趙婧原 吳河水

胰腺癌惡性程度高、早期診斷困難、預(yù)后極差,已成為繼肺癌、前列腺癌(男性)、乳腺癌(女性)、結(jié)直腸癌后第4大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。根治性切除是胰腺癌可能治愈的唯一方式。胰腺位置深在,胰腺癌癥狀不明顯,待發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于局部進(jìn)展期或已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)時(shí)機(jī)。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新,眾多學(xué)者認(rèn)為胰腺癌是一種系統(tǒng)性疾病,需要在多學(xué)科診療模式指導(dǎo)下進(jìn)行系統(tǒng)性、個(gè)體化治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布的2023年胰腺癌臨床實(shí)踐指南(V2版)(以下簡(jiǎn)稱新版指南)更新了部分內(nèi)容。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展及歷年NCCN指南,對(duì)新版指南進(jìn)行解讀。

一、胰腺癌的診斷

1.影像檢查：指南建議對(duì)所有懷疑胰腺癌或有導(dǎo)管(主胰管或膽總管)擴(kuò)張的病人制定專門的胰腺掃描方案進(jìn)行初步評(píng)估,新版指南新增了腹部CT/MRI的軸向成像內(nèi)容,有利于更直觀和清晰地判讀病灶與周圍血管和組織的關(guān)系,以評(píng)估手術(shù)可能。同時(shí)建議有高危因素的病人進(jìn)行PET/CT檢查,以檢測(cè)胰腺外轉(zhuǎn)移情況[2-3]。需要注意的是,PET/CT不能替代高質(zhì)量的CT。同時(shí)建議接受新輔助治療的病人在開(kāi)始治療前和治療后分別進(jìn)行PET/CT檢查,以評(píng)估系統(tǒng)治療的反應(yīng)并且重新分期[4]。

2.組織采集的管理：病理檢查是診斷胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。新版指南將組織采集列為一個(gè)新的章節(jié),建議優(yōu)先使用超聲內(nèi)鏡(EUS)穿刺活檢獲取胰腺癌活體組織,并且最好使用最新一代EUS針頭,與經(jīng)皮入路相比,超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)腹膜種植的風(fēng)險(xiǎn)可能更低[5-6]。首選的活檢目標(biāo)對(duì)象應(yīng)該是提供最高分期的病變,如轉(zhuǎn)移性病變,故對(duì)可疑肝轉(zhuǎn)移的肝臟病變,應(yīng)優(yōu)先選擇CT或超聲引導(dǎo)的肝臟穿刺活檢。建議所有的穿刺活檢操作,在安全可行的條件下,除留取常規(guī)診斷所需組織以外再留取兩次穿刺組織,以期擁有充足的組織用于新一代基因檢測(cè)(NGS)。

3.基因檢測(cè)：新版指南再次強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)的重要性,給出了具體的檢測(cè)基因、變異類型及檢測(cè)手段。建議對(duì)所有確診胰腺癌的病人進(jìn)行遺傳突變基因檢測(cè),對(duì)有致病性突變(ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53)陽(yáng)性的病人,或有癌癥尤其是胰腺癌家族史的病人進(jìn)行基因咨詢。建議對(duì)局部進(jìn)展期/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人進(jìn)行腫瘤/體細(xì)胞分子圖譜分析,通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)和(或)驗(yàn)證的NGS檢測(cè),發(fā)現(xiàn)基因融合(ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR和RET)、基因突變(BRAF、BRCA1/2、KRAS和PALB2)、基因擴(kuò)增(HER2)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)。若腫瘤組織無(wú)法檢測(cè),可以考慮無(wú)細(xì)胞DNA檢測(cè)。一項(xiàng)對(duì)175個(gè)有胰腺癌家族史的家族進(jìn)行的回顧性研究表明,28%的家族存在基因突變[7]。對(duì)1 718個(gè)胰腺癌家族的9 040名家庭成員的分析表明,早發(fā)性胰腺癌癌癥家族史(即<50歲)與更大的胰腺癌癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)：9.31,95%CI：3.42～20.28,P<0.001],隨著發(fā)病年齡的降低,胰腺癌癥的終生風(fēng)險(xiǎn)增加(HR：1.55,95%CI：1.19～2.03每年)[8]。因此,基因檢測(cè)及對(duì)直系親屬進(jìn)行易感基因篩查對(duì)疾病的早篩及個(gè)體化治療至關(guān)重要。對(duì)于不可切除的胰腺癌病人或疾病進(jìn)展的胰腺癌病人,若前期未行分子檢測(cè),則應(yīng)通過(guò)活檢獲得足量的組織后進(jìn)行分子檢測(cè)和遺傳突變的診斷,以鑒定潛在的治療靶點(diǎn)。已開(kāi)發(fā)的生物標(biāo)志物在胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期診斷和系統(tǒng)治療中已占據(jù)一席之地。

二、胰腺癌的治療

新版指南再次強(qiáng)調(diào)大型胰腺癌診療中心的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinary team,MDT)在胰腺癌診療過(guò)程中的重要作用。

1.梗阻性黃疸的治療原則：新版指南在舊版支架置入原則的基礎(chǔ)上增加了新的內(nèi)容。將支架置入更新為膽道引流,呼吁在多學(xué)科討論的基礎(chǔ)上不常規(guī)將膽道引流作為計(jì)劃手術(shù)前的準(zhǔn)備工作。膽道支架可以改善癥狀和肝功能,但尚不清楚這些變化是否能降低Whipple手術(shù)的死亡率。前瞻性和回顧性研究未能顯示術(shù)前膽道引流可使病人的死亡率降低[9]。相反,一項(xiàng)包含202例以梗阻性黃疸為特征的癌癥病人的術(shù)前膽道引流與單純手術(shù)對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)顯示,支架組的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率增加了近2倍(74%對(duì)39%)[10]。如疾病進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)膽管炎/發(fā)燒癥狀、嚴(yán)重黃疸(劇烈瘙癢)或因其他原因手術(shù)推遲時(shí),可考慮術(shù)前膽道引流。推薦首選內(nèi)鏡下放置膽道支架,且建議同一時(shí)間進(jìn)行EUS穿刺活檢。放置膽道支架時(shí)優(yōu)先選擇較短的自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)。在組織診斷不確切、需要重復(fù)EUS和活檢的情況下,建議選擇全覆蓋SEMS,其易移除或更換、對(duì)后續(xù)治療的干擾較小,通暢率顯著高于塑料支架[11]。一旦確診了組織診斷,即可使用不可移除的(部分覆蓋或裸露)的SEMS,使其不易遷移錯(cuò)位。然而,對(duì)于生存期<3個(gè)月的病人,可考慮使用塑料支架。若內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)失敗,應(yīng)考慮在大型胰腺中心重新嘗試,如果依舊不可行,應(yīng)考慮經(jīng)皮膽道引流(percutaneous billary drain,PBD)或在大型胰腺中心進(jìn)行EUS引導(dǎo)的膽道引流。支架放置時(shí)間應(yīng)盡可能短,如達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)盡早行手術(shù)切除。中國(guó)專家認(rèn)為,如果術(shù)前做減黃準(zhǔn)備還是首選PTCD引流,該方法減黃可靠、迅速且不增加胰十二指腸切除術(shù)的難度和術(shù)后并發(fā)癥。

2.手術(shù)治療：手術(shù)切除仍舊是目前胰腺癌治愈的唯一可能的治療方法,然而高達(dá)80%的病人在確診時(shí)已失去了手術(shù)時(shí)機(jī)[12]。新版指南未對(duì)手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式和治療后復(fù)發(fā)的胰腺癌病人的手術(shù)策略進(jìn)行過(guò)多改動(dòng)。新輔助治療后腫瘤的可切除狀態(tài)需經(jīng)多學(xué)科討論后共同決策。對(duì)于可切除或交界可切除的胰腺癌病人,在接受新輔助治療后糖鏈抗原(CA)19-9穩(wěn)定或降低且影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯進(jìn)展,可進(jìn)行手術(shù)探查。對(duì)于交界可切除的胰腺癌病人,若腸系膜上靜脈/門靜脈受累或有血栓,只要在受累部位的近端和遠(yuǎn)端有合適的血管進(jìn)行重建,即可進(jìn)行手術(shù)探查。德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心小組證明,靜脈切除和重建可以實(shí)現(xiàn)完全切除,與不進(jìn)行靜脈切除的病人相比,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率或死亡率無(wú)明顯增加[13]。但是,與接受標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)的病人相比,接受靜脈切除的病人長(zhǎng)期預(yù)后并未見(jiàn)明顯差異[14],指南推薦在情況允許的情況下應(yīng)積極手術(shù)探查。對(duì)于局部晚期的胰腺癌病人,經(jīng)新輔助治療后CA19-9顯著下降,臨床癥狀改善(體能狀態(tài)、疼痛、早期飽腹感、體重/營(yíng)養(yǎng)狀況改善),應(yīng)考慮手術(shù)探查。

3.系統(tǒng)治療：系統(tǒng)治療包括新輔助治療、輔助治療、維持治療以及局部進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性疾病的一線和后續(xù)治療。新版指南再次強(qiáng)調(diào)了系統(tǒng)治療的原則。新輔助治療的首選方案較舊版沒(méi)有改動(dòng),為FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX或吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇±序貫化療方案;針對(duì)已知BRCA1/2或PALB2突變的胰腺癌病人,建議FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX或吉西他濱+順鉑±序貫化療方案。根治性切除術(shù)后若無(wú)明顯禁忌證,均應(yīng)行輔助化療。輔助化療或輔助放化療僅適用于手術(shù)后完全康復(fù)且沒(méi)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的病人;治療最好在12周內(nèi)開(kāi)始。建議病人在手術(shù)后進(jìn)行預(yù)處理基線評(píng)估,包括胰腺方案CT掃描(腹部)和胸部/骨盆CT對(duì)比,以及CA 19-9水平,以在開(kāi)始輔助放化療之前評(píng)估轉(zhuǎn)移性疾病的存在。輔助化療方案新增大劑量5-FU+亞葉酸方案。

新版指南將局部進(jìn)展期胰腺癌病人、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人和治療后復(fù)發(fā)的胰腺癌病人的體能狀態(tài)重新進(jìn)行了劃分,分為良好體能狀態(tài)PS 0-1(ECOG 0-1)、中等體能狀態(tài)PS 2(ECOG 2)和較差體能狀態(tài)PS 3-4(ECOG3-4)3種類型。局部進(jìn)展期胰腺癌體能狀態(tài)良好的PS 0-1病人的一線治療較前新增脂質(zhì)體伊立替康+5FU+亞葉酸+奧沙利鉑(NALIRIFOX)方案;新增體能狀態(tài)一般的PS 2病人的一線治療,首選卡培他濱、吉西他濱或吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇,有時(shí)也可選用NALIRIFOX方案,余同PS 0-1。一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)顯示,NALIRIFOX作為一線方案在胰腺癌治療中的顯著療效[15]。轉(zhuǎn)移性胰腺癌體能狀態(tài)良好的PS 0-1病人的一線治療新增NALIRIFOX方案,對(duì)BRAF V600突變陽(yáng)性的病人較2022.V1新增達(dá)拉芬尼+曲美替尼方案;體能狀態(tài)一般的PS 2病人的一線治療,首選卡培他濱、吉西他濱或吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇,有時(shí)也可選用NALIRIFOX方案;針對(duì)體能狀態(tài)較差的PS 3-4病人的一線治療,對(duì)BRAF V600突變陽(yáng)性的病人較2022.V1新增達(dá)拉芬尼+曲美替尼方案。新版指南建議轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人化療4～6個(gè)月后緩解或疾病穩(wěn)定的情況下,在可接受維持治療的基礎(chǔ)上可進(jìn)入休息期(chemotherapy holiday)。新版指南對(duì)于局部進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性疾病的后續(xù)治療和復(fù)發(fā)性疾病的胰腺癌病人的系統(tǒng)治療進(jìn)行的較大范圍的增改。對(duì)于體能狀態(tài)好的PS 0-1的病人,新增多種靶向治療和免疫治療方案：多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、納武單抗+伊匹單抗(TMB-H [≥10 mut/Mb]),較2022.V1版新增達(dá)拉芬尼+曲美替尼(BRAF V600E突變)[16]、塞爾帕替尼(RET基因融合)[17],有時(shí)也可使用阿達(dá)格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變)。新增體能狀態(tài)一般的PS 2病人的治療：若既往使用氟嘧啶治療,則后續(xù)治療推薦使用5-FU+亞葉酸+伊立替康脂質(zhì)體(既往沒(méi)有用伊立替康)或吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇;若既往采用吉西他濱治療,則后續(xù)治療建議5-FU+亞葉酸+伊立替康脂質(zhì)體;有時(shí)也可使用阿達(dá)格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變)、多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、納武單抗+伊匹單抗(TMB-H [≥10 mut/Mb])方案。對(duì)于體能狀態(tài)較差的PS 3-4的病人,新增數(shù)種靶向治療和免疫治療方案：首推多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、有時(shí)也可使用阿達(dá)格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變),此外,較2022.V1版新增達(dá)拉芬尼+曲美替尼(BRAF V600E突變)。

4.姑息和支持治療：姑息和支持治療是為了預(yù)防并減輕病人痛苦,確保病人獲得最佳生活質(zhì)量。姑息性外科手術(shù)最好留給預(yù)期壽命較長(zhǎng)的病人。新版指南沿用舊版的分類方式,將疼痛列為獨(dú)立類別進(jìn)行說(shuō)明。大多數(shù)局部晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥病人都會(huì)經(jīng)歷癌癥相關(guān)疼痛。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,腹腔叢神經(jīng)松解可顯著緩解晚期胰腺癌病人的疼痛[18-19]。10%～25%的胰腺癌病人出現(xiàn)癥狀性胃出口梗阻[20]。新版對(duì)其中的胃出口/十二指腸梗阻這一癥狀的治療方法進(jìn)行了部分修改,取消了對(duì)病人一般狀況的評(píng)估,指出可根據(jù)病人病情及機(jī)構(gòu)條件進(jìn)行胃空腸吻合術(shù)(開(kāi)腹或腹腔鏡)±G/J管、腸內(nèi)支架或經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口術(shù)。在膽汁引流得到保證后,可以通過(guò)內(nèi)鏡下放置腸內(nèi)支架來(lái)緩解胃出口梗阻或選擇經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口術(shù)(PEG)管放置[21]。對(duì)于預(yù)期壽命超過(guò)3～6個(gè)月(即局部晚期疾病)并出現(xiàn)胃出口梗阻的病人,應(yīng)考慮使用或不使用空腸造口術(shù)(J)管的開(kāi)腹或腹腔鏡胃空腸造口術(shù),因?yàn)樗梢员饶c內(nèi)支架更持久、更有效地緩解胃出口梗阻[22-23]。

三、總結(jié)

新版指南較舊版做了較多的更新,主要體現(xiàn)在：(1)重視影像學(xué)在胰腺癌診斷中的作用,在腫瘤早期評(píng)估中增加了軸向成像及PET/CT的相關(guān)內(nèi)容;(2)更新梗阻性黃疸的治療原則,對(duì)膽道引流的適應(yīng)證、引流方式及膽道支架的選擇進(jìn)行了詳細(xì)講解;(3)新增組織采集管理的相關(guān)內(nèi)容;(4)對(duì)局部進(jìn)展的胰腺癌病人和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人的體能狀態(tài)進(jìn)一步細(xì)化,制定更加個(gè)性化的治療策略;(5)通過(guò)對(duì)治療策略的不斷優(yōu)化和現(xiàn)有藥物的重新組合,進(jìn)一步完善了系統(tǒng)治療的體系;(6)隨著對(duì)遺傳突變基因檢測(cè)、腫瘤/體細(xì)胞分子譜檢測(cè)認(rèn)識(shí)的深入和檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,分子標(biāo)志物指導(dǎo)下分子靶向和免疫治療穩(wěn)步向前,以化療為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療模式占據(jù)重要地位;(7)MDT在疾病的診斷和治療過(guò)程中貫穿始終,重視胰腺癌病人的姑息治療和支持治療。