邵 毅 胡瑾瑜 應(yīng) 平

干眼是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的一種眼表疾病,炎癥是造成干眼眼表疼痛的重要原因之一,許多研究證實(shí)炎癥在干眼的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,抗炎治療也被納入干眼治療規(guī)范中。目前關(guān)于如何在臨床實(shí)踐中對(duì)干眼進(jìn)行抗炎治療的指導(dǎo)有限。《干眼炎癥診斷、管理和治療:干眼炎癥管理歐洲專(zhuān)家工作組的建議》詳細(xì)介紹了干眼的最新炎癥管理指導(dǎo),提供了可以改善干眼患者癥狀的臨床建議,包括何時(shí)以及如何局部使用環(huán)孢素抗炎治療。本文就該共識(shí)進(jìn)行了全面解讀,旨在提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)干眼的診療水平。

1 干眼概述

干眼為多因素引起的慢性眼表疾病,其全球患病率為5%～50%,中國(guó)成年人的患病率約21%,其中女性的患病率高于男性[1-3]。這種疾病已被證明對(duì)人的視力、生活質(zhì)量和工作效率有很大影響,并會(huì)帶來(lái)生理和心理負(fù)擔(dān)[4-5]。干眼是由淚液的質(zhì)或量以及動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡,可伴有眼表炎癥、組織損傷及神經(jīng)異常,造成患者眼部出現(xiàn)多種不適癥狀和/或視功能障礙[6-7]。淚液高滲被認(rèn)為是干眼的主要原因,它是由淚膜蒸發(fā)增加(蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼)或淚液分泌減少(淚液缺乏型干眼)引起的[8-9],這種高滲性可以直接或間接通過(guò)引發(fā)炎癥反應(yīng)而造成眼表?yè)p害[10-11]。大量的研究表明,干眼是一個(gè)免疫介導(dǎo)的慢性炎癥,其發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制是眼表炎癥反應(yīng)。這與T細(xì)胞的活化增殖密切相關(guān),激活后的T細(xì)胞會(huì)釋放大量炎癥因子對(duì)角膜神經(jīng)進(jìn)行持續(xù)性刺激[11-12],這一過(guò)程導(dǎo)致了一個(gè)自我強(qiáng)化的炎癥循環(huán)(“惡性循環(huán)”),據(jù)此可以解釋干眼中眼表?yè)p傷是如何持續(xù)作用的[10-11]。

2 干眼抗炎管理

干眼抗炎管理的目標(biāo)是恢復(fù)眼表的自然穩(wěn)態(tài),這可以通過(guò)打破眼表炎癥的惡性循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)[10,13]。根據(jù)2017年淚膜和眼表學(xué)會(huì)研討會(huì)報(bào)告建議,在干眼病程早期就應(yīng)該使用局部皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或環(huán)孢素進(jìn)行抗炎治療,對(duì)于那些淚液替代品不夠用,環(huán)境變化不會(huì)帶來(lái)改善的患者來(lái)說(shuō)尤其重要[14]。有研究結(jié)果[14]表明,淚液替代品可以通過(guò)非特異性(低滲滴眼液) 或特異性(滲透保護(hù)劑)的特性減少摩擦、緩解淚液高滲,從而對(duì)眼表炎癥產(chǎn)生積極影響。例如,以潤(rùn)膚劑為基礎(chǔ)的人工淚液,或含有5 g·L-1羧甲基纖維素鈉或透明質(zhì)酸和海藻糖組合的人工淚液,均可以減輕炎癥[15-17]。外用皮質(zhì)類(lèi)固醇一直被證明可以打破干眼炎癥的惡性循環(huán),短期使用就能產(chǎn)生臨床療效[13-14],但由于各種外用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的效力和穿透前房的能力不同[18],導(dǎo)致各種可用的外用皮質(zhì)類(lèi)固醇在副作用發(fā)生率和干眼療效證據(jù)方面存在差異。一般情況下,由于存在局部潛在不良事件,如眼壓升高,白內(nèi)障和機(jī)會(huì)性感染,外用皮質(zhì)類(lèi)固醇只能在有限的時(shí)間內(nèi)使用[13,18],此時(shí)可以考慮用氟米龍、氯替潑諾和氫化可的松,因?yàn)樗鼈冊(cè)黾友蹓汉驼T發(fā)白內(nèi)障形成的可能性較低[13,18]。大量的研究和Meta分析表明,環(huán)孢素是一種有效的干眼治療藥物,具有可耐受的安全性,與皮質(zhì)類(lèi)固醇相比,它可以安全地延長(zhǎng)給藥時(shí)間[13,14]。

3 環(huán)孢素在干眼治療中的應(yīng)用

3.1 環(huán)孢素治療的時(shí)機(jī)

關(guān)于環(huán)孢素治療的時(shí)機(jī),歐洲專(zhuān)家們一致認(rèn)為,使用環(huán)孢素滴眼液治療干眼炎癥的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于角膜和結(jié)膜染色的嚴(yán)重程度、免疫相關(guān)系統(tǒng)疾病的存在與否、患者對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的反應(yīng)速度快慢以及在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療時(shí)炎癥的受控制程度。然而,專(zhuān)家們也認(rèn)為,對(duì)于有嚴(yán)重干眼危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)考慮盡早外用環(huán)孢素進(jìn)行治療,以控制炎癥。在干眼中,角膜和結(jié)膜染色、結(jié)膜充血和淚液生成減少是眼部炎癥發(fā)生的重要標(biāo)志,但如果存在其他危險(xiǎn)因素,即使沒(méi)有嚴(yán)重的角膜染色出現(xiàn),局部也應(yīng)采用環(huán)孢素滴眼液展開(kāi)治療。

與局部皮質(zhì)類(lèi)固醇治療一樣,當(dāng)淚液替代品、眼瞼衛(wèi)生和環(huán)境控制無(wú)效時(shí),局部應(yīng)用環(huán)孢素也適合于干眼的二線治療[13,18-22]。對(duì)其他炎癥性疾病的研究結(jié)果也表明,在病程中早期施用環(huán)孢素可解決炎癥反應(yīng)問(wèn)題,如早期使用環(huán)孢素治療潰瘍性結(jié)腸炎可以改善預(yù)后并降低結(jié)腸炎發(fā)病率[23]。環(huán)孢素已被證明在以炎癥為主要病理特征的疾病(如銀屑病、特異性皮膚炎和白塞綜合征)中具有起效快速的特點(diǎn),治療幾周后便能觀察到炎癥得到顯著改善[24-26]。

3.2 環(huán)孢素治療評(píng)估的時(shí)間

專(zhuān)家們一致認(rèn)為,對(duì)環(huán)孢素的治療效果應(yīng)在患者接受治療1個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估,并每3個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估,以確認(rèn)療效。施用環(huán)孢素后第一個(gè)月內(nèi)患者的初始反應(yīng)明顯,該階段的療效可以通過(guò)干眼的一些體征和癥狀改善情況表現(xiàn)出來(lái),但患者干眼程度改善通常出現(xiàn)在治療6～8周后,在治療3～6個(gè)月后干眼程度可得到維持或進(jìn)一步改善[19-20,27]。此外,在環(huán)孢素給藥前15～20 min,給予人工淚液可顯著改善環(huán)孢素滴注前的燒灼、刺痛和刺激癥狀[28]。

3.3 環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇的聯(lián)合治療

對(duì)于干眼,在開(kāi)始局部環(huán)孢素治療的同時(shí)或治療前不久使用皮質(zhì)類(lèi)固醇短期治療(橋接)可獲得更好的療效[18,29-31],這能使患者的干眼癥狀和體征得到迅速改善,同時(shí)對(duì)外用環(huán)孢素的耐受性也有所提高。局部滴用環(huán)孢素應(yīng)在皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的同時(shí)或在治療后一周內(nèi)開(kāi)始,皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量應(yīng)根據(jù)炎癥癥狀和體征的變化逐漸減少。

眾所周知,限制局部皮質(zhì)類(lèi)固醇使用的主要原因是長(zhǎng)期使用這些藥物會(huì)引起一些不良反應(yīng),如眼壓升高和白內(nèi)障形成,這些副作用在短期使用時(shí)也可能會(huì)產(chǎn)生[13-14,18,31-33]。因此,監(jiān)測(cè)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者是十分必要的。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和局部環(huán)孢素聯(lián)合治療時(shí),患者需接受眼科檢查,在治療1～2周后密切監(jiān)測(cè)患者眼壓[18,33],并每2～4周完成一次OSDI評(píng)估[29-31]。效力較低/滲透性較低的皮質(zhì)類(lèi)固醇與效力較高的制劑相比,可能具有較低的眼壓和白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)[13,18,31],可以考慮作為替代治療方案,以減少不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 環(huán)孢素治療的減量和停用

對(duì)干眼這種慢性疾病應(yīng)采取長(zhǎng)期治療的策略,最終的目的在于恢復(fù)患者眼表的穩(wěn)態(tài)[11-12,14,32]。 研究表明,長(zhǎng)期局部應(yīng)用環(huán)孢素對(duì)干眼患者可提供持續(xù)的益處,在長(zhǎng)期的治療中患者體征和癥狀甚至能完全緩解,并可以減少劑量或完全停止治療[13,18,34-35]。 盡管某些患者有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),但Labetoulle等[34]對(duì)患者進(jìn)行24個(gè)月隨訪分析后發(fā)現(xiàn),大多數(shù)患者(61%)在使用環(huán)孢素改善干眼后無(wú)復(fù)發(fā)。 因此,專(zhuān)家們建議,如果患者對(duì)環(huán)孢素治療保持良好的耐受性和有效性,則可以無(wú)限期地繼續(xù)治療;如果已達(dá)到充分和持續(xù)的改善,則可適度減量或停止治療。

兩項(xiàng)長(zhǎng)期研究[34-35]證實(shí)了患者對(duì)環(huán)孢素的長(zhǎng)期耐受性,未發(fā)現(xiàn)具體的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。此外,在臨床試驗(yàn)中,患者出現(xiàn)全身性治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率也非常低,并且無(wú)全身性嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[34-35]。盡管如此,專(zhuān)家小組仍建議在耐受性差或缺乏療效的情況下,應(yīng)停止使用環(huán)孢素。

干眼是青光眼和白內(nèi)障患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,針對(duì)這些疾病的眼科手術(shù)可能會(huì)加重干眼癥狀。同時(shí),眼表疾病可能會(huì)對(duì)手術(shù)效果產(chǎn)生負(fù)面影響,因此,在手術(shù)前優(yōu)化眼表對(duì)于確保更好的手術(shù)效果非常重要[32,36-37]。專(zhuān)家小組建議,如果干眼患者正在接受手術(shù),則應(yīng)繼續(xù)接受環(huán)孢素治療。

3.5 環(huán)孢素的療效、安全性和耐受性

3.5.1 環(huán)孢素的療效

環(huán)孢素的療效應(yīng)在治療1～3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。環(huán)孢素療效評(píng)估的主要指標(biāo)是體征和癥狀的改善情況,包括視力模糊的減少、眼表面染色的減少和淚膜破裂時(shí)間的改善。在治療的第一個(gè)月內(nèi),通過(guò)干眼體征和癥狀的顯著改善證明患者對(duì)環(huán)孢素的初步反應(yīng)明顯[38],在治療的第4周,接受局部環(huán)孢素治療的患者的角膜熒光素染色嚴(yán)重程度可顯著改善,這種改善一直可保持到治療的第12個(gè)月[39]。

3.5.2 環(huán)孢素的安全性和耐受性

在臨床試驗(yàn)和實(shí)踐中,外用環(huán)孢素引發(fā)的大多數(shù)治療突發(fā)不良事件都發(fā)生在眼部,其中最常見(jiàn)的是滴注部位的疼痛和刺激。大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度,很少有嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。這種良好的耐受性意味著只有一小部分患者因不良事件需要停止外用環(huán)孢素治療。對(duì)于那些在局部使用環(huán)孢素后出現(xiàn)滴注部位疼痛和刺激的患者,專(zhuān)家建議可以采取額外的措施來(lái)緩解不適,如在施用局部環(huán)孢素前大約20 min給予不含防腐劑的人工淚液,在施用局部環(huán)孢素后約20 min給予無(wú)防腐劑的凝膠,對(duì)于緩解疼痛和刺激是有幫助的。在外用環(huán)孢素治療開(kāi)始前或與環(huán)孢素聯(lián)合使用4周,使用非穿透性、無(wú)防腐劑的類(lèi)固醇可以提高局部耐受性[18]。除此之外,眼科醫(yī)師還應(yīng)該向患者說(shuō)明外用環(huán)孢素陽(yáng)離子乳劑的產(chǎn)品信息,建議滴眼液必須在常溫、避光的環(huán)境中儲(chǔ)存[40]。

4 患者教育

專(zhuān)家組表示在使用局部環(huán)孢素之前和期間對(duì)患者進(jìn)行教育對(duì)優(yōu)化治療的依從性至關(guān)重要。環(huán)孢素的療效主要取決于患者的依從性和治療的持久性,不遵守治療方案會(huì)影響患者生活質(zhì)量、視力和工作效率,有時(shí)由于持續(xù)存在的癥狀甚至?xí)?dǎo)致患者對(duì)治療效果不滿。 研究表明,患者教育可以克服局部環(huán)孢素的依從性問(wèn)題, 特別是在需要長(zhǎng)期治療干眼時(shí)尤顯重要[41]。不堅(jiān)持治療或停止使用環(huán)孢素的患者所引發(fā)的常見(jiàn)后果,包括治療不耐受和起效延遲[41-42],因此告知患者環(huán)孢素的效果不是立即顯現(xiàn)的非常重要。雖然干眼本質(zhì)是慢性疾病,但多數(shù)患者可能會(huì)在癥狀得到初步緩解后認(rèn)為他們的病情得到了很好的控制從而暫停治療[43-44]。此外,應(yīng)告知患者在治療開(kāi)始時(shí)可能需要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇作為過(guò)渡性治療,他們需要繼續(xù)使用滴眼液以減少眼部不適的感覺(jué)。在開(kāi)始局部環(huán)孢素治療之前,應(yīng)告知患者潛在的不良癥狀,例如滴注時(shí)可能出現(xiàn)疼痛和燒灼感甚至刺痛,眼科醫(yī)師應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療,提示他們這些不良癥狀通常是短暫的,并會(huì)隨著眼表情況的改善而減輕[45]。

5 結(jié)束語(yǔ)

干眼是一種慢性眼表炎癥性疾病,如果治療不當(dāng),可能導(dǎo)致患者角膜的嚴(yán)重?fù)p害,甚至影響視力。盡管類(lèi)固醇一直是大多數(shù)炎癥性疾病(包括干眼)的主要治療藥物,但非糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)劑,特別是環(huán)孢素,作為不使用類(lèi)固醇的局部治療方法,在干眼的治療中已經(jīng)取得突出的地位。然而,如何更好地使用環(huán)孢素仍然是一個(gè)具有臨床意義的問(wèn)題。