鄧海怡 周承志

我國肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者疾病負擔沉重。2017年COPD和肺癌的死亡負擔分別位于我國第3位和第4位[1]。兩者互為危險因素,約40%～70%的肺癌患者合并COPD[2],每年約0.8%～2.7%的COPD患者發(fā)生肺癌[3]。醫(yī)生對肺癌合并COPD(LC-COPD)診斷與治療關(guān)注不足,且肺癌和COPD共存會使治療變得更復雜、更具挑戰(zhàn)性。因此,中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組和COPD學組組織國內(nèi)外腫瘤學、呼吸內(nèi)科、放射科、介入科和胸外科等領(lǐng)域的專家,制定并發(fā)布了《肺癌合并慢性阻塞性肺疾病診療國際共識》(以下簡稱該共識)[4]。該共識就LC-COPD的發(fā)病機制、診療總策略及臨床治療策略方面共提出了17項專家共識。本文對該共識的主要內(nèi)容進行解讀,以期更好地指導臨床實踐。

一、發(fā)病機制

該共識指出肺癌和COPD存在共同危險因素,其中最主要的是吸煙,且兩者風險隨吸煙量和吸煙年限增加而增加[5-6]。其他共同風險因素包括大氣污染、職業(yè)性粉塵接觸(如煤礦工人、建筑工人等)、既往肺部疾病史等。肺癌和COPD可能具有相同的病理生理機制,如氧化應(yīng)激、慢性炎癥、細胞衰老、端?？s短、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遺傳易感性和表觀遺傳改變等。因此,肺癌和COPD容易共存,并且相互促進。需注意的是,無論是肺癌還是COPD均可能是由多個因素、多種機制共同導致的。

二、診療總策略

1.COPD患者的肺癌篩查:該共識指出具有肺癌高危因素的COPD患者每年需進行一次低劑量CT的肺癌篩查。但是,該共識并沒有對肺癌高危因素進行說明。實際上不同國家的共識和指南對肺癌篩查都有不同的理解,然而,高齡和吸煙始終是肺癌篩查的重要考慮指標。COPD作為肺癌的危險因素之一,是否需要加強肺癌篩查值得進一步研究。

2.肺癌患者的肺功能檢查:肺癌患者應(yīng)盡早行肺功能檢查,排除合并COPD的情況或?qū)崿F(xiàn)COPD的早期診斷。同時,應(yīng)在肺癌患者中監(jiān)測肺功能的變化,以及時調(diào)整治療方案,延緩疾病進展,降低藥物不良反應(yīng),改善患者預(yù)后。

3.“癌肺同治”策略:戒煙是預(yù)防LC-COPD進展和提高生存率的最有效干預(yù)措施[7]。對于LC-COPD患者,抗腫瘤治療同時給予標準化治療COPD不僅可提高生活質(zhì)量,也能改善預(yù)后[8]。因此,LC-COPD患者應(yīng)接受“癌肺同治”。實行“癌肺同治”策略時,需要分清主/次矛盾:大部分情況下,肺癌是主要矛盾,但在疾病的某個階段,合并癥亦需要緊急處理,主要矛盾和次要矛盾可以相互轉(zhuǎn)化。

4.動態(tài)監(jiān)測:應(yīng)盡可能動態(tài)監(jiān)測LC-COPD患者的病理類型、基因狀態(tài)及免疫狀態(tài)變化,從而及時調(diào)整治療用藥,尤其在腫瘤進展時。對于無法進行組織活檢的患者,可選用液體活檢。肺通氣功能監(jiān)測應(yīng)在治療前、每完成2個療程的藥物治療后(或至少每3個月)。對于合并中重度COPD的患者,在行肺通氣功能檢測同時應(yīng)加做肺彌散功能檢測。

三、針對COPD的治療

1.穩(wěn)定期的治療:無論肺癌所處階段,一旦診斷COPD,均應(yīng)開始以支氣管擴張劑為基礎(chǔ)的吸入治療,并定期根據(jù)臨床癥狀、肺功能、急性加重風險和外周血嗜酸粒細胞計數(shù)調(diào)整用藥,可使用單一支氣管擴張劑、長效β2受體激動劑(LABA)+長效毒蕈堿受體拮抗劑(LAMA)或LABA+LAMA+吸入性皮質(zhì)類固醇激素(ICS)[9-10]。LC-COPD患者發(fā)生急性加重風險比單純COPD患者更為顯著,因此LC-COPD患者可能需要采用更積極的初始治療方案(如LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS)。此外,LC-COPD患者應(yīng)進行非藥物治療,包括戒煙、脫離有害因素接觸、疫苗接種、呼吸康復、氧療等[9-10]。

2.急性期的治療:對于LC-COPD患者,出現(xiàn)呼吸困難、痰量增加、膿性痰等呼吸道癥狀急性加重,應(yīng)首先進行鑒別診斷,尤其需要鑒別腫瘤進展、胸腔積液、氣道阻塞、阻塞性肺炎、肺栓塞、氣胸、心力衰竭和心律失常等合并癥。在排除上述病因后,可診斷COPD急性發(fā)作(AECOPD),并作相應(yīng)處理。

3.LC-COPD藥物治療的不良反應(yīng)和相互作用:在肺癌治療的過程中,一些藥物可影響心臟復極而導致QT間期延長,另一些藥物則具有心臟毒性;此外,部分COPD治療用藥也可能導致QT間期延長。合并使用這些藥物可增加發(fā)生致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)風險。在病情需要合并用藥時,應(yīng)密切監(jiān)測心電圖。此外,部分COPD治療用藥與抗腫瘤藥物合用可增強藥物的不良反應(yīng),故應(yīng)避免合用或慎用。

(1)可導致QT間期延長的藥物[11-13]:①COPD治療用藥:a.支氣管舒張劑:主要為β受體激動劑(即使選擇性β2受體激動劑也存在該風險);b.抗微生物制劑:大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、伏立康唑、泊沙康唑等。②肺癌治療用藥:a.化療藥物:培美曲塞、柔紅霉素、多柔比星等;b.小分子激酶抑制劑:安羅替尼、奧希替尼等;c.單抗類:納武利尤單抗、帕博利珠單抗等;d.止吐藥:格拉司瓊、多拉司瓊、昂丹司瓊等。

(2)可增強抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的藥物:①伏立康唑可增強以下藥物的不良反應(yīng):多柔比星(可延長QT間期)、多西他賽(可增加骨髓抑制、發(fā)熱、腹瀉的風險)、長春新堿(血藥濃度可能升高,增加神經(jīng)和其他嚴重不良反應(yīng))、塞瑞替尼(血藥濃度可能升高)等;②伊曲康唑可增強以下藥物不良反應(yīng):厄洛替尼(藥峰濃度明顯升高、藥時曲線下面積升高)、吉非替尼(藥峰濃度升高、藥時曲線下面積升高)、伊立替康(伊立替康及其代謝產(chǎn)物血藥濃度升高,程度不明;在伊曲康唑治療期間和治療后2周內(nèi)禁用)等。

四、針對肺癌的治療

1.化療:LC-COPD的化療應(yīng)考慮肺癌臨床分期、病理類型、體力狀況(PS)評分和COPD狀態(tài)。對于COPD病情控制處于穩(wěn)定期患者,化療可參考肺癌指南的化療方案,選用含鉑雙藥或去鉑單藥化療方案。對于AECOPD患者,建議暫停使用細胞毒類藥物化療。

2.靶向藥物:對于LC-COPD患者,應(yīng)根據(jù)不同分期、病理類型推薦基因檢測,并根據(jù)檢測結(jié)果優(yōu)先靶向治療。LC-COPD患者出現(xiàn)靶向治療耐藥后,應(yīng)根據(jù)患者情況、有無癥狀及進展范圍決定是否再次進行活檢以評估耐藥機制。如組織標本不易獲取,應(yīng)使用循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)作為替代方法。如患者出現(xiàn)AECOPD,應(yīng)首先治療AECOPD,危重患者可行機械通氣。在AECOPD穩(wěn)定前應(yīng)暫停腫瘤耐藥相關(guān)診治。

該共識著重強調(diào)了酪氨酸激酶抑制劑(TKI)誘導的間質(zhì)性肺病(ILD)。不同TKI相關(guān)ILD(TKI-ILD)發(fā)生率比較無顯著差異。存在COPD可增加TKI-ILD發(fā)生風險,因此在對LC-COPD患者用藥前,應(yīng)積極篩查TKI-ILD的其他風險因素。研究表明PS評分≥2分、男性、年齡>60歲、有吸煙史、已經(jīng)存在ILD、伴有肺部感染、開始腫瘤治療1年內(nèi)、有放療/化療史及聯(lián)合或序貫免疫治療史均是TKI-ILD的高危因素[14-17]。建議用藥前完善血常規(guī)、血生化、胸部CT和肺功能檢測,關(guān)注第一秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)等肺功能指標,WBC計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及百分比、降鈣素原(PCT)等感染指標及IL-6等炎癥指標。對于有高危因素者,在用藥過程中應(yīng)較常規(guī)腫瘤治療患者更密切地評估獲益與風險,動態(tài)評估患者PS評分,注意觀察患者有無胸悶、氣促等臨床癥狀的出現(xiàn)或加重,監(jiān)測血清炎性標志物、感染指標、高分辨率CT(HRCT)、肺功能。如確診或高度懷疑藥物相關(guān)ILD,應(yīng)停用TKI,啟動治療藥物相關(guān)ILD。治療方案以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ),根據(jù)ILD嚴重程度調(diào)整激素劑量。根據(jù)患者氧合情況輔以不同呼吸支持方式。

3.血管靶向藥物治療:對于LC-COPD患者,應(yīng)充分考慮具體血管靶向藥物的適應(yīng)證和禁忌證,并根據(jù)肺癌具體病理分類和臨床分期,聯(lián)合血管靶向治療,同時密切監(jiān)測不良反應(yīng)。該共識考慮LC-COPD患者多為老年人群,這部分證據(jù)多為老年患者。對于晚期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)合并COPD患者,抗血管生成藥物可用于聯(lián)合治療或用作單藥(如安羅替尼[18])三線治療。對于晚期鱗狀NSCLC合并COPD患者,可考慮恩度聯(lián)合化療[19]或安羅替尼單藥三線治療[18]。廣泛期小細胞肺癌(SCLC)合并COPD患者可選擇安羅替尼聯(lián)合化療[20]。LC-COPD患者經(jīng)抗血管生成藥物治療后發(fā)生不良事件的風險可能較高。如COPD可伴有炎性細胞因子增多、血管內(nèi)皮細胞損傷,這些均可增加靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生風險[21]。COPD患者由于肺通氣功能障礙、肺血管內(nèi)皮功能障礙、呼吸道炎癥反應(yīng)等多種因素,容易并發(fā)高血壓病等心腦血管疾病[22]。因此,LC-COPD患者在抗血管生成藥物治療期間,應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血壓,密切關(guān)注其尿蛋白水平。對于出血和血栓的管理,應(yīng)在使用抗血管生成藥物治療之前排除高危人群,在使用過程中動態(tài)監(jiān)測并評估出血和血栓的等級。

4.免疫治療:LC-COPD患者免疫治療的臨床療效優(yōu)于單純肺癌患者,COPD是NSCLC患者接受免疫治療后獨立的預(yù)后獲益因素。COPD患者氣流受限嚴重程度與免疫治療療效的相關(guān)性目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。針對免疫檢查點抑制劑的使用是否會引起LC-COPD患者肺功能的變化,兩項前瞻性研究[23-24]均顯示:新輔助免疫治療并不會惡化患者肺功能,相反能改善其FEV1、FVC%和DLCO。但多項研究均顯示COPD與免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎(CIP)的發(fā)生有關(guān)[25-26]。因此,接受免疫治療患者應(yīng)定期接受肺部CT、肺功能檢查、SpO2檢測和細胞因子評估。對于合并COPD全球倡議(GOLD)3～4級COPD的肺癌患者,上述檢查尤為重要。即使臨床癥狀無明顯變化,也建議每兩個治療周期開展1次檢查,以及早發(fā)現(xiàn)早期CIP、早干預(yù),防止CIP演變?yōu)閲乐夭涣际录?/p>

對于中重度AECOPD導致急性呼吸功能不全或PS評分≥3分的患者,沒有充分證據(jù)顯示此類患者可從免疫治療中獲益。應(yīng)遵循肺癌全身藥物治療和COPD治療的共同原則,即優(yōu)先處理COPD急重癥,待PS評分改善至≤2分方可酌情開展肺癌免疫治療。對于未出現(xiàn)AECOPD和GOLD 1～2級的LC-COPD患者,免疫治療方案不必調(diào)整;GOLD 3～4級COPD患者則要謹慎采用雙免疫治療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療和免疫聯(lián)合放療的治療方案。PD-L1≥50%的患者建議采用免疫單藥治療。

研究表明基線應(yīng)用10 mg強的松弱化了免疫檢查點抑制劑的療效,導致客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)均低于對照組(基線應(yīng)用<10 mg強的松)[27]。因此,在針對COPD的治療方案中,須規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素;而對于擬行免疫治療的患者,在COPD穩(wěn)定的前提下,可適當調(diào)整全身糖皮質(zhì)激素用量。研究顯示在接受程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體配體-1(PD-L1)抑制劑治療的晚期腫瘤患者中,治療前30天使用抗生素組患者OS顯著低于免疫治療同步使用抗生素組[28]。因此,應(yīng)規(guī)范使用抗生素,以避免超適應(yīng)證用藥、劑量/療程不合理等情況導致的免疫治療療效不佳。

5.介入治療:早期肺癌合并COPD患者如因肺功能和其他器官功能問題不能耐受手術(shù)或根治性放療,可采用放射性粒子植入治療;還可根據(jù)病灶的位置、大小及COPD分級選擇適宜的消融技術(shù)。消融方法的選擇通?；谀[瘤位置:如腫瘤位于肺中、外1/3處,可考慮射頻消融術(shù)(RFA)、微波消融術(shù)(MWA)或冷凍消融術(shù)(CRYO);對于鄰近氣道、胸膜或胸壁的中央型肺癌,應(yīng)首選CRYO[29-30],該技術(shù)對直徑<30 mm的病灶效果尤佳。

中晚期肺癌的治療多以全身治療為主,但部分患者可因病灶侵襲或合并COPD而出現(xiàn)肺癌急重癥。聯(lián)合介入治療可緩解氣道阻塞和呼吸功能受損,從而挽救生命、提高生存質(zhì)量。

對于合并COPD的中晚期肺癌,可行的姑息性介入治療包括氬等離子體凝固術(shù)、光動力治療、CRYO等。此外,氣管支氣管支架在臨床中的應(yīng)用為肺癌合并重度氣道狹窄的患者提供了解除氣道阻塞、保持呼吸道通暢的直接手段,顯著改善了患者的生活質(zhì)量。

應(yīng)根據(jù)COPD分級、肺功能及腫瘤的位置、大小和臨床分期綜合考慮是否進行經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)(BLVR)。對無旁路通氣的患者來說,經(jīng)支氣管鏡置入單向活瓣(EBV)是一種安全的替代選擇。經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融術(shù)(BTVA)也是一種用于治療重度肺氣腫的微創(chuàng)肺減容術(shù)。

6.放療:部分LC-COPD患者因肺功能的減退失去手術(shù)機會,可以根據(jù)腫瘤的位置、大小、臨床分期等具體情況考慮適宜的放射綜合治療。相關(guān)研究結(jié)果顯示對合并嚴重COPD(GOLD 3～4級)患者,立體定向放射治療(SBRT)能帶來生存獲益。因此該共識建議合并COPD特別是FEV1<30%的早期NSCLC患者可實施SBRT[31]。不適合手術(shù)或SBRT的局部晚期NSCLC患者可考慮采用常規(guī)放療。但常規(guī)胸部放療與肺功能下降相關(guān)[32-33]。在對LC-COPD患者實施放療的過程中要重視肺功能的評估和監(jiān)測。在放療前應(yīng)仔細評估患者的肺功能、肺氣腫程度,尤其在治療前應(yīng)注意是否存在潛在ILD,充分權(quán)衡放療的風險和收益。

7.手術(shù):LC-COPD手術(shù)前應(yīng)完善術(shù)前心肺功能檢測。對于手術(shù)風險較高的LC-COPD患者,應(yīng)首先行COPD治療和肺康復,然后再次評估相應(yīng)指標,以盡量降低手術(shù)風險。術(shù)后進行藥物治療、戒煙和肺康復,有助于減輕癥狀,防止COPD加重,從而提高圍手術(shù)期安全性。LC-COPD的診斷和治療是一個高度復雜的過程,涉及臨床分期、病理結(jié)果、腫瘤異質(zhì)性、疾病進展和個體差異等多重因素。應(yīng)邀請多個學科(包括腫瘤內(nèi)科、胸外科、呼吸與危重癥醫(yī)學科、放療科、病理科、影像科、麻醉科、營養(yǎng)科、內(nèi)鏡中心支氣管鏡室等)的專家在充分權(quán)衡治療利弊的基礎(chǔ)上共同制訂MDT診療方案。

五、小結(jié)

LC-COPD是一種常見的共病組合。該共識指出LC-COPD患者需要考慮“共病兼治”、“癌肺同治”,并闡述LC-COPD治療策略和方法,為患者診治提供參考。但是該共識部分證據(jù)循證學級別較低,仍需進一步開展LC-COPD的相關(guān)研究,特別是大樣本研究,力求為LC-COPD的臨床診治提供更多有利證據(jù)。