范瑞,劉飛

作者單位: 834601 新疆維吾爾自治區(qū)塔城地區(qū),新疆生產(chǎn)建設兵團第九師醫(yī)院

食管癌是全球第八大常見癌癥,在中國癌癥死亡原因中排名第四。轉(zhuǎn)移性食管癌病死率高達92%,中位總生存期為10～12個月[1]。臨床主要通過化療(如氟尿嘧啶、順鉑和紫杉類)治療轉(zhuǎn)移性食管癌,但總體療效不佳[2]。帕博利珠單抗是一種高選擇性、人源化的IgG4k單克隆抗體,可與程序性死亡抗體-1(PD-1)結(jié)合而阻斷PD-1與細胞程序性死亡配體1(PD-L1)、細胞程序性死亡配體2的相互作用,解除T淋巴細胞的免疫應答抑制,從而抑制腫瘤細胞生長,在PD-L1陽性晚期和轉(zhuǎn)移性食管癌患者治療中取得了良好效果[3]。目前盡管對肝臟毒性的報道較少,但2021年日本已增加帕博利珠單抗肝毒性的黑框警告[4]。本文對1例食管癌患者使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)肝損害病例及其藥學監(jiān)護展開分析,以期為疾病治療和管理提供參考。

1 病例資料

患者,男,77歲,身高174 cm,體質(zhì)量65 kg,因“進食哽噎伴噯氣,癥狀進行性加重”于2021-12-25就診于新疆生產(chǎn)建設兵團第九師醫(yī)院?；颊逧COG體力狀況評分1分;既往無肝臟、膽管疾病史,無肝炎、結(jié)核病及自身免疫性疾病史,無食物、藥物過敏史,否認中草藥攝入、輸血、飲酒史。入院后,患者行胃鏡檢查示:食管距門齒28～33 cm見一近半周凸凹不平新生物,觸之易出血,活檢質(zhì)脆,余黏膜光滑,齒狀線清晰;上腹部CT平掃+增強示:食管中段管壁增厚,考慮食管癌;雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移灶。食管活檢示:低分化癌,鱗狀細胞癌。診斷為食管癌雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。食管活檢免疫組化:MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)和MSH6(+),Ki-67(90%)、HER-2(-)、PD-L1(20%)。因患者高齡,且伴多發(fā)轉(zhuǎn)移,考慮暫無手術指征,給予多西他賽+順鉑方案化療4個周期,影像學檢查提示疾病進展。

2022-03-16,患者完善相關檢查,血常規(guī)、肝腎功能指標均在參考范圍內(nèi),予“帕博利珠單抗200 mg+白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達鉑100 mg”方案化療。2022-04-04,查肝功能顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)159 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)132 U/L,甲肝抗體、戊肝抗體及自身免疫性肝病抗體均為陰性,考慮可能與使用帕博利珠單抗有關,給予醋酸潑尼松片20 mg口服,每天2次。2022-04-20,復查肝功能顯示ALT 86 U/L、AST 58 U/L,將醋酸潑尼松片逐漸減量至每天10 mg,之后每周減量5 mg。2022-04-30,更改化療方案為“白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達鉑100 mg”。2022-05-15,復查胸部CT提示雙肺病灶較前明顯縮小,視為疾病穩(wěn)定。2022-05-20,患者血生化檢查示ALT 43 U/L、AST 36 U/L,2022-05-21再次予“帕博利珠單抗200 mg+白蛋白結(jié)合紫杉醇0.2 g+奈達鉑100 mg”。2022-05-27,患者感乏力、厭油,復查肝功能示ALT 359 U/L、AST 211 U/L。

鑒于患者入院時腹部增強CT未檢測到脾大,也未觀察到膽管擴張和膽囊壁增厚,肝臟未見轉(zhuǎn)移病灶。查血生化膽紅素、白蛋白和凝血功能均正常。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對患者肝損傷與使用帕博利珠單抗進行關聯(lián)性評價,考慮帕博利珠單抗致免疫相關性肝損傷的可能性大,建議永久停藥,并于2022-05-28給予無須肝臟轉(zhuǎn)化的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉50 mg靜脈滴注,每天1次,治療5 d后,患者ALT由359 U/L降低至253 U/L,AST由211 U/L降低至108 U/L,將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為40 mg靜脈滴注,每天1次;2022-06-07,患者血生化檢查示ALT 98 U/L,AST 83 U/L,停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,改為甲潑尼龍片口服,劑量為20 mg,每天1次;2022-06-12,血生化檢查結(jié)果示ALT升高至121 U/L,AST升高至91 U/L。臨床藥師結(jié)合患者既往病史、肝功能指標變化及注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉使用時間,建議聯(lián)合使用甘草酸二胺膠囊150 mg,每天3次,進行保肝治療,臨床醫(yī)師采納。2022-06-20,患者ALT降低至42 U/L,AST下降至36 U/L。甲潑尼龍片每周減少4 mg,逐漸減量直至停藥,甘草酸二胺膠囊在服用30 d后停藥,患者肝功能未出現(xiàn)異常。

2 討 論

2.1 帕博利珠單抗致免疫相關性肝損傷關聯(lián)性評價 患者化療前肝功能未見異常,既往無遺傳病或代謝性肝病變、職業(yè)或環(huán)境毒物接觸史,可排除其他疾病及職業(yè)或環(huán)境引起的肝損傷;腹部CT檢查未見肝臟轉(zhuǎn)移灶,可排除肝轉(zhuǎn)移引起肝損傷;患者無肝臟或膽管疾病史及嗜酒史,可排除膽管病變、酒精性肝損傷;甲肝、戊肝及自身免疫性肝病抗體均為陰性,可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。

本例患者使用“帕博利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達鉑”化療方案,用藥19 d后出現(xiàn)肝功能異常,根據(jù)CTC(4.0)評價為肝損傷2級,給予醋酸潑尼松治療后,明顯緩解。雖然紫杉醇、奈達鉑也可能引起肝損傷,但在換用“白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達鉑”方案治療后未出現(xiàn)肝損傷,再次使用“帕博利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達鉑”方案化療后第7天出現(xiàn)3級肝損傷,給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后,肝功能恢復正常,未再次用藥;肺部CT檢查未見疾病進展,肝臟轉(zhuǎn)移。由此表明患者使用帕博利珠單抗與其出現(xiàn)肝損傷的時間存在關聯(lián)性。免疫相關性肝損傷在帕博利珠單抗注射液說明書及相關文獻中有描述,屬于已知的不良反應類型[5]。一項薈萃分析結(jié)果顯示,與標準化療相比,帕博利珠單抗單藥治療和聯(lián)合化療均顯著增加了肝損傷和3級以上肝損傷發(fā)生風險[6]。KEYNOTE-100亞組分析中期結(jié)果顯示:376例患者接受帕博利珠單藥治療后出現(xiàn)ALT升高率為9.5%[7]。Hsu等[8]對免疫點檢查抑制性有效性和安全性進行回顧性研究,結(jié)果顯示在50例使用免疫抑制患者中,帕博利珠單抗輕度肝損傷主要以ALT升高為主(3/7)。采用藥物性肝損傷因果關系評估量表(RUCAM)[9]評估本例患者得分12分,提示患者出現(xiàn)肝損傷與帕博利珠單抗“很可能”有關,見表1。

表1 RUCAM因果關系評分量表評價結(jié)果

2.2 帕博利珠單抗致免疫相關性肝損傷的發(fā)病機制 帕博利珠單抗為PD-L1抑制劑,其引起的肝毒性為免疫介導,目前確切機制尚不明確。但據(jù)推測,在大多數(shù)情況下,免疫介導損傷的細胞靶點是肝細胞,小葉性肝炎是肝損傷的主要類型,可使ALT/AST水平顯著升高。研究表明,在正常生理條件下,肝臟免疫狀態(tài)仍處于耐受性,肝竇內(nèi)皮細胞表達高水平的PD-L1,以防止過度免疫反應,并通過激活PD-1/PD-L1信號通路保護正常肝組織免受免疫損傷[10]。帕博利珠單抗可阻斷PD-1/PD-L1信號通路并逆轉(zhuǎn)T細胞功能的消耗。因此,其可通過降低自身免疫反應以抑制調(diào)節(jié)和增強免疫反應來破壞肝臟免疫系統(tǒng),從而導致肝功能障礙。

Baldini等[11]結(jié)果顯示,年齡>70歲患者2級或更高不良反應發(fā)生率增加。相關研究表明,聯(lián)合用藥可能會增加肝毒性,如細胞毒性化療藥物與PD-1聯(lián)合使用可導致超過20%的患者出現(xiàn)3～4級肝損傷[12]。本例患者高齡,使用帕博利珠單抗聯(lián)合治療,給藥劑量適宜,無飲酒及基礎肝病史,故高齡、聯(lián)合用藥可能是患者出現(xiàn)免疫相關肝損傷的危險因素。

2.3 臨床藥師參與帕博利珠單抗相關肝損傷的治療

2.3.1 初始治療方案制定:該患者為老年男性,使用含帕博利珠單抗的聯(lián)合化療方案后出現(xiàn)3級肝損傷,評價為很可能。需根據(jù)毒性分級判斷是否應使用糖皮質(zhì)激素及使用劑量、劑型。對于較為嚴重的肝損傷,應首選靜脈滴注高劑量糖皮質(zhì)激素?！禢CCN免疫治療相關毒性管理指南2022.1版》《免疫檢查點抑制劑相關消化系統(tǒng)不良反應的臨床診治建議》推薦,3級肝損傷患者可靜脈使用潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1。有研究在免疫點檢查抑制劑消化不良反應管理中推薦ALT/AST<400 U/L且總膽紅素(TBil)/國際標準化比值(INR)/白蛋白正常,應考慮潑尼松1 mg·kg-1·d-1[12]。Imoto等[13]研究發(fā)現(xiàn),在免疫檢查點抑制劑引起的3級或4級肝損傷患者中,有3例患者未接受潑尼松龍治療,2例患者接受潑尼松龍<1.0 mg/kg治療后肝功能得到改善[14]。上述研究表明,免疫檢查點抑制劑致肝損傷患者使用類固醇的劑量小于CTCAE系統(tǒng)中的推薦劑量。類固醇會增加接受免疫檢查點抑制劑治療的患者發(fā)生嚴重感染的風險,且皮質(zhì)類固醇對抗腫瘤作用的影響仍存在爭議,因此考慮使用推薦肝損傷治療低線的類固醇劑量。

基于以上指南及研究結(jié)果,結(jié)合本例患者肝損傷分級為3級、腹部彩色超聲等情況,建議靜脈滴注潑尼松1 mg·kg-1·d-1。潑尼松是一種前體藥物,只有在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后才具有生物活性,因此臨床醫(yī)師和臨床藥師共同制定初始治療方案,給予該患者無須肝臟轉(zhuǎn)化的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉等效劑量每天50 mg治療,并告知患者在使用激素期間,注意監(jiān)測血糖及血壓,同時囑患者可聯(lián)合加用鈣劑和維生素D以促進鈣質(zhì)吸收,維持血鈣水平。

2.3.2 治療方案調(diào)整:根據(jù)《NCCN免疫治療相關毒性管理指南2022.1版》,對于免疫檢查點抑制藥物引起的3級肝損傷患者,可靜脈使用潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1,當肝酶水平持續(xù)改善或肝毒性恢復至≤1級時,開始遞減類固醇劑量,繼續(xù)遞減的時間應至少間隔1個月。本例患者在采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉5 d治療后,肝功能指標明顯降低,肝毒性不良反應分級降為2級,故調(diào)整劑量為每天40 mg,6 d后肝功能指標降低,隨后停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,改為甲潑尼龍片口服,持續(xù)用藥4 d后,ALT升高至121 U /L,AST升高至91 U/L,考慮長期采用糖皮質(zhì)類固醇治療會降低免疫治療療效。Liu等[15]報道了1例非小細胞肺癌患者使用帕博利珠單抗致3級肝損傷,采用甲潑尼龍減量至8 mg時ALT升高,予以雙環(huán)醇口服50 mg,每天3次,不調(diào)整甲潑尼龍劑量,ALT水平恢復至正常范圍。根據(jù)《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識(2014版)》,臨床藥師建議臨床醫(yī)師考慮聯(lián)合使用甘草酸二胺進行保肝治療,臨床醫(yī)師予以采納,用藥第8天,患者ALT、AST水平下降,甲潑尼龍片逐漸減量直至停藥,甘草酸二胺在用藥第30天停藥,患者肝功能未出現(xiàn)異常。在此期間,臨床藥師告知患者需注意糖皮質(zhì)激素停藥反應,劑量應遵醫(yī)囑逐漸減量至停藥,不得自行隨意更改用藥物劑量。與此同時,警惕保肝藥物引起的低鉀血癥,定期監(jiān)測血鉀水平。

《NCCN免疫治療相關毒性管理指南2022.1版》及帕博利珠單抗藥品說明書中記載,對于3～4級免疫相關性肝損傷,需永久停用免疫治療。該患者應用帕博利珠單抗期間發(fā)生3級肝損傷,再次應用該藥物發(fā)生肝損傷的概率增加,根據(jù)相關指南及藥品說明書規(guī)定后續(xù)治療不再使用帕博利珠單抗,同家屬商議后患者表示拒絕繼續(xù)應用,調(diào)整治療方案。

3 小 結(jié)

近年來,PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)將食管癌的治療推向新的時代,帕博利珠單抗已顯示出顯著療效,隨著該藥物的廣泛應用,其不良反應的報道也日見增多。雖然帕博利珠單抗治療期間引起肝損傷的發(fā)生率低于胃腸道或皮膚不良反應,但若缺乏對這種毒性作用的了解或未及早發(fā)現(xiàn)、治療,可能會導致暴發(fā)性肝炎。本例患者在使用免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合治療后出現(xiàn)3級肝損傷,臨床藥師利用RUCAM排查肝損害的誘發(fā)因素,并停用可疑藥物,同時開展全程化藥學監(jiān)護并提供了及時有效的個體化用藥指導建議,取得了良好的治療效果。因此,在臨床治療過程中應警惕使用帕博利珠單抗治療患者肝功能,及時進行鑒別診斷,排除其他炎癥后,及時選擇恰當?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療。

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