邵樹銘 張懿敏 綜述 張曉蕊 審校

（北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科，北京 100044）

新生兒紅斑狼瘡（neonatal lupus erythematosus,NLE）是由母體的抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體等自身抗體通過胎盤傳給胎兒所致［1-2］。在活產(chǎn)嬰兒中，NLE的發(fā)病率為0.05‰～0.08‰［3］。NLE患兒抗-Ro/SSA 抗體和抗-La/SSB 抗體的陽性率分別為86.7%和33.3%［4］。NLE 最常報告的臨床表現(xiàn)是先天性心臟傳導(dǎo)阻滯（65.2%）、皮膚損害（33.1%）和血細胞減少（15.5%），消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低（分別為10.3%、1.3%和1.2%）［5］。抗-Ro/SSA 抗體和抗-La/SSB 抗體陽性的母親分娩的子代中，4%～16%的新生兒會發(fā)生皮膚損害，約2%會發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯。曾分娩過心臟傳導(dǎo)阻滯患兒的母親，再次分娩時新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率可高達18%［6］。通常隨著患兒體內(nèi)自身抗體消失，部分系統(tǒng)異常改變可自發(fā)消退［3］，然而由自身抗體導(dǎo)致的各系統(tǒng)損害是否會對患兒遠期結(jié)局造成不利影響，是患兒家屬和臨床醫(yī)生共同關(guān)注的焦點，但目前相關(guān)研究較少。本文綜述了有關(guān)NLE在皮膚黏膜、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等方面的表現(xiàn)以及預(yù)后的研究進展，以期為臨床工作提供參考。

1 皮膚黏膜

皮膚病變是NLE 最常見的特征之一，見于15%～25%的NLE 患兒［7］。亞洲患兒皮膚受累患病率最高（45.2%）［5］，累及皮膚時通常表現(xiàn)為眶周部位的環(huán)狀紅斑［7］，累及黏膜時可表現(xiàn)為潰瘍［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，抗-La/SSB抗體與皮膚病變密切相關(guān)，推測該抗體可與皮膚中的抗原結(jié)合，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致組織損傷［4］。NLE 患兒的皮膚病變可能在出生時或出生后幾周內(nèi)出現(xiàn)，可累及面部、頭皮、頸部、軀干和四肢，紫外線照射會誘發(fā)或加劇這些病變［10-11］。有研究認為，局部使用糖皮質(zhì)激素對于NLE的皮膚表現(xiàn)是有效的［12］。Barsalou 等［13］研究表明，宮內(nèi)暴露于羥氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）的患兒比未暴露組患兒皮疹出現(xiàn)相對延遲（6周vs 4.4周），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明HCQ 在新生兒早期可能具有保護作用。

NLE患兒的皮膚變化一般出現(xiàn)在生后4～6個月內(nèi)，最晚可在1年內(nèi)，隨著患兒血液中自身抗體恢復(fù)正?？勺园l(fā)消退［14］。但也有研究顯示，NLE 可表現(xiàn)為長期的皮膚損傷殘留，如色素沉著、色素減退、毛細血管擴張等［15-16］。Levy 等［17］隨訪了106 例有皮膚表現(xiàn)的NLE 患兒，66%（70/106）的患兒皮疹完全消退，但仍有34%（36/106）的患兒存在皮膚后遺癥，且有些患兒存在1種以上的皮膚后遺癥。其中，毛細血管擴張占13%，色素沉著占17%，萎縮性瘢痕占9%，皮膚后遺癥的存在可能與免疫復(fù)合物的沉積、激素影響、光損傷等因素有關(guān)。因此，對于NLE 患兒的皮膚改變，需進行長期隨訪，必要時對癥干預(yù)。

2 血液系統(tǒng)

NLE 患兒的血液系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少等。在Song等［18］的研究中，NLE 的血液系統(tǒng)表現(xiàn)最常見，約占51.9%，其中貧血最多（18.5%），其次是血小板減少癥（11.1%）、中性粒細胞減少癥（11.1%）、貧血合并中性粒細胞減少癥（7.4%）、血小板減少癥合并中性粒細胞減少癥（3.7%），但血液系統(tǒng)的改變往往是短暫的，多可自發(fā)緩解。Wang 等［19］的研究顯示，13 例患兒中有11 例出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，包括貧血、血小板增多、白細胞減少或中性粒細胞減少，且患兒可能合并多項血液系統(tǒng)異常，但4個月內(nèi)均恢復(fù)正常。Yang［4］對有血液系統(tǒng)表現(xiàn)的NLE患兒給予靜脈輸注免疫球蛋白和全身性糖皮質(zhì)激素后，在隨訪的1 年內(nèi)，血液系統(tǒng)表現(xiàn)均恢復(fù)正常。因此，對于NLE患兒生后需注意監(jiān)測血常規(guī)，以便及時發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)的異常。

3 循環(huán)系統(tǒng)

NLE 的心臟表現(xiàn)包括先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、心肌炎和心內(nèi)膜彈力纖維增生癥等，其中先天性完全性心臟傳導(dǎo)阻滯是NLE 最嚴重的表現(xiàn)，多為不可逆性損害，嚴重者可出現(xiàn)阿斯綜合征、合并心臟擴大、左心功能減退，也是導(dǎo)致死亡的主要因素［20-22］。另外，在NLE嬰兒中，房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等心臟結(jié)構(gòu)問題常見。在Yang［4］的研究中，心臟結(jié)構(gòu)缺陷的發(fā)生率高達53.3%。Jain 等［23］描述了1 例不伴心律失常的NLE患兒出現(xiàn)了心臟改變，生后第2天超聲心動圖表現(xiàn)為嚴重的雙心室功能障礙，予丙種球蛋白及甲潑尼龍治療后心功能顯著改善，生后第9天復(fù)查超聲心動圖提示雙心室功能正常。

有研究顯示，出現(xiàn)先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的NLE 患兒抗-Ro/SSA 抗體均陽性［4］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，母體抗-Ro/SSA 抗體與胎兒心肌細胞結(jié)合，可抑制胎兒心臟發(fā)育過程中凋亡細胞的清除，從而導(dǎo)致胎兒或嬰兒出現(xiàn)心律失常和心臟結(jié)構(gòu)異常；抗原抗體復(fù)合物也可以通過Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活巨噬細胞，這種信號會增加促纖維化因子的分泌，導(dǎo)致心肌纖維化［4，24］。HCQ可抑制Toll樣受體信號，從而抑制巨噬細胞分泌促纖維化因子，達到心臟保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HCQ 等抗瘧藥可使NLE 患兒心臟表現(xiàn)的風險降低98.7%［24］，并且對于既往分娩過先天性心臟傳導(dǎo)阻滯患兒的女性來說，應(yīng)用HCQ 可將再次分娩先天性心臟傳導(dǎo)阻滯患兒的發(fā)生率顯著降低50%以上［25］。因此，目前推薦孕前開始使用HCQ 以預(yù)防胎兒發(fā)生心臟異常［26］。但產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用并不能改善先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的胎兒/新生兒發(fā)病率或病死率，并且與較高的母嬰并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)［27］。因此，控制妊娠期疾病活動并予HCQ 等藥物治療，有助于減少NLE 患兒心臟表現(xiàn)的發(fā)生。除此之外，對于妊娠合并抗-Ro/SSA抗體、抗-La/SSB抗體陽性的女性患者，在妊娠期需定期監(jiān)測超聲心動圖，及時發(fā)現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯等的異常，從而指導(dǎo)分娩時機并及時治療［28-29］。另外，合并心臟損害的NLE 患兒早期進行心臟磁共振檢查有助于早期治療［30］，對改善預(yù)后有重要意義。

大約72.9%的心臟傳導(dǎo)阻滯患兒在妊娠第18～26 周被診斷，心臟傳導(dǎo)阻滯在歐洲或美洲患兒中更為常見（分別為49.4%和35%）［5］。大多數(shù)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯患兒需要在生后第1 年安裝起搏器［31］，也有報道稱血漿置換可以降低抗體滴度，減輕臟器損害［32］。de Caluwé 等［31］對19 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者所分娩的完全性心臟傳導(dǎo)阻滯患兒進行了4.5～13 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)所有兒童左心室收縮功能均正常，無死亡的發(fā)生。Yang［4］隨訪了30例NLE患兒，其中Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯患兒1例，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯患兒3 例。1 例Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯患兒自動出院后死亡，另1例未安裝起搏器的患兒在4歲時持續(xù)存在Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，但均未發(fā)生充血性心力衰竭。但這些研究的規(guī)模均較小，隨訪時間也較短。Saxena 等［33］隨訪了239 例有心臟表現(xiàn)的NLE 患兒，發(fā)現(xiàn)NLE 的心臟表現(xiàn)會導(dǎo)致遠期的心功能不全，在其研究中，22.4%的患兒在1 歲以內(nèi)、14.8%在1～17歲、28.1%在17歲以后出現(xiàn)心功能不全。另外，1歲以內(nèi)有心功能不全的兒童中43.8%會持續(xù)到1～17 歲，而心功能正常的兒童中8.9%會在1～17歲出現(xiàn)心臟功能障礙，1～17歲心功能正常的兒童中6.5%會在成年期出現(xiàn)心臟功能障礙?？赡艿脑蚴?，早期由于母體自身抗體的存在導(dǎo)致胎兒心臟的持續(xù)炎癥，或繼發(fā)于胎兒心動過緩導(dǎo)致的心臟擴大，心臟負荷過重和心臟擴大會導(dǎo)致心功能不全，并可能會對心臟產(chǎn)生持續(xù)的不利影響，因此對NLE 的心臟損害，需要注意長期隨訪。

4 神經(jīng)系統(tǒng)

NLE 也可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常。在Diaz 等［34］的研究中，7%的嬰兒患有NLE 相關(guān)的良性巨頭畸形。Song 等［18］的研究顯示，27 例NLE 患兒中，6 例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，2 例合并無菌性腦膜炎。4 例進行了頭顱超聲檢查，其中3 例合并雙側(cè)生發(fā)基質(zhì)出血Ⅰ級伴囊性改變，但均無后遺癥；1 例合并生發(fā)基質(zhì)出血Ⅱ級伴腦室內(nèi)出血（胎齡28+1周早產(chǎn)兒），最終因合并呼吸窘迫綜合征及肺動脈高壓死亡。

目前關(guān)于NLE 患兒長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的研究較少。有研究對完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的患兒進行了隨訪，使用Griffiths 發(fā)育評估量表及Wechsler 兒童智能量表進行神經(jīng)發(fā)育評估發(fā)現(xiàn)，所有患兒的智力均正常［35］。但也有研究報告了癲癇發(fā)作及發(fā)育遲緩病例［19］：1例2個月時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，頭顱磁共振成像顯示左側(cè)大腦中動脈中風累及基底節(jié)，予預(yù)防性阿司匹林治療后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并在3 歲時完全康復(fù)，發(fā)育里程碑同正常兒童；另1例宮內(nèi)發(fā)現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯，6月齡時開始出現(xiàn)發(fā)育遲緩并需康復(fù)治療。但因相關(guān)研究較少，因此尚不能證實患兒的遠期預(yù)后情況，有待于長期多中心的隨訪以明確此類患兒的遠期結(jié)局。

5 消化系統(tǒng)

NLE 患兒消化系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為肝臟受累，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平升高，在沒有干預(yù)的情況下，一般6 個月內(nèi)可恢復(fù)正常［19］。也有報道稱可表現(xiàn)為結(jié)腸壞死［36］。有研究對8 例有肝臟表現(xiàn)的NLE 患兒給予靜脈輸注免疫球蛋白和/或全身性糖皮質(zhì)激素后，在隨訪的1 年內(nèi)，肝臟表現(xiàn)均恢復(fù)正常［4］。Song等［18］的研究顯示，27例患兒中，11例合并轉(zhuǎn)氨酶升高，其中3例伴有脾大，但所有患兒的肝臟受累表現(xiàn)都是暫時的，并在出生3 個月內(nèi)自行緩解。也有研究指出，NLE 可合并肝大及膽汁淤積，予對癥保肝治療后恢復(fù)正常［37］。因此，在NLE 患兒生后定期監(jiān)測肝功能是非常必要的。

6 呼吸系統(tǒng)

目前關(guān)于NLE患兒呼吸系統(tǒng)情況的報道很少。Pereira 等［38］報道了1 例胎齡36 周的NLE 患兒，在生后第17 天時，發(fā)生了嚴重的呼吸衰竭，考慮急性狼瘡性肺炎，激素沖擊治療后病情迅速好轉(zhuǎn)。在2歲隨訪時，患兒無呼吸窘迫表現(xiàn)，生長發(fā)育正常。Barreto 等［39］報道了1 例胎齡34 周的狼瘡性肺炎患兒，予丙種球蛋白及激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)。而在Maltret 等［40］的研究中，報道了4 例NLE 合并肺動脈高壓患兒，發(fā)現(xiàn)所有患兒均有一定程度的低氧血癥和呼吸窘迫，并且肺部CT 顯示磨玻璃樣改變。因此，在NLE 患兒生后需監(jiān)測呼吸情況，警惕狼瘡性肺炎的發(fā)生，同時需警惕有無肺動脈高壓的發(fā)生。

7 結(jié)語

綜上所述，NLE 可導(dǎo)致多系統(tǒng)的異常改變，通常隨著體內(nèi)自身抗體的消失，大部分異常改變可自行消退，但仍有可能導(dǎo)致皮膚黏膜、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的長期損害，因此在NLE 患兒生后需密切監(jiān)測隨訪各系統(tǒng)表現(xiàn)。目前針對NLE 患兒呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的遠期結(jié)局的研究有限，有待進一步研究予以明確。

作者貢獻：邵樹銘負責收集、分析文獻和文章撰寫；張懿敏負責收集、分析文獻和文章修改；張曉蕊負責確定選題及文章審閱。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。