張秋月 張萌 蔡廣研

IgA腎病(IgAN)是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎,其病理是以腎小球系膜區(qū)IgA沉積、腎小球系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)增多為主要特征,變化多樣,可從腎小球接近正常到存在嚴(yán)重的腎小球和腎小管間質(zhì)炎癥及纖維化[1]。經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的IgAN患者約有30%～40%會(huì)在20～30年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)[2]。研究發(fā)現(xiàn)在亞洲IgAN發(fā)病率更高,且預(yù)后更差[3]。根據(jù)2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南,若IgAN患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)3個(gè)月內(nèi)下降≥50%,可定義為快速進(jìn)展型IgAN(RPIgAN)[4]。盡管RPIgAN的定義并未直接以組織學(xué)變化為依據(jù),但患者的腎臟活檢病理學(xué)表現(xiàn)在一定程度上能夠反映其病情嚴(yán)重程度,為早期治療提供參考依據(jù),并幫助預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展速度。因此,研究RPIgAN的病理特征對(duì)于優(yōu)化治療策略、減緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要。本文旨在綜合分析RPIgAN患者的病理表現(xiàn)及研究進(jìn)展,以期為臨床診療和未來(lái)研究提供參考。

一、RPIgAN的病理特征

1.合并新月體的IgAN:RPIgAN的病理特征中多有新月體形成,甚至可表現(xiàn)為新月體型IgAN。新月體的組織病理學(xué)表現(xiàn)主要由細(xì)胞(臟層、壁層上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞、T細(xì)胞等)和細(xì)胞外基質(zhì)組成,形成機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為新月體形成可能是腎小球毛細(xì)血管壁嚴(yán)重?fù)p傷后引發(fā)的非特異性反應(yīng),該過(guò)程始發(fā)于腎小球毛細(xì)血管壁、腎小球基底膜和腎小囊裂隙[5],隨后經(jīng)血漿成分(包括纖維蛋白原)滲入腎小囊腔形成纖維蛋白,巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞(Th1和Th17 CD4+T細(xì)胞)遷移、促炎細(xì)胞因子[如IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α[6]]及促凝血和纖溶抑制因子的釋放[7-8],共同促進(jìn)新月體形成。約10%～60%的IgAN患者病理特征中存在新月體形成,其發(fā)病率范圍較廣,可能與地域和種族差異有關(guān)[9-10]。當(dāng)新月體數(shù)量超過(guò)腎臟活檢所取腎小球總數(shù)的50%以上時(shí),即稱之為新月體型IgAN[4]。新月體型IgAN常合并腎小球毛細(xì)血管壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、臟層及壁層上皮細(xì)胞增生和顯著的腎小管間質(zhì)病變,如中重度腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及炎細(xì)胞浸潤(rùn)[11]。

眾多研究已證實(shí)新月體形成是IgAN患者進(jìn)展至ESRD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[12]。2016年,IgAN牛津分型納入新月體(Crescents),更新為MEST-C評(píng)分系統(tǒng),并指出病理特征中未見(jiàn)新月體形成評(píng)為C0,新月體占比<25%和≥25%分別評(píng)為C1、C2[13]?；颊咝纬尚略麦w比例不同,其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也有所不同。2017年的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn),C1和C2均為患者進(jìn)展為ESRD或eGFR下降≥50%的危險(xiǎn)因素,但在使用免疫抑制治療的情況下,僅C2仍與較差的腎臟預(yù)后相關(guān)[9]。Lee等[14]的研究也表明,新月體型IgAN患者中有高達(dá)70%在5年后進(jìn)展為ESRD,10年腎存活率也顯著低于無(wú)新月體患者[14]。Di等[15]對(duì)183例腎小球新月體占比<50%的IgAN患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)新月體占比>10%的IgAN患者腎臟存活時(shí)間顯著縮短。不僅新月體比例高與疾病進(jìn)展快有關(guān),新月體的程度也是患者腎臟預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一。在一項(xiàng)研究中,將納入的305例患者依據(jù)病理分為無(wú)新月體組、非球性新月體組和球性新月體組,結(jié)果顯示球性新月體組患者在臨床和病理特征上比無(wú)新月體組更嚴(yán)重,且新月體程度越重預(yù)后越差[16]。此外,病理特征中有新月體形成不僅增加了患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),也與其腎臟移植后復(fù)發(fā)有關(guān)[17]。2021年KDIGO指南提出“RPIgAN”這一概念后,我國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究立即對(duì)這一定義的患者進(jìn)行了臨床及病理特征評(píng)估,觀察到RPIgAN的發(fā)病率為2.3%(39/1 677),其中25.6%(10/39)的RPIgAN患者超過(guò)50%的腎小球有新月體形成[18]。這表明RPIgAN患者通常在病理中伴有新月體形成,且新月體形成的腎小球比例較高。一些病例報(bào)告也同樣支持新月體形成與IgAN患者病情快速進(jìn)展有關(guān),在這些患者中,新月體形成的腎小球比例均>50%[18-19]。

RPIgAN新月體形成可見(jiàn)于血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽(yáng)性或抗腎小球基底膜(GBM)抗體陽(yáng)性的情況[20-22]。這些患者的病理特征不僅包括大小不等、新舊不一的新月體形成,還常?？梢?jiàn)腎小球的節(jié)段性纖維蛋白樣壞死、腎小管多灶狀甚至彌漫性萎縮。最近的研究發(fā)現(xiàn),檢查血清學(xué)ANCA及抗GBM抗體有利于早期預(yù)判IgAN是否存在快速進(jìn)展[22]。

RPIgAN患者的病理特征中多見(jiàn)不同比例的新月體形成,超過(guò)50%的腎小球伴新月體形成提示患者疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后不良。2021年KDIGO指南建議,對(duì)于檢出新月體腎小球的IgAN患者,早期其血肌酐水平可能沒(méi)有明顯變化,但需密切隨訪,一旦發(fā)現(xiàn)eGFR下降,可考慮行第二次腎臟活檢,治療上應(yīng)考慮使用環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素[4]?？傊?新月體型IgAN是RPIgAN中一種預(yù)后較差的類型,早確診、早治療尤其重要。

2.表現(xiàn)為彌漫毛細(xì)血管內(nèi)增生的IgAN:RPIgAN的另一常見(jiàn)病理表現(xiàn)為彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生。牛津分型中將毛細(xì)血管內(nèi)增生定義為“由于腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)細(xì)胞數(shù)量增加而導(dǎo)致管腔狹窄”,記為E0/1,表示有或無(wú)毛細(xì)血管內(nèi)增生[13]。腎臟活檢病理中超過(guò)50%的腎小球存在內(nèi)皮細(xì)胞增生,稱之為彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生性IgAN,是導(dǎo)致IgAN快速惡化的另一個(gè)常見(jiàn)病理表現(xiàn)。與非彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生IgAN患者相比,彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生IgAN可能合并新月體形成和腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn),但兩者腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化方面的差異不大[23]。我國(guó)彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生IgAN約占所有成人IgAN的5%[24]。該病理特征通常提示活動(dòng)性炎癥[25],腎臟浸潤(rùn)的CD68+巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生程度呈正相關(guān)[26]。此外,彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生型IgAN通常與鏈球菌感染密切相關(guān)[23,27-28],也有報(bào)道其可能與葡萄球菌感染相關(guān)[29-30]。

毛細(xì)血管內(nèi)增生與患者病情的快速進(jìn)展有關(guān)[31]。印度一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)12例RPIgAN患者中4例(33%)病理表現(xiàn)為彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生,7例存在新月體形成[29]。另有1例RPIgAN患者,其病理表現(xiàn)為彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生伴新月體形成,經(jīng)過(guò)激素及環(huán)磷酰胺治療后,仍在1年內(nèi)進(jìn)展至ESRD[32]。這些研究結(jié)果表明,除新月體形成外,彌漫的毛細(xì)血管增生也是RPIgAN常見(jiàn)的一種病理特征;即使經(jīng)過(guò)積極治療,RPIgAN患者仍可能快速進(jìn)展至ESRD。

有研究指出,免疫抑制治療可能部分逆轉(zhuǎn)彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生。一項(xiàng)研究將176例彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生的IgAN患者按1∶1隨機(jī)分為2組,分別用嗎替麥考酚酯聯(lián)合強(qiáng)的松和強(qiáng)的松治療。經(jīng)聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療后,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體和壞死病變均消失或改善[33]。另一項(xiàng)對(duì)免疫抑制治療后60例IgAN患者重復(fù)腎臟活檢的研究也發(fā)現(xiàn),免疫抑制治療可逆轉(zhuǎn)毛細(xì)血管內(nèi)增生[34]。

彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生的相應(yīng)發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰,該病理表現(xiàn)對(duì)于IgAN預(yù)后及對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)性也還有待進(jìn)一步研究。

3.伴血栓性微血管病變(TMA)的IgAN(IgAN-TMA):合并TMA是RPIgAN的另一病理表現(xiàn)。TMA是指一種以內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主,進(jìn)而出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管、細(xì)動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈甚至弓狀動(dòng)脈血栓形成、管壁增厚、管腔狹窄的特殊病理形態(tài)[35]。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚不明確,研究發(fā)現(xiàn)IgAN-TMA患者在小動(dòng)脈上有補(bǔ)體活化產(chǎn)物沉積,90%以上的患者C3d、C5b-9和C4d陽(yáng)性[36],表明補(bǔ)體過(guò)度激活可能參與了IgAN-TMA病變的發(fā)展,凝集素補(bǔ)體途徑也可能參與其中。此外,補(bǔ)體因子H相關(guān)蛋白(CFHR1、CFHR3及CFHR5)基因變異可能與IgAN-TMA的發(fā)病有關(guān)[35]。TMA不僅見(jiàn)于IgAN,也可在血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、惡性高血壓病、硬皮病腎危象等多種疾病中出現(xiàn)[37]。

諸多研究結(jié)果表明TMA與IgAN患者病情快速進(jìn)展有關(guān),TMA患者多存在高血壓控制不佳的病史[38]。Cai等[39]對(duì)944例IgAN患者病理結(jié)果重新分析后發(fā)現(xiàn),20.6%存在TMA,TMA與疾病進(jìn)展有關(guān),是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。El Karoui等[40]對(duì)128例法國(guó)IgAN患者研究發(fā)現(xiàn),53%合并TMA,TMA患者中71%高血壓控制不佳,高血壓控制不佳的患者26%存在惡性高血壓。一項(xiàng)包含24例RPIgAN患者的研究結(jié)果顯示,有15例曾出現(xiàn)過(guò)高血壓危象,其腎臟病理結(jié)果均合并TMA[41]。一些患者的TMA表現(xiàn)在光鏡下并不明顯,但電鏡下可見(jiàn)相關(guān)超微結(jié)構(gòu)改變[42]。為了避免TMA患者在光鏡檢查中漏診,有高血壓控制不佳病史的IgAN患者推薦進(jìn)行電鏡檢查。

治療方面,針對(duì)IgAN合并TMA患者,血漿置換、血液透析及補(bǔ)體抑制劑的應(yīng)用可能利于緩解病情并延緩疾病進(jìn)展。研究結(jié)果顯示依庫(kù)珠單抗(Eculizumab)對(duì)IgAN-TMA患者有效[38-39,41,43]。TMA在伴有高血壓控制不佳的IgAN患者群體中更為常見(jiàn),需要進(jìn)一步研究以明確其在疾病進(jìn)展中的具體作用。

4.惡性高血壓型IgAN(IgAN-MHT):惡性高血壓(MHT)是一種累及全身的急性發(fā)作性疾病,表現(xiàn)為血壓急劇升高至≥180/120 mmHg,伴視網(wǎng)膜出血和(或)視乳頭水腫,且與靶器官損傷(腎、心、腦)相關(guān)。IgAN是引起腎實(shí)質(zhì)性MHT的主要原因之一,尤其是在我國(guó)人群中[44]。IgAN-MHT的腎臟病理表現(xiàn)以微動(dòng)脈纖維素樣壞死和腎小動(dòng)脈“洋蔥皮樣”改變?yōu)橹饕卣?腎小球呈現(xiàn)為炎性損傷、系膜基質(zhì)增多、新月體形成或腎小球硬化、慢性腎小管萎縮及嚴(yán)重間質(zhì)纖維化。其機(jī)制尚不完全明確,可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體水平較高和補(bǔ)體活化有關(guān)[37,45]。此外,交感神經(jīng)過(guò)度激活和血管收縮引起的腎小球內(nèi)高壓也可能是IgAN-MHT的致病因素之一[46]。

相關(guān)研究結(jié)果表明,IgAN-MHT在臨床上通?？焖龠M(jìn)展,若未及時(shí)有效控制高血壓,患者可能會(huì)迅速發(fā)展至ESRD,預(yù)后較差。一項(xiàng)包含45例IgAN-MHT患者的研究發(fā)現(xiàn)其腎臟36個(gè)月存活率為88.3%[47]。另一項(xiàng)研究中,13例IgAN-MHT患者3年和6年時(shí)腎臟存活率分別為69%和35%[48],這13例患者中有4例合并TMA病變。

鑒于RAAS激活是MHT的關(guān)鍵致病機(jī)制,且RAAS阻滯劑能有效降低尿蛋白,IgAN-MHT的治療首選應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物。早期監(jiān)測(cè)和嚴(yán)格控制血壓對(duì)于延緩IgAN-MHT的疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

二、總結(jié)

RPIgAN的病理特征具有鮮明特點(diǎn),通常表現(xiàn)為豐富的新月體形成、彌漫的毛細(xì)血管內(nèi)增生、血栓性微血管病變、微動(dòng)脈纖維素樣壞死和小動(dòng)脈“洋蔥皮樣”改變。RPIgAN病理特征復(fù)雜多樣,不局限于腎小球,常同時(shí)涉及到腎小管、腎間質(zhì)和腎小動(dòng)脈,深入了解其病理特征可早期診斷RPIgAN,及時(shí)干預(yù),這對(duì)延緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要,有望降低其進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn),減輕患者病痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。未來(lái)應(yīng)更深入研究RPIgAN病理生理學(xué)機(jī)制,以揭示其本質(zhì),尋得更精準(zhǔn)的診斷方法和針對(duì)性的治療策略,從而改善患者預(yù)后。