趙越 許偉明 張佳樂 陸飛 崔雨婷 胡鏡清

(1長春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長春 130117;2中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所;3中國中醫(yī)藥科技發(fā)展中心;4遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床學(xué)院)

心血管疾病現(xiàn)已成為威脅人類生命安全的重大公共衛(wèi)生問題〔1〕。《中國心血管健康與疾病報告2021》〔2〕中指出,目前心血管病的死亡率城市為44.26%,農(nóng)村為46.74%,占中國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)為3.3億,其中冠心病1 139萬。我國冠心病的患病率與死亡率持續(xù)上升,正面臨人口老齡化和代謝危險因素持續(xù)流行的雙重壓力。冠心病具有發(fā)病率高、死亡率高的特點,因其呈慢性反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生命健康,所以改善冠心病患者的臨床癥狀及預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有重要意義。運(yùn)動耐量與冠心病的預(yù)后及生存質(zhì)量密切相關(guān),故在臨床中常被應(yīng)用于藥物對心肌缺血改善情況的評價。運(yùn)動耐量是指在無病態(tài)癥狀和(或)醫(yī)學(xué)體征的前提下,機(jī)體所能達(dá)到或承受的最大運(yùn)動量,代表機(jī)體從空氣中攝取氧并轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞用于線粒體供能的能力,能反映心肌的供血情況,故常用于冠心病臨床試驗中的療效評價〔3〕。運(yùn)動耐量的檢測方法有心電圖運(yùn)動平板試驗、6 min步行試驗、心肺運(yùn)動試驗、退伍軍人問卷調(diào)查和心電圖踏車運(yùn)動試驗等。近年來,不乏對中藥干預(yù)冠心病運(yùn)動耐量的臨床及機(jī)制研究,故本文對相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 中藥改善冠心病運(yùn)動耐量的理論基礎(chǔ)

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇,其發(fā)生與寒邪內(nèi)侵、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、年邁體虛、勞倦內(nèi)傷等因素相關(guān)〔4〕。胸痹病位在心,涉及肝、脾、腎等臟,病機(jī)分為虛實兩方面,正虛為氣、血、陰、陽虧虛,其中氣虛證最為多見;邪實以血瘀、痰濁等較為多見。

運(yùn)動耐量下降者多有乏力、氣短等氣虛癥狀表現(xiàn),“氣為血之帥,血為氣之母”,氣虛無力鼓動血液在脈內(nèi)運(yùn)行,而成瘀血,瘀血阻滯脈道,影響氣血生成及氣機(jī)的通暢,所以諸多醫(yī)家采用益氣、活血治法以求標(biāo)本兼治,進(jìn)而改善冠心病患者的運(yùn)動耐量。《景岳全書·痰飲》〔5〕記述：“痰涎皆本氣血,若化失其正,則臟腑病,津液散,而氣血即成痰涎”,其意在說明痰濁本源于氣血。《丹溪心法·十三》〔6〕中記述：“痰挾瘀血,遂成窠囊”,意在表明痰與瘀常相互結(jié),阻滯心脈,不通則痛,遂為胸痹。而脈行不暢,則致四肢百骸失于濡養(yǎng),出現(xiàn)乏力、倦怠等癥狀,運(yùn)動耐量也隨之下降。因此,通過益氣、化痰、活血等治法使患者血脈通暢,則氣血生化正常,氣血充足則機(jī)體得以榮養(yǎng),氣短、乏力等癥狀得以緩解,運(yùn)動耐量則隨之提升。中藥作為中醫(yī)傳統(tǒng)的治療手段,已有數(shù)千年的歷史,在改善冠心病運(yùn)動耐量方面具有顯著療效。相比于西藥而言,中藥不僅能有效提高運(yùn)動耐量,而且對于改善冠心病患者的中醫(yī)證候及胸悶、胸痛、乏力、氣短、自汗和心慌等臨床癥狀表現(xiàn)的效果也更為明顯,這與中醫(yī)的辨證論治及中藥的多重功效密切相關(guān)。

2 中藥改善冠心病運(yùn)動耐量的作用機(jī)制

早在1989年H?ckel等〔7〕提出了“治療性血管新生”的概念,即通過各種途徑促進(jìn)缺血心肌血管新生,建立側(cè)支循環(huán),構(gòu)建“心臟自身搭橋”,動脈血管的重建是治療缺血性心臟病比較根本的方式,側(cè)支血管的形成對于改善缺血心肌的血氧供應(yīng)具有重要意義。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是重要的代表性促血管新生活性因子,其能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖與遷移,誘導(dǎo)血管新生〔8〕。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游走、平滑肌細(xì)胞增殖、血管新生與組織損傷修復(fù)作用〔9〕。肝細(xì)胞生長因子(HGF)能協(xié)同刺激血管細(xì)胞增殖和遷移,并促進(jìn)心力衰竭大鼠血管新生〔10〕。麝香保心丸可以提高新生血管微血管數(shù)量和密度,增加微血管長度與面積,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、黏附,影響VEGF、bFGF、HGF和缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1等多種血管新生調(diào)節(jié)因子的分泌,從而發(fā)揮治療性血管新生作用,最終建立有效側(cè)支循環(huán)以改善心臟缺血缺氧狀態(tài),保護(hù)心臟功能〔11〕。馮其茂等〔12〕通過觀察通心方對冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后缺血心肌血管新生及支架再狹窄的臨床療效,結(jié)果表明中藥通心方可改善冠心病患者的側(cè)支循環(huán)和射血分?jǐn)?shù)。劉征等〔13〕隨后又通過對心肌缺血模型小豬進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、VEGF在治療后1、3個月后均較對照組明顯上升,表明通心方可促使冠心病小型豬側(cè)支循環(huán)生長。除促進(jìn)血管新生外,中藥還可通過改善微循環(huán)、抗炎和抗氧化等多種途徑發(fā)揮改善心肌缺血的作用,從而提高冠心病運(yùn)動耐量。

通過整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)運(yùn)動耐量的常用中藥為丹參、黃芪、川芎、當(dāng)歸和赤芍等。這些中藥都對改善冠心病運(yùn)動耐量具有良好的療效。丹參在心血管病的治療中,主要是通過脂溶性的丹參酮和水溶性的丹酚酸兩大類成分發(fā)揮藥理作用,其能夠抑制氧化應(yīng)激、抗炎、擴(kuò)張血管、抗動脈粥樣硬化、保護(hù)心肌和改善微循環(huán)等,《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其可以“破癥除瘕,止煩滿,益氣”〔14～16〕;黃芪為補(bǔ)氣之要藥,能補(bǔ)一身正氣,兼有升陽之用,使氣旺以助血行,黃芪對心肌損傷具有保護(hù)作用,可擴(kuò)張冠脈增加血流量以減輕心肌缺血;同時可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,誘導(dǎo)血管生成、提高內(nèi)皮細(xì)胞舒血管功能、改善內(nèi)皮細(xì)胞的供血供氧從而促進(jìn)受損心肌新生〔17〕。此外,黃芪的主要化學(xué)成分黃酮、皂苷、多糖等,有強(qiáng)心、抑制炎癥反應(yīng)、預(yù)防和改善心肌重構(gòu)等多種作用〔18～20〕;川芎為血中氣藥,具有行氣活血、止痛開郁之效。川芎的藥理活性成分主要有川芎嗪等生物堿類和三萜類化合物等,具有抗氧化、抑制炎癥、擴(kuò)張冠脈、抗動脈粥樣硬化、促進(jìn)血管新生、抑制血小板聚集和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用〔21～23〕;當(dāng)歸補(bǔ)血的同時又可活血,還具有調(diào)經(jīng)止痛之功,當(dāng)歸中的有效成分阿魏酸、多糖和有機(jī)酸等能夠抑制血小板的凝聚、抗動脈粥樣硬化、抗炎、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮功能和調(diào)節(jié)血脂等〔24～26〕;赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功。赤芍有效成分具有抗凝、抗血小板聚集、改善血液流變學(xué)、抗動脈硬化、保護(hù)心肌細(xì)胞及內(nèi)皮功能、擴(kuò)張冠脈、降低血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等的作用〔27,28〕。中藥不僅可以發(fā)揮活血、補(bǔ)氣、化痰、行氣等功效,其有效成分還具有抗炎、抗動脈硬化、抗氧化應(yīng)激、擴(kuò)張血管及改善內(nèi)皮功能等作用,故中藥能夠改善冠心病患者的臨床癥狀,綜合調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境,從多個方面提升冠心病運(yùn)動耐量。

3 中藥改善冠心病運(yùn)動耐量的療效水平

3.1中藥組方 劉婧〔29〕選取冠心病氣虛血瘀證患者62例,經(jīng)過4 w的治療后,試驗組的硝酸甘油停減率為76.67%,誘發(fā)ST段下移0.1 mV的時間延長88.7 s,運(yùn)動總時間延長103.17 s,代謝當(dāng)量增加2.48 METs,ST段下降的最大值減少0.08 mV。張紅麗等〔30〕通過研究表明,給予穩(wěn)定性冠心病患者益氣活血方治療后,最大代謝當(dāng)量提升0.74 METs,峰值攝氧量(peak VO2)提升35.45 ml/min,氧脈搏(VO2/HR)提升2.73 ml/次,最高分鐘通氣量提升3.32 L/min。丁小龍〔31〕通過研究表明,自擬益氣活血方能提高6 min步行距離109.68 m,并能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和疼痛持續(xù)時間,提高生活質(zhì)量評分。王磊〔32〕通過臨床研究表明,服用益氣化瘀祛痰中藥湯劑治療4 w后,受試者治療后出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV的時間、運(yùn)動總時間、運(yùn)動至心絞痛發(fā)作時間和最大代謝當(dāng)量均較治療前改善,且與對照組有顯著性差異。尹彤〔33〕通過臨床研究表明,生脈化瘀方可以增加PCI術(shù)后患者6 min步行距離180.85 m。王婷等〔34〕通過12 w的臨床試驗表明雙清消斑飲可使受試者peak VO2、無氧閾(AT)、VO2/HR升高,二氧化碳通氣當(dāng)量(VE/VCO2)最低值及斜率下降,其可通過改善冠心病患者運(yùn)動狀態(tài)下的心肌供血,進(jìn)而提高心臟射血功能、循環(huán)攝氧能力及氧-二氧化碳代謝率,使心絞痛癥狀明顯緩解,從而提高運(yùn)動耐量。

3.2中成藥 早在1995年金椿等〔35〕就對16例冠心病心絞痛患者的運(yùn)動耐量進(jìn)行了自身前后對照研究,經(jīng)過14 d的治療后,運(yùn)動總時間延長149 s,ST段最大下降幅度減少0.08 mm,運(yùn)動終點至ST段回復(fù)時間減少100 s,表明麝香保心丸對冠心病心絞痛患者具有保護(hù)作用,能降低心肌氧耗量,增加冠脈血流量。用于冠心病運(yùn)動耐量臨床研究的中成藥通心絡(luò)膠囊具有益氣活血化瘀之功,已被多項臨床研究證實能顯著改善冠心病運(yùn)動耐量,其能提高最大代謝當(dāng)量,延長運(yùn)動總時間,并能減少ST段最大下移幅度,降低TC及TG〔36～38〕。曲文白〔3〕采用隨機(jī)對照試驗設(shè)計,試驗組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪參丹芍顆粒,對照組加用鹽酸曲美他嗪,研究共納入108例受試者,隨機(jī)平均分為2組,經(jīng)4 w治療后,芪參丹芍顆粒能提高最大代謝當(dāng)量1.39 METs,并能改善中醫(yī)相關(guān)指標(biāo)及生存質(zhì)量指標(biāo)。中成藥參術(shù)冠心顆粒、穩(wěn)心顆粒和丹蔞片等也均具有改善冠心病運(yùn)動耐量的作用。

綜上,冠心病運(yùn)動耐量下降的原因是心肌缺血〔39〕,心肌缺血是指心臟血液灌注減少,心臟供氧量降低,心肌能量代謝異常,從而不能維持心臟正常功能的病理狀態(tài)〔40〕。中藥及其有效成分可通過多種機(jī)制改善心肌供血,提高運(yùn)動耐量,并且還可以對冠心病患者的整體狀況進(jìn)行調(diào)節(jié),改善臨床癥狀及生存質(zhì)量。目前,中藥提高冠心病運(yùn)動耐量的效果日益凸顯,因其不僅能夠辨證施治,選取合適的治法方藥,從而發(fā)揮更好的療效,還能避免應(yīng)用西藥產(chǎn)生的副作用,故在臨床中廣泛應(yīng)用。雖然中藥干預(yù)冠心病運(yùn)動耐量的研究取得了一定進(jìn)展,但相關(guān)臨床試驗仍相對匱乏,且存在樣本量不足,試驗設(shè)計不規(guī)范等諸多問題,應(yīng)進(jìn)一步重視和提高研究方法的合理性及嚴(yán)謹(jǐn)度,并在實踐中不斷完善和提高。且中藥及其提取物成分復(fù)雜,所以在未來的研究中,應(yīng)將在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下開展更多大樣本規(guī)范的臨床試驗研究,對中藥干預(yù)冠心病運(yùn)動耐量的作用機(jī)制進(jìn)行更深層次地探索,為中藥改善冠心病運(yùn)動耐量的作用提供更有力的依據(jù)。