楊騫 綜述 劉云峰 審校

（北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科，北京 100191）

新生兒腦功能發(fā)育不完善，各種疾病及外界各種因素可導(dǎo)致腦損傷或腦發(fā)育異常，進而出現(xiàn)相應(yīng)的腦功能異常。新生兒腦功能成像技術(shù)可以輔助臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)腦功能異常，有助于早期干預(yù)，積極改善神經(jīng)預(yù)后。功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy,fNIRS）屬于新發(fā)展的光學(xué)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，具有無創(chuàng)、便捷的特點，近年來逐步應(yīng)用于新生兒腦功能監(jiān)測。本文將介紹fNIRS 的原理、方法，并綜述fNIRS 在新生兒腦功能研究中的應(yīng)用和進展。

1 fNIRS概述

近紅外光譜技術(shù)（near-infrared spectroscopy,NIRS）于1977 年由J?bsis［1］首次報告，即近紅外光可以有效地通過生物組織進行遠距離傳輸。此后，該項技術(shù)用于生物組織氧合狀態(tài)的監(jiān)測。NIRS 的測量原理基于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的光學(xué)特性：氧合血紅蛋白對較短波長的光（約為700 nm）吸收較多，而脫氧血紅蛋白對較長波長的光（約為800 nm）吸收較多。NIRS 監(jiān)測系統(tǒng)由光源和探測器組成。光源發(fā)射波長700～900 nm 的近紅外光到組織中，探測器通過測量經(jīng)組織吸收和散射后的出射光強度，計算出氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白的濃度及血氧飽和度［2］，從而反映局部組織的氧代謝情況。

1993 年，NIRS 開始用于神經(jīng)影像學(xué)研究［3］。用于監(jiān)測腦功能活動狀態(tài)的NIRS 技術(shù)稱為fNIRS。fNIRS 屬于多通道的NIRS 監(jiān)測，可以同時反映大腦不同部位的腦氧代謝情況，整合的拓撲圖更具定位優(yōu)勢。fNIRS屬于光學(xué)神經(jīng)成像技術(shù)，其基本原理為神經(jīng)血管耦合機制，當(dāng)大腦某區(qū)域神經(jīng)細胞活躍并執(zhí)行某項任務(wù)時，該區(qū)域的腦血流供應(yīng)增加，并進一步引起氧合血紅蛋白濃度增加和脫氧血紅蛋白濃度下降［4］，fNIRS通過監(jiān)測這一過程中血紅蛋白代謝變化，反映該區(qū)域腦功能的活動狀況（圖1～2）。fNIRS 是一種無創(chuàng)的床邊成像技術(shù)，不受運動的影響［5］，不受電磁場的干擾，有磁場的醫(yī)療設(shè)備使用時可同時進行fNIRS 檢查［6］。因此，fNIRS尤其適用于新生兒腦功能成像，同時也是新生兒腦功能多模態(tài)成像的理想選擇。

2 語言和音樂對新生兒腦功能成像的影響

新生兒對聲音的感知和處理能力開始于妊娠晚期［7］，足月時聽覺的辨識能力趨于完善。新生兒無論清醒還是在睡眠時期，大腦都可以對外界聲音做出反應(yīng)，雙側(cè)顳葉皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)之間的神經(jīng)功能連接明顯增強，并且清醒時聲音所引起的局部功能區(qū)連接變化更為明顯［8］，這為利用fNIRS技術(shù)研究新生兒聽覺功能狀態(tài)提供了基礎(chǔ)。

新生兒對語音和音樂等聲音刺激的腦反應(yīng)性有其獨特的發(fā)展過程和處理模式。Uchida-Ota等［9］給37例出生2～7 d的新生兒分別聽母親語音和陌生人語音，利用fNIRS檢測兩種聲音引起的腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接變化。研究顯示，相較于聽陌生人語音，新生兒在聽到母親語音時，語言與語音相關(guān)腦功能區(qū)的左右額顳葉網(wǎng)絡(luò)的功能連接性明顯增強。這表明新生兒在胎兒時期，已經(jīng)具備明顯的語言辨別感知能力，母親的語音刺激有助于新生兒語言高級認知網(wǎng)絡(luò)的形成［9］。Wu等［10］使用fNIRS探討剛出生新生兒能夠識別不同音素的神經(jīng)可塑性變化機制。研究中對新生兒早期分別進行自然元音和反向（向后）元音隨機序列訓(xùn)練，并在5 h和7 h分別使用fNIRS測定新生兒的腦網(wǎng)絡(luò)激活情況。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組新生兒在5 h時下額區(qū)域?qū)ψ匀辉襞c反向元音的血氧動力學(xué)反應(yīng)潛伏期更短；在7 h時，上顳區(qū)域和左側(cè)下頂葉區(qū)域神經(jīng)活動明顯增加。表明新生兒在出生后的最初幾個小時就具有不同音素學(xué)習(xí)能力，可以對自然音節(jié)進行超快速調(diào)整。Forgács等［11］對21例新生兒語言能力的研究顯示，出生0～3 d的新生兒已經(jīng)能夠感知語音的語法和口音差異，并具有對語言交流用途的感知能力。Martinez-Alvarez 等［12］給予新生兒符合語法的語音和不符合語法的語音刺激，發(fā)現(xiàn)新生兒右顳葉區(qū)域?qū)Σ环险Z法的語音激活更加顯著，表明新生兒在出生時已能夠識別出語音的語法規(guī)范。Giordano 等［13］給予新生兒不同口音的語音刺激，發(fā)現(xiàn)新生兒對母語口音的激活集中在左半球，對外國口音的激活集中在右半球，表明新生兒在出生后幾天內(nèi)就能夠區(qū)分同一語言中的口音特征。

新生兒出生已具備較強的音樂信息處理能力。Ren 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，給出生3～15 d 晚期早產(chǎn)兒聽音樂，當(dāng)音色、動態(tài)和有節(jié)奏的音樂成分出現(xiàn)變化時，左側(cè)顳上回區(qū)域可出現(xiàn)局部血紅蛋白濃度變化，可見早產(chǎn)兒不同腦區(qū)對音樂的處理能力已經(jīng)開始分化成熟。Nallet 等［15］分別給予新生兒AAB 式（如babamu）和ABC 式（如bamuge）鋼琴音調(diào)序列刺激，結(jié)果顯示，雙側(cè)顳葉和額頂葉皮質(zhì)對AAB 式的反向血流動力學(xué)反應(yīng)比對ABC 式的反應(yīng)更大，表明新生兒可以從音樂中提取重復(fù)音調(diào)信息。

以上研究［9-15］揭示了新生兒語音和音樂認知功能的發(fā)育規(guī)律，這些研究結(jié)果有助于優(yōu)化新生兒語言和音樂方面的早期發(fā)育，也可為早期發(fā)現(xiàn)新生兒腦功能異常提供可靠檢測手段。

3 情緒信息對新生兒腦功能成像的影響

新生兒已經(jīng)具備情緒信息的處理能力。出生0～4 d 的新生兒可以識別母語語音所蘊含的情緒差異，與中性語音相比，快樂、恐懼和憤怒的語音增強了右顳上回的腦神經(jīng)活性，且快樂韻律比消極韻律更容易激活左額上回和左角回區(qū)域的腦神經(jīng)活性，新生兒對積極情緒比消極情緒表現(xiàn)出優(yōu)先的神經(jīng)功能反應(yīng)性［16］。張丹丹等［17］使用fNIRS監(jiān)測了新生兒和1歲嬰兒對快樂和憤怒語音韻律的腦反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，新生兒組快樂語音條件下的腦功能連接強度高于憤怒語音條件；嬰兒組憤怒語音條件下的腦功能連接強于快樂語音條件。表明人類剛出生時情緒加工偏向是正性，之后才轉(zhuǎn)變?yōu)樨撔?。由此可見，利用fNIRS技術(shù)，可以為研究新生兒情緒認知功能提供可靠的輔助診斷模式。

4 護理對新生兒腦功能成像的影響

fNIRS對改善新生兒護理方式和評估感官環(huán)境具有重要作用。應(yīng)用fNIRS技術(shù)，醫(yī)護人員可以通過實時監(jiān)測新生兒的腦血氧水平變化，了解不同刺激下的腦活動情況，幫助判斷新生兒不同刺激下的認知、情感和疼痛反應(yīng)［18］，便于醫(yī)護人員更加針對性地制定護理計劃，為新生兒提供更貼心和有效的護理。Yuan 等［19］使用fNIRS 和新生兒疼痛評估量表（Neonatal Infant Pain Scale,NIPS）同時測量了新生兒在包皮環(huán)切術(shù)時大腦皮質(zhì)的疼痛反應(yīng)，結(jié)果顯示，在整個手術(shù)過程中fNIRS顯示的疼痛評估結(jié)果與NIPS 變化趨勢相同，但fNIRS 的敏感性更高，表明fNIRS 可用作NIPS 的補充，增強臨床評估新生兒疼痛反應(yīng)的能力。

fNIRS 也能用于幫助改善新生兒的感官環(huán)境。利用fNIRS技術(shù)，護理人員可以評估嬰兒對不同感官刺激的腦反應(yīng)性，比如撫摸、氣味、光線等，從而確定哪種刺激對嬰兒有積極的影響，進而優(yōu)化感官環(huán)境。袋鼠式護理（Kangaroo mother care,KMC）是指將新生兒暴露于母親胸部裸露區(qū)域，讓嬰兒緊貼在母親胸前。在妊娠7周時，就可以觀察到胎兒對觸摸的行為反應(yīng)［20］。Bembich 等［21］使用fNIRS 評估新生兒對KMC 的皮質(zhì)反應(yīng)，結(jié)果表明，剛出生的早產(chǎn)兒在額葉、體感皮質(zhì)和運動皮質(zhì)即表現(xiàn)出對KMC 的顯著激活。世界衛(wèi)生組織的一項研究也證實KMC 可以降低早產(chǎn)兒在新生兒期的死亡率［22］。Karen等［23］使用fNIRS監(jiān)測閃光刺激對新生兒視覺皮質(zhì)的活動效應(yīng)。研究顯示，閃光刺激時，左側(cè)額顳葉與視覺皮質(zhì)連接的血紅蛋白濃度明顯增加，表明閃光刺激促進額顳葉和枕葉間的功能連接。未來fNIRS可進一步用于研究病房中光線刺激對新生兒腦功能發(fā)育的影響。

新生兒病房中存在各種藥物的氣味，可能刺激新生兒，引起不適感覺。Frie等［24］使用fNIRS監(jiān)測早產(chǎn)兒對病房異味的腦網(wǎng)絡(luò)激活情況并對早產(chǎn)兒進行了疼痛行為評估，結(jié)果表明，早產(chǎn)兒在矯正胎齡31 周時已經(jīng)可以在三叉神經(jīng)和疼痛信息處理區(qū)域整合嗅覺刺激，并表現(xiàn)出疼痛反應(yīng)，且疼痛評分與皮質(zhì)激活程度呈正相關(guān)，而口服葡萄糖可緩解疼痛導(dǎo)致的皮質(zhì)激活。Frie 等［25］又使新生兒分別暴露于含有自己母親乳房氣味的布料和剛洗過的對照布料，結(jié)果顯示，足月嬰兒和極早產(chǎn)（矯正胎齡平均32周）女孩在暴露于母乳氣味后表現(xiàn)出雙側(cè)嗅覺皮質(zhì)激活，晚期（矯正胎齡平均35周）早產(chǎn)兒和極早產(chǎn)的男孩表現(xiàn)出單側(cè)皮質(zhì)激活。胎齡32 周及以下早產(chǎn)兒可以在皮質(zhì)水平分辨出低濃度的母體氣味。這些發(fā)現(xiàn)有助于改善新生兒的感官環(huán)境和親子關(guān)系。fNIRS的應(yīng)用為新生兒護理質(zhì)量改進提供了客觀評估手段。

5 新生兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)成像

靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究是對靜息態(tài)下腦功能連接的分析，揭示不同靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)描述了特定的功能和不同的空間拓撲結(jié)構(gòu)。由于該技術(shù)對受試者檢測狀態(tài)限制較少，因此，尤其適用于新生兒腦功能連接性的研究。

新生兒靜息態(tài)腦功能連接性可以反映新生兒氣質(zhì)和睡眠狀態(tài)。新生兒氣質(zhì)，是指新生兒出生時所表現(xiàn)出的行為、情感和反應(yīng)的特點和傾向，通常被分為不同的維度，如活動性、情緒性、適應(yīng)性等。Kelsey 等［26］研究了新生兒靜息態(tài)腦功能連接性與其氣質(zhì)的聯(lián)系。發(fā)現(xiàn)新生兒的腦功能連接性與氣質(zhì)有關(guān)，說明新生兒氣質(zhì)的差異可能是腦功能連接性差異的具體表現(xiàn)。Kelsey 等［27］使用宏基因組二代測序技術(shù)測量新生兒腸道微生物群組成，并通過fNIRS 評估新生兒腦功能連接強度，并讓父母填寫量表評估新生兒氣質(zhì)。結(jié)果表明，新生兒腸道微生物群的組成差異與個體腦功能連接性的差異相關(guān)，表明腸道菌群可以通過影響新生兒的腦功能連接性影響氣質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)為解釋微生物-腸-腦軸的早期發(fā)育及其與個體行為的關(guān)聯(lián)提供了新的依據(jù)。Lee等［28］利用fNIRS和腦電圖聯(lián)合檢測新生兒活動睡眠和安靜睡眠期間腦網(wǎng)絡(luò)連接性，發(fā)現(xiàn)新生兒在活動睡眠期間半球間網(wǎng)絡(luò)連接性強于安靜睡眠期間，而安靜睡眠期間半球內(nèi)的網(wǎng)絡(luò)連接性更強，表明新生兒腦功能連接性可反映出新生兒的睡眠狀態(tài)。fNIRS靜息態(tài)腦功能連接性分析可以反映新生兒的腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)育情況。Arimitsu 等［29］使用fNIRS 測量足月兒、胎齡30 周及以上早產(chǎn)兒和胎齡30 周以下早產(chǎn)兒的腦網(wǎng)絡(luò)連接性，研究發(fā)現(xiàn)胎齡30 周及以上早產(chǎn)兒的腦網(wǎng)絡(luò)連接性顯著強于足月兒和胎齡30周以下的早產(chǎn)兒，胎齡30 周及以上早產(chǎn)兒和足月兒出生后額顳葉區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接性發(fā)育速度明顯高于胎齡30 周以下早產(chǎn)兒，提示胎兒在妊娠30 周之前腦網(wǎng)絡(luò)尚未快速發(fā)育，一旦出現(xiàn)各種疾病，可阻礙神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)育，這也是胎齡30 周以下的早產(chǎn)兒易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的原因。由此可見，靜息態(tài)fNIRS有望成為一種評估新生兒神經(jīng)功能發(fā)育情況的臨床工具。

6 疾病狀態(tài)下新生兒腦功能成像的變化

新生兒腦損傷可導(dǎo)致腦神經(jīng)功能異常，fNIRS成像可以探測神經(jīng)功能的異常改變。首先，fNIRS可探查疾病狀態(tài)新生兒處理語音信息的能力受損。Bertachini等［30］分別給予先天性弓形蟲感染和健康新生兒4種語音刺激（母親的兒語、研究人員的兒語、母親閱讀的聲音、研究人員閱讀的聲音），利用fNIRS觀察語音信息處理的差別，結(jié)果表明，疾病新生兒與健康新生兒相比出現(xiàn)了不同的腦激活模式，這為臨床深入研究疾病狀態(tài)新生兒腦功能受損的可能病理生理機制提供了客觀依據(jù)。其次，fNIRS可探查疾病狀態(tài)下新生兒處理情緒信息的能力受損。Liu等［31］給予健康新生兒和缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）新生兒情緒韻律刺激，并使用fNIRS監(jiān)測兩組新生兒聽覺功能區(qū)局部血流動力學(xué)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)HIE新生兒右額中回區(qū)域識別憤怒聲音韻律的能力受損，表明HIE新生兒區(qū)分不同情緒韻律的能力下降。這一結(jié)果說明使用fNIRS檢測疾病狀態(tài)下新生兒腦部處理情緒信息的能力可用作新生兒腦功能損傷的輔助診斷方式。最后，fNIRS可探查疾病狀態(tài)新生兒的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接性改變。Zhang等［32］使用fNIRS測量缺氧缺血性腦損傷新生兒與健康新生兒的腦功能連接性，發(fā)現(xiàn)缺氧缺血性腦損傷新生兒的腦網(wǎng)絡(luò)連接性廣泛下降，其中左側(cè)額中回-右側(cè)顳極、左側(cè)額上回-右側(cè)中央后等半球間腦功能連接性降低更為顯著。Kebaya 等［33］使用三維顱腦超聲和fNIRS 分別測量了腦室周圍-腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒的腦室容積和腦功能連接性。結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ級腦室內(nèi)出血后腦室擴張并進行腦室分流早產(chǎn)兒，其腦半球的額葉、頂葉及顳葉之間的腦功能連接強度顯著低于不需要腦室分流的早產(chǎn)兒。提示嚴重顱內(nèi)出血導(dǎo)致腦神經(jīng)功能受損，積極治療顱內(nèi)出血并發(fā)癥，可有效減輕周圍腦實質(zhì)損傷，從而減輕神經(jīng)功能損傷。

上述研究［30-33］顯示，疾病狀態(tài)下的新生兒腦神經(jīng)功能受損，通過fNIRS檢測可以更直觀地了解腦功能受損情況，有助于臨床更早地發(fā)現(xiàn)腦損傷，盡早制定干預(yù)治療計劃，減輕腦損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。

7 小結(jié)及前景展望

綜上所述，fNIRS在新生兒腦功能監(jiān)測領(lǐng)域已取得多方面的成果。這些成果一方面聚焦于探究新生兒語言、音樂、情緒等腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育規(guī)律，促進新生兒護理質(zhì)量改進，并為改善新生兒的護理條件作出巨大貢獻。另一方面注重疾病狀態(tài)下新生兒腦神經(jīng)功能變化規(guī)律的探索。未來fNIRS在新生兒腦功能監(jiān)測領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景。首先，fNIRS是多模態(tài)成像的理想選擇，可以與超聲、功能磁共振成像技術(shù)和腦電圖聯(lián)合，從腦氧、腦血流及腦電生理角度全面評估新生兒腦功能狀態(tài)。其次，相較于NIRS，fNIRS可進一步研究各種疾病狀態(tài)下新生兒腦功能變化趨勢，為臨床提供全面客觀的數(shù)據(jù)。fNIRS技術(shù)將在新生兒認知神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域中發(fā)揮更加重要的作用。

作者貢獻聲明：楊騫負責(zé)文獻收集整理、文章撰寫，劉云峰負責(zé)文章結(jié)構(gòu)設(shè)計及修改。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。