèi)即分別達(dá)73%和42%。Kim等[33]對終末期腎病和腎功能正常患者全麻下手術(shù)進(jìn)行meta分析,終末期腎病組舒更葡糖總血漿清除率顯著低于腎功能正常組。Min等[34]分析重度腎功能不全組(ClCr<30 ml/min)、中度腎功能不全組(ClCr30～50 ml/min)和對照組(ClCr≥80 ml/min)數(shù)據(jù),給予舒更葡糖4 mg/kg后血藥濃度峰值一致,舒更葡糖在中、重度腎功能不全組的平均暴露量分別為對照組的2.42倍和5.42倍,但未見藥物不良反應(yīng)。

Paredes等[35]報道219例終末期腎病患者應(yīng)用舒更葡糖,無過敏反應(yīng),3例需要再插管,2例低氧血癥(不需要再插管),1例醫(yī)院獲得性肺炎,50例(23%)其他術(shù)后并發(fā)癥,9例(4%)術(shù)后30天內(nèi)死亡,這些均與使用舒更葡糖無關(guān)。舒更葡糖拮抗NMB的速度比新斯的明快,并降低術(shù)后殘余NMB的風(fēng)險,越來越多的證據(jù)表明舒更葡糖是腎功能不全患者可供選擇的NMB逆轉(zhuǎn)劑,但仍需要密切監(jiān)測神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)情況,減少NMB相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥。

4.2 在腎移植患者中的臨床應(yīng)用

對于接受腎移植的腎功能不全患者,充分的NMB逆轉(zhuǎn)對于預(yù)防由于圍術(shù)期免疫抑制狀態(tài)而導(dǎo)致的誤吸非常重要。腎移植患者存在免疫抑制、移植腎再灌注后腎功能轉(zhuǎn)變等復(fù)雜性,藥物效能和持續(xù)時間與非腎移植患者相比可能存在差異,相關(guān)研究依然有限,還需要更多研究明確。此外,高通量血液透析能有效降低腎衰竭患者血漿舒更葡糖(包括舒更葡糖-羅庫溴銨復(fù)合物)水平[36]。對于接受血液透析等術(shù)前腎臟替代治療的腎功能不全患者,如果術(shù)后24～48 h接受血液透析,舒更葡糖-羅庫溴銨復(fù)合物將被有效去除,從而消除對NMB復(fù)現(xiàn)等并發(fā)癥的擔(dān)憂。

在腎移植手術(shù)中,移植腎再灌注后可能會立即產(chǎn)生尿,這標(biāo)志著腎小球功能開始恢復(fù),理論上,一旦術(shù)后早期腎小球?yàn)V過恢復(fù),舒更葡糖即可從腎臟排出。Ono等[37]報道99例活體腎移植,中位血清肌酐56 mg/L,尿素氮300 mg/L,給予舒更葡糖2～4 mg/kg足夠逆轉(zhuǎn)NMB(除1例因氧合指數(shù)下降未在手術(shù)室拔管者未使用舒更葡糖),術(shù)后第1天中位血清肌酐24 mg/L,尿素氮210 mg/L,14例(14.3%)術(shù)后第5天仍存在嚴(yán)重腎功能不全(估計腎小球?yàn)V過率<30),無NMB復(fù)現(xiàn),無藥物不良事件。這些研究表明,即使在嚴(yán)重腎功能不全患者中,舒更葡糖也能快速安全有效地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨誘導(dǎo)的NMB,從而降低PORC和呼吸道并發(fā)癥的風(fēng)險。

舒更葡糖加快術(shù)后早期拔管和呼吸功能恢復(fù),降低術(shù)后低氧血癥及肺部并發(fā)癥發(fā)生率,有利于改善腎移植預(yù)后,符合ERAS理念。Arslantas等[38]回顧42例腎移植資料,其中新斯的明28例,舒更葡糖14例,2組術(shù)后28天內(nèi)急性排斥反應(yīng)、移植腎功能衰竭、住院時間、死亡率、移植物存活率均無顯著差異(P>0.05)。Carron等[39]報道350例腎移植,其中舒更葡糖-羅庫溴銨和新斯的明-順阿曲庫銨各175例,前者術(shù)后血清肌酐較低(中位數(shù)596.0 μmol/L vs. 639.0 μmol/L,P=0.0128),術(shù)后嚴(yán)重低氧血癥發(fā)生率較低(0.6% vs. 6.3%,P=0.006),麻醉后恢復(fù)室停留時間較短(70 min vs. 90 min,P<0.001),ICU住院率較低(0.6% vs. 8.0%,P=0.001),顯示出更好的恢復(fù)情況。吳鈿生等[40]對603例腎移植進(jìn)行回顧性分析,其中舒更葡糖組278例,新斯的明組325例,結(jié)果顯示舒更葡糖組肌松拮抗起效時間、氣管拔管時間及麻醉后恢復(fù)室停留時間明顯縮短,術(shù)后24 h內(nèi)低氧血癥及術(shù)后7 d內(nèi)新發(fā)肺部感染發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。與新斯的明相比,舒更葡糖能更快速拮抗腎移植術(shù)患者羅庫溴銨殘余肌松,有利于早期恢復(fù),且安全性較高。

此外,舒更葡糖可能與腎移植圍術(shù)期使用的大劑量皮質(zhì)類固醇相互作用,降低糖皮質(zhì)激素的血液水平和免疫抑制作用,考慮到這種相互作用和對移植腎功能可能的長期影響,需要在更大的患者群體進(jìn)行可控的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究。

5 小結(jié)

研究顯示,舒更葡糖可精準(zhǔn)、快速地逆轉(zhuǎn)深度肌松狀態(tài),臨床應(yīng)用效果確切且可應(yīng)用于深度肌松下機(jī)器人及腹腔鏡手術(shù)。麻醉誘導(dǎo)采用羅庫溴銨加術(shù)中舒更葡糖逆轉(zhuǎn)肌松作用可以同時確保麻醉及手術(shù)的安全和術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的良好應(yīng)用,是可兼顧手術(shù)及神經(jīng)監(jiān)測的安全有效的麻醉方案。不同腎功能對舒更葡糖逆轉(zhuǎn)NMB時間影響不大,且舒更葡糖并未進(jìn)一步損傷腎功能不全患者的腎功能,但舒更葡糖藥代動力學(xué)受腎功能影響,在腎功能不全患者中,舒更葡糖的尿排泄率、血漿藥物清除率下降,終末半衰期延長。舒更葡糖具有起效快、可逆轉(zhuǎn)深度NMB、不加重腎功能不全、可加快恢復(fù)移植腎功能、可被透析清除等優(yōu)點(diǎn),可能更適用于腎移植手術(shù)患者,利于ERAS及微創(chuàng)理念的實(shí)施,改善患者預(yù)后。