劉敬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，北京 100026）

自支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）被認(rèn)識以來已有50 余年的歷史。半個(gè)多世紀(jì)以來，臨床工作者對BPD 的病因與病理生理機(jī)制、診斷、預(yù)防和治療等進(jìn)行了深入而廣泛的研究，并取得了重要進(jìn)展［1-4］。但迄今，對BPD 的認(rèn)識并沒有發(fā)生根本性變化，其發(fā)生率沒有明顯降低，預(yù)后也沒有明顯改善，仍是威脅存活早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生活與生存質(zhì)量的重要原因之一［1-4］，甚至對患兒呼吸、神經(jīng)、心臟等造成終生危害［5］。然而，筆者團(tuán)隊(duì)在肺臟超聲（lung ultrasound,LUS）監(jiān)測下管理新生兒肺疾病，在過去近7年的時(shí)間里沒有發(fā)生一例BPD病例。由此給我們帶來了新的思考，在LUS監(jiān)測下管理肺疾病，或使BPD成為一種可避免的疾病。

1 BPD研究取得了重要進(jìn)展

1.1 病因機(jī)制

BPD 主要發(fā)生于出生時(shí)肺仍處于由肺小管期向肺囊期過渡的早產(chǎn)兒，早產(chǎn)無疑縮短了這一階段的肺發(fā)育。多種因素參與了BPD 復(fù)雜的病理機(jī)制：（1）產(chǎn)前不良事件（如胎盤功能障礙、胎兒炎癥暴露、生長受限和低出生體重等）、出生時(shí)復(fù)蘇和氧療、出生后肺部與全身性感染、高氧暴露和機(jī)械通氣等導(dǎo)致肺血管和肺泡發(fā)育受阻、肺泡上皮-間質(zhì)信號傳導(dǎo)中斷、反式分化的脂肪成纖維細(xì)胞無法維持肺上皮細(xì)胞的生長和分化等綜合因素導(dǎo)致肺泡化失敗構(gòu)成了BPD 的發(fā)病基礎(chǔ)［1-4］。（2）早產(chǎn)兒出生時(shí)肺微生物組多樣性下降，尤其是乳酸桿菌豐度下降而變形菌門豐度增加與BPD發(fā)生密切相關(guān)［6-7］。（3）越來越多的證據(jù)表明，包括凋亡、壞死、自噬和鐵死亡在內(nèi)的程序性細(xì)胞死亡在BPD 的分子生物學(xué)機(jī)制及疾病的進(jìn)一步發(fā)展中發(fā)揮了重要作用［8］。（4）遺傳易感性：有研究發(fā)現(xiàn)遺傳易感性與BPD 發(fā)生密切相關(guān)，認(rèn)為BPD是遺傳與環(huán)境相互作用的結(jié)果［9-10］。但也有相反的研究結(jié)論，認(rèn)為遺傳因素沒有增加早產(chǎn)兒BPD 的風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。因此，遺傳因素與BPD 的相關(guān)性尚需開展更多研究。

1.2 預(yù)防與治療

近年來，針對BPD 預(yù)防和治療的研究同樣取得了重要進(jìn)展。如合理營養(yǎng)支持與能量保障、合理液體管理、早期使用各種預(yù)防或治療性藥物［如生后2 d內(nèi)使用咖啡因、早期合理應(yīng)用外源性肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant,PS）、早期吸入或/和全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及使用利尿劑，以及支氣管擴(kuò)張劑、雌激素、促紅細(xì)胞生成素、維生素A 等］、合理氧療（維持較低的目標(biāo)血氧飽和度）、呼吸支持策略的合理選擇和一氧化氮吸入，以及間充質(zhì)干細(xì)胞移植、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和生長因子治療等［1-4，13-16］。這些措施的實(shí)施，為BPD 的防治和患兒生活質(zhì)量的改善發(fā)揮了積極作用。

2 BPD依然面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

2.1 BPD發(fā)生率依然很高，預(yù)后沒有明顯改善

隨著早產(chǎn)兒，尤其小胎齡早產(chǎn)兒存活率提高，BPD 的發(fā)生率并沒有明顯下降，甚至有升高趨勢。一項(xiàng)針對全球文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，胎齡<28周或出生體重<1 000 g 的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率仍高達(dá)62%～82%［17］。筆者曾對國內(nèi)近5 年來有關(guān)BPD 研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了綜合分析，結(jié)果顯示國內(nèi)早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率在胎齡<28 周者為79.1%，胎齡<32 周者為38.9%［18］。BPD的病死率雖有所降低，但依然高于無BPD 者［4］。BPD 的遠(yuǎn)期損害成為當(dāng)前最為關(guān)注的問題，尤其是永久性肺損害，包括肺結(jié)構(gòu)紊亂（如局灶性肺氣腫、肺不張和彌漫性肺纖維化）和肺功能異常，近1/4 的患兒存在氣道梗阻，超過1/2的患兒存在氣道高反應(yīng)，從而導(dǎo)致了嬰兒期、兒童期和成年期存在肺功能障礙、肺部感染易感性增加，哮喘或哮喘樣綜合征（asthma-like syndrome）、肺動脈高壓、運(yùn)動耐受性下降等的發(fā)生率增加2～3倍，最終導(dǎo)致患兒再入院率增加，住院時(shí)間延長，甚至遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［19-20］。除呼吸系統(tǒng)外，研究者還發(fā)現(xiàn)BPD 可導(dǎo)致更為廣泛的持久性損害，包括腦癱、神經(jīng)發(fā)育遲緩（如智商評分較低、執(zhí)行力下降、行為障礙、語言發(fā)育延遲等）和生長發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍［19，21］。BPD還可導(dǎo)致患兒的生理和心理等生活質(zhì)量受損，并可持續(xù)至成年期［19］。因此，急需研究尋找新的管理策略以降低BPD的發(fā)生率，改善患兒預(yù)后。

2.2 BPD沒有明確定義，只有診斷標(biāo)準(zhǔn)

迄今，國內(nèi)外對BPD 均無明確定義，只有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即把診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)成了定義［1-4，22］。通常以患兒到達(dá)生后某一時(shí)間節(jié)點(diǎn)后是否對氧依賴為標(biāo)準(zhǔn)對BPD 進(jìn)行排除或診斷，其中在國際上應(yīng)用最多，也被國內(nèi)專家普遍認(rèn)可的是美國國立兒童健康和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development,NICHD）提出的標(biāo)準(zhǔn)，即以患兒生后滿28 d是否對氧依賴為界限對BPD 進(jìn)行診斷或排除［23］。但顯然這一標(biāo)準(zhǔn)存在諸多值得思考之處：（1）患兒在生后滿28 d前（如生后27 d）需要吸氧不診斷為BPD，而一旦滿28 d還需吸氧即被診斷為BPD，這種以某一時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行診斷的主觀標(biāo)準(zhǔn)缺乏以肺組織病理學(xué)研究為基礎(chǔ)的科學(xué)依據(jù)。（2）忽視了胎兒-新生兒肺發(fā)育應(yīng)有的生理過程：假如1 例胎齡32 周的早產(chǎn)兒出生后需要接受氧療和呼吸機(jī)治療，即使持續(xù)2周甚至更長時(shí)間（此時(shí)糾正胎齡已達(dá)34周以上），也會被認(rèn)為是“正?！爆F(xiàn)象。而假如1 例胎齡為28 周的早產(chǎn)兒在出生28 d后需要吸氧（此時(shí)糾正胎齡僅32 周）則會被診斷為BPD。顯然，這種診斷標(biāo)準(zhǔn)存在諸多不合理和欠科學(xué)之處。（3）患兒出生28 d后仍對氧依賴有多種原因，如原有肺部感染未愈或者發(fā)生了新的感染、肺部原有其他疾病未去除、心臟原因、休克與循環(huán)障礙等，如因這些因素導(dǎo)致患兒對氧依賴則與BPD 沒有必然關(guān)系。（4）有些嬰兒肺內(nèi)不存在任何病變，但由于其胎齡小、體重低而胸廓鈣化及發(fā)育成熟度不夠，從而使胸廓的順應(yīng)性較大而穩(wěn)定性較差。此時(shí)，他們所需要的不是氧依賴，而是一定程度的外力（如持續(xù)氣道正壓通氣）支持以增加其胸廓穩(wěn)定性，這種情況不宜診斷為BPD。因此，急需明確BPD的定義并制定更加科學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 長期氧依賴不等于BPD

2014 年本團(tuán)隊(duì)對50 例診斷為BPD 的患兒（對氧依賴時(shí)間超過2個(gè)月）進(jìn)行肺部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在這些患兒中，有很大一部分并非真正的BPD 或單純BPD，他們可能是因肺部存在或合并存在其他病變而導(dǎo)致了長期氧依賴。這些病變包括肺不張（9 例）、肺炎（4 例）、嚴(yán)重肺水腫（2 例）、肺水腫伴局灶性肺實(shí)變（3例），即超過1/3的患兒氧依賴并非BPD 或單純BPD 引起。而當(dāng)上述病變消除后患兒對氧依賴隨之消失或程度減輕［24］。這提示，那些氧依賴消失的患兒，根本不存在BPD。另外一部分氧依賴程度減輕的患兒，也分為兩種情況，一種情況是他們確實(shí)存在BPD；另一種情況是存在醫(yī)源性BPD，即部分患兒最初需要吸氧的原因是因其存在不同肺部疾病，由于最初的X線檢查沒有發(fā)現(xiàn)他們原已存在的肺部病變，在LUS尚沒有普及的情況下，沒有進(jìn)行動態(tài)胸部X線檢查或進(jìn)一步行胸部CT 檢查，由于這些肺疾病的存在使他們長期處于吸氧治療中，導(dǎo)致這些患兒出現(xiàn)氧依賴和BPD。我們把這種由于臨床認(rèn)識不足或處置不當(dāng)引起的BPD，稱為“醫(yī)源性BPD”［24］。由此可見，普及和推廣LUS技術(shù)非常必要。

3 在LUS 監(jiān)測下管理肺疾病，或使BPD 成為一種可避免的疾病

自2017 年以來，筆者團(tuán)隊(duì)在新生兒病房內(nèi)采用LUS全面替代X線診斷，并在LUS監(jiān)測下管理肺疾病，極大地改善了患兒預(yù)后。根據(jù)國內(nèi)公認(rèn)的、美國2001 年發(fā)布的BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］，在收治的1 200 余例胎齡<34 周的早產(chǎn)兒中未發(fā)生一例BPD，即在過去近7年的時(shí)間里BPD發(fā)生率為0［15，25］。根據(jù)我們的研究和經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為在LUS 監(jiān)測下管理肺疾病，能夠通過以下途徑避免BPD 的發(fā)生或顯著降低其發(fā)生率。

3.1 超聲監(jiān)測指導(dǎo)呼吸機(jī)應(yīng)用

超聲監(jiān)測下指導(dǎo)呼吸機(jī)應(yīng)用，使新生兒呼吸機(jī)使用率降低40%，仍需上呼吸機(jī)者上機(jī)時(shí)間縮短60%以上，確保以最佳參數(shù)維持充分肺復(fù)張，且在超聲監(jiān)測下撤機(jī)時(shí)免除了下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)過程，避免了重復(fù)上機(jī)，從而預(yù)防或減少了呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的發(fā)生［18，26-27］。超聲監(jiān)測指導(dǎo)呼吸機(jī)應(yīng)用遵循以下原則［26-30］。

3.1.1 呼吸機(jī)上機(jī)適應(yīng)證 （1）以肺實(shí)變?yōu)橹饕暠憩F(xiàn)的肺疾病：①如為呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS），可直接給予有創(chuàng)呼吸機(jī)治療。②如為重度胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome,MAS）、肺炎或肺不張等疾病，需接受有創(chuàng)呼吸支持者可先予以支氣管肺泡灌洗術(shù)，如灌洗后實(shí)變無明顯變化則繼續(xù)給予有創(chuàng)呼吸機(jī)治療；如灌洗后實(shí)變明顯減輕但未完全消失，可酌情給予無創(chuàng)呼吸支持；如灌洗后實(shí)變消失則無需呼吸機(jī)支持。③如為輕度MAS、肺炎或肺不張，多不需要有創(chuàng)呼吸機(jī)治療，必要時(shí)可給予無創(chuàng)呼吸支持。

（2）以融合B線、致密B線或白肺為主要表現(xiàn)的肺疾病，主要是重度濕肺，可先給予無創(chuàng)呼吸支持，如在無創(chuàng)呼吸支持下呼吸困難改善不明顯或甚至加重，可改為有創(chuàng)呼吸支持治療。

3.1.2 呼吸機(jī)撤機(jī)指征 （1）以肺實(shí)變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的肺疾?。寒?dāng)肺實(shí)變基本消失，而以肺水腫為主要表現(xiàn)時(shí)即可撤機(jī)。

（2）以嚴(yán)重肺水腫為主要表現(xiàn)的肺疾病：當(dāng)肺水腫基本吸收后即可考慮撤機(jī)，即當(dāng)融合B 線、致密B線或白肺轉(zhuǎn)變?yōu)槠胀˙線時(shí)即可撤機(jī)。

（3）任何肺部疾?。寒?dāng)B線范圍小于整個(gè)肺野的50%，即當(dāng)出現(xiàn)較多A線時(shí)可考慮撤機(jī)。

3.1.3 呼吸機(jī)治療中參數(shù)調(diào)節(jié)原則 （1）呼吸機(jī)治療過程中的參數(shù)調(diào)節(jié)以“充分保障肺復(fù)張”為原則，而不是既往的“以最低參數(shù)維持氧合正常”。

（2）撤機(jī)時(shí)的參數(shù)調(diào)節(jié)原則是“撤機(jī)時(shí)無需下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)”，即達(dá)到超聲撤機(jī)指征后在原參數(shù)下直接拔除氣管插管。

3.2 動態(tài)監(jiān)測肺部情況，及時(shí)清除肺內(nèi)潛在病變

超聲監(jiān)測能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒可能存在的肺炎、肺不張與肺實(shí)變、嚴(yán)重肺水腫（如為動脈導(dǎo)管未閉所致，需及時(shí)予以關(guān)閉）等肺部疾病，及時(shí)實(shí)施支氣管肺泡灌洗術(shù)或其他相應(yīng)措施予以清除，從而避免因上述因素所致氧依賴或持續(xù)呼吸機(jī)治療。

3.3 指導(dǎo)外源性PS的應(yīng)用

在超聲監(jiān)測下指導(dǎo)PS應(yīng)用，不但降低了PS使用率，減少了重復(fù)使用劑量和重復(fù)次數(shù)，也縮短了重復(fù)使用時(shí)間間隔（由傳統(tǒng)間隔6～8 h重復(fù)應(yīng)用縮短至2～4 h），從而減少了相關(guān)并發(fā)癥［26，31］。在超聲監(jiān)測下補(bǔ)充PS 的原則包括以下3 個(gè)方面［32］。（1）適應(yīng)證：以呼吸困難為主要表現(xiàn)的患兒，如LUS 提示為RDS 則需補(bǔ)充PS；否則，即使他們在病史、臨床表現(xiàn)、動脈血?dú)飧淖?，甚至X線表現(xiàn)等方面均可能符合RDS，但如果超聲表現(xiàn)不支持，則無需補(bǔ)充外源性PS 制劑。（2）首次劑量：任何體重患兒均不超過2支，即豬肺磷脂注射液（固爾蘇）240 mg 或注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）140 mg。一般來說，體重<1.5 kg 者用1 支，體重>2.0 kg 者用2 支；體重在1.5～2.0 kg 之間者，根據(jù)病情程度用1 支或2 支。重復(fù)劑量：如需重復(fù)使用，任何體重患兒均使用1 支/次，即豬肺磷脂注射液（固爾蘇）120 mg 或注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）70 mg。（3）重復(fù)使用適應(yīng)證：每次補(bǔ)充PS后2～4 h復(fù)查LUS，如RDS無好轉(zhuǎn)或者加重，即可重復(fù)使用。

3.4 LUS預(yù)測BPD的發(fā)生

如患兒在生后2～3周仍對氧依賴，且LUS呈融合B線表現(xiàn)或平行掃描時(shí)見蟲蝕樣胸膜線異常，則日后發(fā)展為BPD 的可能性極大，應(yīng)及時(shí)采取預(yù)防措施以防止發(fā)展為BPD［32］。

4 結(jié)論及未來研究方向

總之，雖然對BPD 的研究取得重要進(jìn)展，但依然存在諸多問題。筆者團(tuán)隊(duì)在超聲監(jiān)測下管理新生兒肺疾病，在過去近7年的時(shí)間里避免了BPD的發(fā)生。雖然目前資料尚有限，但如能改變思路，改變對疾病的固有認(rèn)識和固有觀念，改變對肺部疾病的傳統(tǒng)管理理念，以超聲診斷并在LUS 動態(tài)監(jiān)測下指導(dǎo)肺疾病治療和護(hù)理，即使不能完全避免BPD 的發(fā)生，但顯著降低其發(fā)生率、減輕程度和改善其預(yù)后是完全可能的。下一步，需要明確BPD 的定義，制定科學(xué)合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)；并選擇有條件的單位，開展設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本、多中心、前瞻性病例對照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證LUS監(jiān)測對BPD的預(yù)防及治療指導(dǎo)的價(jià)值。

利益沖突聲明：作者聲明無利益沖突。