李天驕，葉龍?jiān)?，金凱舟，吳偉頂，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］顯示，2023年美國(guó)預(yù)計(jì)胰腺癌新發(fā)病例64 050例，死亡病例50 550例，胰腺癌已成為美國(guó)癌癥死亡的第3大常見(jiàn)原因。在中國(guó)，隨著人口老齡化、飲食習(xí)慣的改變和生活壓力的增加，胰腺癌的發(fā)病率不斷攀升，患者的總體5年生存率約為10%［1-3］。盡管許多腫瘤患者的生存率目前已經(jīng)得到顯著提高，但令人遺憾的是胰腺癌患者的生存率仍止步不前［4］，成為威脅公共健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。本文就2023年胰腺癌在流行病學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌流行病學(xué)研究進(jìn)展

1.1 胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)的研究進(jìn)展

胰腺癌患者預(yù)后差的原因之一是起病隱匿、早期發(fā)現(xiàn)較為困難，發(fā)現(xiàn)時(shí)約80%的患者已處于局部進(jìn)展期或晚期，因此失去了潛在治愈的機(jī)會(huì)［5］。近期研究［6］發(fā)現(xiàn)，來(lái)自健康人群的胰腺中胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasm，PanIN）比既往認(rèn)為的更加常見(jiàn)，而單細(xì)胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)這些PanIN已經(jīng)獲得了與胰腺癌一致或類似的轉(zhuǎn)錄特征。因此早期發(fā)現(xiàn)能夠手術(shù)切除的胰腺癌是提高患者長(zhǎng)期生存率的有效策略。

液體活檢是胰腺癌早期發(fā)現(xiàn)的主要技術(shù)手段之一，具有取樣方便、侵入性小、可動(dòng)態(tài)采樣觀察等優(yōu)點(diǎn)［7］。Gao等［8］利用血液樣本來(lái)源的游離DNA（circulating-free DNA，cfDNA）甲基化測(cè)序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了兩個(gè)包括胰腺癌在內(nèi)的多癌種血液檢測(cè)模型MCDBT-1和MCDBT-2，MCDBT-1的靈敏度和特異度分別為69.1%和98.9%，MCDBT-2的靈敏度和特異度分別為75.1%和95.1%。盡管在真實(shí)世界中，MCDBT-1的應(yīng)用使晚期癌癥發(fā)病率降低了38.7% ～ 46.4%且5年生存率提高了33.1% ～ 40.4%，但該模型仍有一定程度漏檢的概率，且亞組分析顯示，模型的靈敏度在各瘤種中隨著腫瘤分期的降低而降低。Haan等［9］基于血液的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和cfDNA的5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）測(cè)序數(shù)據(jù)，通過(guò)彈性網(wǎng)絡(luò)邏輯回歸算法構(gòu)建了胰腺癌的預(yù)測(cè)模型，且對(duì)早期胰腺癌檢測(cè)的靈敏度和特異度均優(yōu)于糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。目前的液體活檢方法中，雖然已有方法取得比較高的特異度，但靈敏度還有待提高，同時(shí)檢測(cè)成本也是需要考量的重要因素，因此現(xiàn)有的液體活檢方法仍然難以滿足臨床篩檢的需求。

影像學(xué)檢查，特別是計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）檢查，是診斷胰腺癌的重要手段，然而通過(guò)影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌較為困難，主要原因是對(duì)小體積占位性病變的靈敏度不足和受讀片醫(yī)師的主觀性影響。通過(guò)人工智能（artificial intelligence，AI）對(duì)影像資料的深度學(xué)習(xí)和輔助讀片能夠顯著提高早期胰腺癌的發(fā)現(xiàn)概率。Chen等［10］利用增強(qiáng)CT影像資料，采用分割卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了胰腺癌診斷的深度學(xué)習(xí)模型，在真實(shí)世界中，該模型對(duì)小于2 cm的胰腺癌的檢測(cè)靈敏度為74.7%，從而在一定程度上能夠幫助醫(yī)師減少早期胰腺癌的漏診概率。相比于增強(qiáng)CT，普通CT更能常規(guī)地應(yīng)用于臨床檢查，因此基于普通CT的胰腺癌早期檢測(cè)將可覆蓋更廣的人群。Li等［11］編輯了一個(gè)多實(shí)例學(xué)習(xí)的算法，從普通CT中提取胰腺腫瘤的特征，據(jù)此構(gòu)建自適應(yīng)的圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可增加特征提取的完整性和穩(wěn)定性。另外，在算法中還加入了因果對(duì)比機(jī)制，以判斷和降低所提取的特征中不具有因果相關(guān)性的成分，從而提高算法的穩(wěn)定性和普適性。該算法在多個(gè)中心的影像學(xué)數(shù)據(jù)中對(duì)胰腺癌診斷的準(zhǔn)確率超過(guò)80%，但仍需要經(jīng)過(guò)真實(shí)世界的檢驗(yàn)以評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。Korfiatis等［12］開(kāi)發(fā)了一種自動(dòng)化3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于在診斷性CT上檢測(cè)胰腺癌。該研究發(fā)現(xiàn)，盡管該模型利用體積較大胰腺癌的CT資料進(jìn)行了前期訓(xùn)練，但仍然能夠發(fā)現(xiàn)一些隱匿性胰腺癌，準(zhǔn)確率達(dá)到84%，靈敏度和特異度分別為75%和90%。與臨床診斷相比，該模型對(duì)隱匿性胰腺癌的發(fā)現(xiàn)平均提前了475 d。

1.2 胰腺癌高危人群識(shí)別的研究進(jìn)展

識(shí)別胰腺癌的高危人群是早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的有效手段［13］。胰腺癌發(fā)病率較低，針對(duì)全人群的篩查需要耗費(fèi)巨大的社會(huì)資源，因而更好的辦法是準(zhǔn)確地識(shí)別高危人群進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的進(jìn)一步檢查。由于胰腺癌已知的高外顯率的危險(xiǎn)因素很少，既往人們僅能依靠家族史、不良嗜好及腫瘤標(biāo)志物檢查等對(duì)胰腺癌的高危風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有限的判斷［14］。Placido等［15］利用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)分析包括胰腺癌患者的人群的疾病譜，疾病譜的數(shù)據(jù)不僅包括疾病的種類，也包括發(fā)病的時(shí)間順序，由此構(gòu)建的AI模型對(duì)高危人群預(yù)測(cè)的曲線下面積（area under curve，AUC）大于0.7，但該模型對(duì)不同人群的預(yù)測(cè)能力存在差異，在不同人群中需要分別進(jìn)行模型訓(xùn)練以獲得更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié) 果。

胰腺囊性腫瘤通常被視為胰腺癌的癌前病變，對(duì)具有高危因素的胰腺囊性腫瘤通常需要積極的臨床干預(yù)［16-17］。Nikiforova等［18］通過(guò)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的胰腺穿刺獲取胰腺囊性占位性病變的囊液，從中提取DNA和RNA以進(jìn)行二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQPCR），根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果構(gòu)建了一個(gè)評(píng)價(jià)胰腺囊性占位性病變性質(zhì)的基因集PancreaSeq GC。在測(cè)試隊(duì)列中，該P(yáng)ancreaSeq GC對(duì)胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為95%和100%，對(duì)已經(jīng)發(fā)生惡變的胰腺囊性腫瘤的診斷靈敏度和特異度分別為82%和100%。與臨床目前采用的國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)（International Association of Pancreatology，IAP）指南［19］和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）指南［20］相比，PancreaSeq GC能夠?qū)⒃\斷靈敏度至少提高10%，同時(shí)保持指南原有的特異 度。

2 胰腺癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 胰腺癌遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

基于中國(guó)胰腺癌患者樣本的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KRAS（83.2%）、TP53（70.6%）、CDKN2A（28.8%）和SMAD4（23.0%）基因突變是胰腺癌的主要遺傳特征和驅(qū)動(dòng)因素［21］。KRAS突變作為驅(qū)動(dòng)基因之首，主要突變類型包括p.G12D（43.6%）、p.G12V（30.1%）、p.G12R（11.6%）、p.Q61H（5.0%）、p.G12C（2.6%）和拷貝數(shù)富集（2.2%）［21］。圍繞KRAS突變的基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)是胰腺癌研究中經(jīng)久不衰的熱點(diǎn)。Sotorasib（AMG510，KRASG12C抑制劑）的出現(xiàn)擺脫了一直以來(lái)“KRAS不可成藥”的窘境［22］。然而p.G12C類型在胰腺癌KRAS突變中僅占很小的比例，因此2023年越來(lái)越多的研究將目標(biāo)瞄準(zhǔn)了突變頻率更高的KRASG12D。MRTX1133在2022年底被鑒定為KRASG12D的選擇性非共價(jià)抑制劑，其在體外和體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的對(duì)KRAS依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和腫瘤增長(zhǎng)的抑制作用［23］。Mahadevan等［24］和Kemp等［25］的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了MRTX1133在胰腺癌免疫微環(huán)境重塑中的作用，即降低抑制性髓系免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和提高效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。從機(jī)制上來(lái)看，MRTX1133能夠誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞FAS表達(dá)增加，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡和腫瘤相關(guān)抗原的釋放，從而產(chǎn)生類似于“腫瘤疫苗”的效應(yīng)。

與西方國(guó)家胰腺癌患者相比，中國(guó)患者中KRAS野生型胰腺癌的比例明顯更高［21］。KRAS野生型的胰腺癌通常會(huì)激活受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/Ras GTP酶/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的替代突變，如BRAF突變和RTK融合突變等。而在沒(méi)有明顯的MAPK驅(qū)動(dòng)突變的KRAS野生型胰腺癌中，則可能會(huì)出現(xiàn)其他驅(qū)動(dòng)基因的激活突變，如GNAS、MYC、PIK3CA和CTNNB1［26］。另外多種基因融合突變也在KRAS野生型胰腺癌中被發(fā)現(xiàn)，如NOTCH2、BRAF、RET、ERBB2、KMT2C、RAF1、ALK、FGFR1和EGFR，其在KRAS野生型胰腺癌出現(xiàn)的頻率遠(yuǎn)高于KRAS突變型胰腺癌［21］。

CDKN2A失活是胰腺癌形成和進(jìn)展中的關(guān)鍵事件，但既往周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclindependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑在胰腺癌治療中的有效性很低。Goodwin等［27］研究發(fā)現(xiàn)，抑制CDK4/6會(huì)補(bǔ)償性地上調(diào)胰腺癌中ERK、PI3K、MYC和抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，基于CRISPR/Cas9功能缺失篩選，與CDK4/6抑制相關(guān)的潛在治療增敏基因和治療抵抗基因被鑒定出來(lái)，并在體外進(jìn)行了初步驗(yàn)證。這些研究結(jié)果為CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ)。

除了驅(qū)動(dòng)基因，胰腺癌中的另一個(gè)引人關(guān)注的基因突變是BRCA突變。多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑已被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)用于鉑類藥物化療敏感的Ⅳ期具有BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療，隨之而來(lái)的問(wèn)題是PARP抑制劑的耐藥。Stossel等［28］通過(guò)構(gòu)建PARP抑制劑耐藥和敏感的人源腫瘤異種移植（patientderived tumor xenograft，PDX）模型對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BRCA單等位基因突變和恢復(fù)BRCA功能的繼發(fā)突變是PARP抑制劑最主要的耐藥機(jī)制。另外，同源重組缺陷的胰腺癌有著更高的腫瘤突變負(fù)荷，抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）治療在人源化的BRCA突變的PDX模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。解決PARP抑制劑耐藥的另一種途徑是尋找新的合成致死的作用靶點(diǎn)。POLθ抑制劑已被證明能在BRCA缺陷的腫瘤中產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，Patterson-Fortin等［29］的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，POLθ抑制劑能夠激活cGASSTING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，并能與抗程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）聯(lián)合對(duì)BRCA缺陷的胰腺癌產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，胰腺癌病理學(xué)類型中占比較小的腺泡細(xì)胞癌被發(fā)現(xiàn)有著較高比例的BRCA2胚系突變和同源重組缺陷［30］，因此這部分患者也許可以通過(guò)PARP抑制劑改善預(yù)后。

2.2 胰腺癌免疫微環(huán)境的研究進(jìn)展

胰腺癌是一種典型的“冷腫瘤”，雖然免疫微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞稀缺，但固有免疫細(xì)胞顯著富集，成為調(diào)控胰腺癌免疫微環(huán)境的主要成分［31］。2023年免疫微環(huán)境研究在各個(gè)癌種（包括胰腺癌）中呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢(shì)。此外，單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù)的普及也為免疫微環(huán)境的研究提供了強(qiáng)有力的支持［32］。

巨噬細(xì)胞作為胰腺癌中豐度最高的固有免疫細(xì)胞，是胰腺癌中一直以來(lái)的研究熱點(diǎn)，目前的研究普遍認(rèn)為巨噬細(xì)胞主要在胰腺癌中發(fā)揮免疫抑制和促腫瘤作用。Chen等［33］研究發(fā)現(xiàn)，IRG1基因編碼的ACOD1主要在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）中表達(dá)，其通過(guò)催化衣康酸產(chǎn)生抑制TET酶活性，進(jìn)而抑制促炎基因的產(chǎn)生和CD8+T淋巴細(xì)胞向免疫微環(huán)境浸潤(rùn)，體內(nèi)敲除IRG1基因能夠抑制胰腺癌生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1的療效。Zuo等［34］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌微環(huán)境中CSF1能夠驅(qū)動(dòng)TAM的增殖和p21的高度表達(dá)，高表達(dá)p21的TMA具有更強(qiáng)的免疫抑制表型，進(jìn)而能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Alonso-Nocelo等［35］研究發(fā)現(xiàn)，TAM分泌的抑瘤素M（oncostatin-M，OSM）能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞賴氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase like protein 2，LOXL2）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化、細(xì)胞干性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Caronni等［36］通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一群循環(huán)單核細(xì)胞來(lái)源的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）+巨噬細(xì)胞，其受到腫瘤細(xì)胞來(lái)源的PEG2的誘導(dǎo)，并在胰腺癌發(fā)生早期參與病理性炎性重塑以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。與TAM類似的是骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）。Liu等［37］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞高表達(dá)CRIP1，其與核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相互作用并增強(qiáng)其核轉(zhuǎn)位，啟動(dòng)CXCL1/5的表達(dá)分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境中MDSC的招募和免疫抑 制。

同樣屬于髓系固有免疫細(xì)胞的中性粒細(xì)胞，也成為2023年胰腺癌免疫微環(huán)境研究中的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。Wang等［38］通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一群與患者預(yù)后明顯相關(guān)的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN-1表型），相關(guān)機(jī)制研究表明，缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路下游的BHLHE40是促進(jìn)中性粒細(xì)胞向TAN-1轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，過(guò)表達(dá)BHLHE40的中性粒樣分化的HL-60細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的促腫瘤和免疫抑制功能。Bianchi等［39］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞通過(guò)分泌CXCL1募集中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）作用于TNF受體2（TNF receptor 2，TNFR2），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌CXCL1形成正反饋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)TNFTNFR2也能夠促進(jìn)T細(xì)胞失能和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的炎性轉(zhuǎn)化。但胰腺癌微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞并不總是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，其表達(dá)的髓過(guò)氧化物酶能氧化微生物群衍生的吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA），其產(chǎn)物與化療一同下調(diào)腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3/7，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的累積和自噬水平降低，從而降低腫瘤細(xì)胞的代謝適應(yīng)和增殖能力［40］。

在微環(huán)境中，免疫細(xì)胞不全是分散存在的，部分免疫細(xì)胞會(huì)有組織地聚集起來(lái)形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structure，TLS），對(duì)于胰腺癌中TLS的組成和功能也是研究者非常感興趣的話題［41］。Kinker等［42］利用單細(xì)胞測(cè)序和顯微切割等技術(shù)對(duì)胰腺癌中的TLS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)部分胰腺癌中存在發(fā)育較為成熟的TLS，這些TLS中B淋巴細(xì)胞分化為成熟的漿細(xì)胞，同時(shí)富含腫瘤反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。含有成熟TLS的胰腺癌患者，在接受不同的化學(xué)免疫治療后更可能獲得長(zhǎng)期生存。Zou等［43］的研究主要比較了新輔助治療對(duì)胰腺癌TLS結(jié)構(gòu)和組成的影響，發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)新輔助治療的胰腺癌患者中TLS是一種較好的預(yù)后指標(biāo)，TLS的存在與周圍組織中CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯相關(guān)；但在新輔助治療的胰腺癌患者中，TLS的預(yù)后意義不明顯，而且TLS的體積和成熟度明顯降低。

盡管免疫治療尚未在胰腺癌中取得成功，但是新型免疫治療方案的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)一直未曾停歇。鑒于胰腺癌微環(huán)境中獲得性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)困難但固有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)豐富的特點(diǎn)，固有免疫細(xì)胞被認(rèn)為非常有潛力作為胰腺癌免疫治療的靶點(diǎn)或載體。2023年，多項(xiàng)研究［33，44-46］對(duì)巨噬細(xì)胞表達(dá)的CD11b、IRG1、FPR2、Syk等靶點(diǎn)在免疫治療中的價(jià)值進(jìn)行了探索，還有研究［47-48］設(shè)計(jì)了類似嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞的CAR-巨噬細(xì)胞和CAR-自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，這些免疫治療方案在體內(nèi)模型中獲得了良好的療效。

2.3 胰腺癌代謝微環(huán)境的研究進(jìn)展

胰腺癌生長(zhǎng)旺盛、間質(zhì)致密、血管缺乏，相比于正常組織，其對(duì)糖、谷氨酰胺和核苷酸等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求更為旺盛，代謝重編程是胰腺癌的顯著特征也是治療靶點(diǎn)［49-50］。谷氨酰胺是代謝研究中的明星物質(zhì)，胰腺癌缺氧的微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致谷氨酰胺的分解代謝增加。但Park等［51］研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的谷氨酰胺分解代謝通量能夠通過(guò)氧化磷酸化途徑進(jìn)一步加重缺氧，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致化療耐藥。該研究證實(shí)缺氧和谷氨酰胺代謝在胰腺癌微環(huán)境中形成正反饋的閉環(huán)，共同促進(jìn)胰腺癌的惡性進(jìn)展。

由于胰腺癌微環(huán)境中血管的缺乏使得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)難以獲取，因此胰腺癌細(xì)胞必然需要利用額外的碳源來(lái)滿足其快速增殖的需求。Nwosu等［52］評(píng)估了175種代謝物對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下的胰腺癌細(xì)胞的代謝影響，發(fā)現(xiàn)尿苷是葡萄糖缺乏條件下胰腺癌細(xì)胞的主要燃料。尿苷的代謝與UPP1密切相關(guān)，胰腺癌中UPP1受KRAS-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)并在營(yíng)養(yǎng)限制的條件下表達(dá)增加。高表達(dá)的UPP1促進(jìn)尿苷衍生的核糖加入中心碳代謝，從而促進(jìn)葡糖糖缺乏條件下胰腺癌細(xì)胞的氧化還原平衡、存活和增殖。

糖酵解和三羧酸循環(huán)是細(xì)胞產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的主要方式，由于胰腺癌缺氧的微環(huán)境，三羧酸循環(huán)受到抑制，而糖酵解速率顯著增加（Warburg效應(yīng)）［53］。基于胰腺癌快速生長(zhǎng)的刻板印象，通常認(rèn)為癌細(xì)胞能夠以極高的速率產(chǎn)生ATP。但Bartman等［54］首次發(fā)現(xiàn)Warburg效應(yīng)并不足以彌補(bǔ)三羧酸循環(huán)抑制導(dǎo)致的ATP缺乏，同時(shí)與胰腺癌較低的ATP合成速率相應(yīng)的是整體蛋白質(zhì)的合成減少。由此推測(cè)，因?yàn)閻盒阅[瘤去分化所致的組織特異功能的削減，使得總體能量需求減少，這保證了低速率ATP合成條件下胰腺癌細(xì)胞的快速增殖。

2.4 AI在胰腺癌研究中的應(yīng)用

數(shù)字科技的發(fā)展使得AI已經(jīng)能夠極大地為醫(yī)療保健提供支持，對(duì)于胰腺癌的診治來(lái)說(shuō)也不例外。在臨床中存在著大量重復(fù)性工作，同時(shí)由于個(gè)體和腫瘤之間存在異質(zhì)性，即使經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師也會(huì)面臨具有挑戰(zhàn)性的病例和受到主觀思維的影響，AI的介入則可以幫助臨床醫(yī)師并最終指導(dǎo)診療決策［55］。影像診斷是AI醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)經(jīng)典應(yīng)用。Korfiatis等［12］構(gòu)建的AI模型能夠利用CT影像準(zhǔn)確地診斷胰腺癌，準(zhǔn)確率約為90%，特異度達(dá)到90%。Bian等［56］將AI應(yīng)用于胰腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)AI相比于臨床醫(yī)師或影像組學(xué)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)有著更高的準(zhǔn)確率，AUC達(dá)到0.92，同時(shí)AI預(yù)測(cè)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)示著胰腺癌患者較差的預(yù)后。此外，AI在胰腺癌的早期診斷、高危人群識(shí)別和胰腺囊性腫瘤良惡性鑒別中的應(yīng)用已在前文進(jìn)行了闡述。目前醫(yī)療領(lǐng)域中AI還只能利用相對(duì)客觀的資料，對(duì)疾病進(jìn)行輔助篩查和診斷。未來(lái)，能夠綜合讀取和分析患者的病史資料、癥狀體征、檢驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)檢查圖像、測(cè)序數(shù)據(jù)甚至社會(huì)學(xué)特征的醫(yī)學(xué)AI，能夠在早期預(yù)防、高風(fēng)險(xiǎn)篩查、疾病診斷、治療策略及追蹤隨訪等多個(gè)環(huán)節(jié)提供全流程管理的醫(yī)學(xué)AI，是研究者努力的方向［57-58］。

3 胰腺癌臨床研究進(jìn)展

3.1 胰腺癌手術(shù)治療的研究進(jìn)展

Lin等［59］將400例Ⅰ期和Ⅱ期胰頭癌患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)（standard pancreaticoduodenectomy，SPD）和擴(kuò)大范圍的胰十二指腸切除術(shù)（extensive pancreaticoduodenectomy，EPD），結(jié)果顯示，EPD組患者術(shù)后有著更低的腸系膜淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率和更長(zhǎng)的無(wú)病生存期。盡管總生存期在兩組患者中無(wú)顯著差異，但在CA19-9＜200.0 U/mL的患者中，接受EPD的患者較接受SPD的患者總生存期明顯延長(zhǎng)。另外，對(duì)于需要血管重建的交界可切除患者，EPD并不能改善患者的無(wú)病生存期。上述結(jié)果說(shuō)明，EPD對(duì)于胰頭癌，特別是腫瘤相對(duì)早期和生物學(xué)特征較好的胰頭癌來(lái)說(shuō)可能是一種更為有效的手術(shù)方法。該研究也提示，對(duì)于CA19-9＞200.0 U/mL和交界可切除的胰頭癌，先行新輔助治療后再行EPD可能是一種潛在的治療方案。

在胰十二指腸切除術(shù)（pancreatic oduodenectomy，PD）中行擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)切除是否可行，已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［60-62］結(jié)果公布，但較小的樣本量、淋巴結(jié)切除范圍的主觀性和單一的研究中心令這些研究結(jié)果的可靠性有所欠缺。Wang等［63］聯(lián)合國(guó)內(nèi)3家高通量的胰腺癌診治中心，對(duì)81例患者進(jìn)行了PD和標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)切除，對(duì)89例患者進(jìn)行了PD和擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)切除，其中標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)切除包括5、6、8a、12bc、13a、13b、14ab和17ab組淋巴結(jié)。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)組平均清掃（16.41±7.53）個(gè)淋巴結(jié)，而擴(kuò)大組平均清掃（26.39±9.77）個(gè)淋巴結(jié)，同時(shí)擴(kuò)大組中陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出數(shù)目也明顯增加。但是擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)清掃并未改善患者的長(zhǎng)期生存，反而會(huì)降低患者的1年總生存率。因此，PD中應(yīng)常規(guī)行標(biāo)準(zhǔn)范圍的淋巴結(jié)清掃，而是否行更大范圍的淋巴結(jié)清掃需謹(jǐn)慎，除非存在可疑陽(yáng)性或已經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為陽(yáng)性的淋巴結(jié)。

胰瘺是胰腺癌術(shù)后常見(jiàn)且危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，胰瘺的發(fā)生率隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步而不斷降低，但目前尚沒(méi)有一種方法能夠完全杜絕胰瘺的發(fā)生，因此需要在圍術(shù)期就注意評(píng)估胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［64-65］。目前的研究［66-68］普遍認(rèn)為，較小的主胰管直徑、較軟的胰腺質(zhì)地、較高的體重指數(shù)、微創(chuàng)的手術(shù)方式及男性等因素是胰腺癌術(shù)后胰瘺發(fā)生的高危因素。一項(xiàng)meta分析［69］發(fā)現(xiàn)，在胰瘺的高?；颊咧校邮苋认偾谐蚉D后胰瘺發(fā)生率和90 d死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此即使胰瘺是一種潛在致死性的術(shù)后并發(fā)癥，對(duì)于胰瘺的高?；颊咴诮邮芤认偈中g(shù)時(shí)也不推薦直接進(jìn)行全胰腺切除來(lái)預(yù)防胰瘺，除非本身病情需要。Ellis等［70］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰瘺與膽道細(xì)菌感染有關(guān)，對(duì)于膽汁中存在頭孢西丁耐藥細(xì)菌的患者，如在術(shù)后接受頭孢西丁治療會(huì)出現(xiàn)較高比例的術(shù)區(qū)感染和胰瘺，而術(shù)后接受哌拉西林-他唑巴坦治療則可以有效地降低術(shù)后的術(shù)區(qū)感染和胰瘺的發(fā)生率。該研究強(qiáng)調(diào)了胰腺術(shù)后抗生素應(yīng)用的重要性，而在圍術(shù)期可能需要考慮進(jìn)行膽汁或引流液的微生物培養(yǎng)以優(yōu)化抗生素的使用。

3.2 胰腺癌化療方案的研究進(jìn)展

胰腺癌的輔助化療是胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而新輔助化療一直是胰腺癌臨床研究的熱點(diǎn)，化療前移能否為患者帶來(lái)生存獲益是醫(yī)師和患者共同關(guān)心的話題［71］。對(duì)于臨界可切除的胰腺癌而言，新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)治療比手術(shù)后序貫輔助化療使患者具有更好的生存獲益，這一觀點(diǎn)已被多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)，如PREOPANC研究［72］、Prep-02/JSAP-05研究［73］和NUPAT-01研究［74］等。2023年發(fā)表的ESPAC5研究［75］再次有力地證明了新輔助治療在臨界可切除胰腺癌中的臨床意義。但是可切除胰腺癌患者是否應(yīng)接受新輔助治療一直存在爭(zhēng)議［76］。NEONAX研究［77］中，來(lái)自德國(guó)多個(gè)醫(yī)學(xué)中心的可切除胰腺癌患者被隨機(jī)分為A、B兩組，A組患者在接受2個(gè)周期AG方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇）化療后行手術(shù)治療，之后繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期AG方案化療，B組患者先接受手術(shù)治療，之后接受6個(gè)周期的AG方案化療，結(jié)果顯示，相較于B組患者，A組患者傾向于具有更高的R0切除率和較長(zhǎng)的無(wú)病生存期。上述結(jié)果提示，新輔助治療是可切除胰腺癌患者的可選方案，但可能需要更為細(xì)致的患者分層來(lái)提高其臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也需要測(cè)試其他新輔助治療方案在可切除胰腺癌患者中應(yīng)用的可能 性。

在新輔助化療序貫手術(shù)治療后繼續(xù)進(jìn)行輔助化療已成為臨床常規(guī)治療方式，但輔助化療是否能給新輔助化療后接受手術(shù)治療的患者帶來(lái)額外的生存獲益仍不明確。Sugawara等［78］回顧性分析了444例新輔助化療序貫手術(shù)治療后接受輔助化療的患者和配對(duì)的444例新輔助化療序貫手術(shù)治療后未接受輔助化療的患者，發(fā)現(xiàn)輔助化療能夠明顯延長(zhǎng)患者的總生存期。特別是對(duì)于年齡較輕、T分期較晚、切緣陽(yáng)性及腫瘤分化較差的患者，輔助化療的意義更為明顯。

在化療方案上，NAPOLI 3研究［79］為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者提供了新的選擇，該研究采用奧沙利鉑、伊利替康脂質(zhì)體、5-FU和亞葉酸鈣組成的NALIRIFOX方案，對(duì)比經(jīng)典的AG方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇），結(jié)果顯示，兩種方案的不良反應(yīng)基本一致，但接受NALIRIFOX方案的患者中位總生存期更優(yōu)，達(dá)到11.1個(gè)月。

3.3 胰腺癌免疫治療的研究進(jìn)展

胰腺癌免疫治療方案的開(kāi)發(fā)一直是科研人員和臨床醫(yī)師努力的方向。由于胰腺癌富間質(zhì)、免疫原性低、突變負(fù)荷少及免疫微環(huán)境“冷”等特點(diǎn)，使得經(jīng)典的免疫治療策略難以發(fā)揮有效的抗癌作用［80］?？傮w來(lái)說(shuō)，胰腺癌免疫治療的臨床研究進(jìn)展緩慢。

TRIPLE-R試驗(yàn)［81］招募了26例治療后進(jìn)展或?qū)鹘y(tǒng)化療不耐受的胰腺癌患者，先給予放療，之后再行ipilimumab治療或nivolumab聯(lián)合tocilizumab治療，遺憾的是，治療沒(méi)有帶來(lái)抗腫瘤免疫應(yīng)答。Bendell等［82］采用CD73單抗聯(lián)合durvalumab治療晚期胰腺癌患者，雖然有1例患者獲得了完全緩解，但總體客觀緩解率僅為4.8%。Ko等［83］嘗試使用atezolizumab聯(lián)合PEGPH20治療晚期胰腺癌患者，客觀緩解率僅為6.1%。Lemech等［84］使用TLR9激動(dòng)劑聯(lián)合nivolumab治療微衛(wèi)星穩(wěn)定的胰腺癌患者，然而在全部16例患者中均未觀察到抗腫瘤反應(yīng)。這些臨床試驗(yàn)似乎提示，即便采用了聯(lián)合治療的策略，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療方案可能也很難在胰腺癌中發(fā)揮有效的抗癌作用，因此在胰腺癌中可能需要采用機(jī)制不同的免疫治療方案。

除了經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，腫瘤疫苗也是免疫治療發(fā)展的重要方向。Rojas等［85］開(kāi)展了一項(xiàng)mRNA新抗原疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，給予患者序貫的阿替利珠單抗、mRNA疫苗和mFOLFIRINOX治療，所使用的個(gè)體化mRNA疫苗從患者的手術(shù)標(biāo)本中篩選并人工合成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)mRNA疫苗耐受性良好，疫苗所誘發(fā)的特異性CD8+T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

3.4 胰腺癌靶向治療的研究進(jìn)展

近年來(lái)，針對(duì)BRCA突變的PA R P 抑制劑olaparib、針對(duì)NTRK融合突變的酪氨酸激酶抑制劑larotrectinib和針對(duì)KRASG12C突變的sotorasib等的出現(xiàn)為胰腺癌靶向治療帶來(lái)了曙光［86-88］，但攜帶這些突變的胰腺癌患者比例不超過(guò)5%［89-90］。另外，尋找具有“驅(qū)動(dòng)作用”且能夠成為治療靶點(diǎn)的基因似乎已經(jīng)達(dá)到了瓶頸，而從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)以及最終的臨床應(yīng)用又是十分漫長(zhǎng)的過(guò)程。因此，胰腺癌全面邁入精準(zhǔn)治療的時(shí)代還有很長(zhǎng)的路要走。

2023年在胰腺癌領(lǐng)域最受關(guān)注的靶向治療研究莫過(guò)于靶向KRASG12C突變的sotorasib的研究［22］，該研究招募了38例至少接受過(guò)一項(xiàng)系統(tǒng)性治療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，患者每天口服960 mg的sotorasib，藥物的客觀緩解率達(dá)到21%，疾病控制率超過(guò)80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4個(gè)月，中位總生存期達(dá)6.9個(gè)月，提示sotorasib在晚期胰腺癌患者中顯示出抗癌活性并具有可接受的安全性。雖然大多數(shù)胰腺癌患者攜帶KRAS突變，但之前一項(xiàng)Ⅱb期研究［91］發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能顯著改善晚期或局部進(jìn)展期的KRAS野生型胰腺癌患者的預(yù)后。因此，Qin等［92］進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在更高級(jí)別的證據(jù)水平上證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱能夠顯著改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS野生型胰腺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。

除了上述研究外，還有其他一些Ⅰ期和Ⅱ期的臨床試驗(yàn)采用包括靶向治療在內(nèi)的方案。例如，HCRN GI14-198研究［93］在常規(guī)的mFOLFIRINOX方案中加入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）單抗，但結(jié)果顯示，VEGFR2單抗的使用并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。Huffman等［94］在FOLFIRINOX方案治療進(jìn)展后采用AG方案（吉西他濱聯(lián)合納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇）治療的晚期胰腺癌患者中嘗試使用NPC-1C（靶向MUC5AC的抗體）治療，但隨訪發(fā)現(xiàn)NPC-1C也未增強(qiáng)AG方案的抗腫瘤效果。Rodon Ahnert等［95］的研究評(píng)估了抗PD-L1或PARP抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療在前期一、二線治療進(jìn)展的晚期胰腺癌患者中的毒性劑量，在有限的22例患者中未觀察到腫瘤的客觀緩解。盡管這些研究未取得理想的生存期獲益，但說(shuō)明了上述方案或藥物在胰腺癌治療中的不可行性，為后續(xù)治療方案的開(kāi)發(fā)提供了參考。

4 總結(jié)和展望

胰腺癌惡性程度高、治療選擇有限，包括手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療等多種方案的綜合治療是改善胰腺癌患者預(yù)后的重要策略?；A(chǔ)科研是腫瘤學(xué)進(jìn)步的根本，而臨床研究是基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化的最有效方式。近年來(lái)，胰腺癌的基礎(chǔ)科研和臨床研究較之前明顯加速。相信在未來(lái)，隨著對(duì)胰腺癌微環(huán)境和分子生物學(xué)機(jī)制認(rèn)知的深入，越來(lái)越多有效的治療方案和策略將進(jìn)入臨床應(yīng)用，推動(dòng)胰腺癌的精準(zhǔn)化治療和個(gè)體化治療，從而為胰腺癌患者帶來(lái)切實(shí)的生存獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

李天驕：論文初稿撰寫(xiě)；

葉龍?jiān)疲何墨I(xiàn)搜集和總結(jié)，論文寫(xiě)作指導(dǎo)；

金凱舟：文獻(xiàn)搜集和總結(jié)，論文寫(xiě)作指導(dǎo)；

吳偉頂：論文審閱和修訂，論文寫(xiě)作指導(dǎo)；

虞先濬：論文審閱和修訂，提供基金支持。