孫千惠,古春凌,楊守親,楊智文,戴興業(yè),仇興華,程 凱

北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院, 北京 100029

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上,斑塊破裂導(dǎo)致血管阻塞,冠狀動脈血流突然急劇減少或中斷,使相應(yīng)心肌發(fā)生嚴(yán)重持久的急性缺血損傷和壞死[1]。其診治的關(guān)鍵是盡快恢復(fù)缺血區(qū)心肌的血液供應(yīng),但是再通后往往會引起進一步的心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)[2-3]。由于其治療時間窗口短,冠狀動脈堵塞后缺血區(qū)心肌細胞以每小時20%的速度死亡,而能在120 min的黃金救治時間內(nèi)完成血管再通的患者不多,因此從前驅(qū)期即進行干預(yù)可能會給患者爭取更多的治療效益。而在再灌注后引發(fā)的再灌注損傷可導(dǎo)致心肌細胞功能降低、心肌細胞形態(tài)改變及心肌細胞代謝障礙等,甚至可以誘發(fā)心肌細胞死亡,臨床上表現(xiàn)為心肌梗死面積擴大、心律失常加劇和心功能進一步降低等,很多患者因此發(fā)展為心力衰竭[4-5]。其中再灌注心律失常(Reperfusion arrhythmia,RA)是出現(xiàn)在缺血再灌注后,以致命的室性心動過速(Ventricular tachycardia,VT)和室顫(Ventricular fibrillation,VF)為特征的一類心律失常[6]。多達80%的AMI患者在開始的48 h內(nèi)至少有過1次再灌注性心律失常[7]。而且在ST段抬高型心肌梗死患者血運重建后的長期預(yù)后效果不佳,有研究發(fā)現(xiàn)1個月內(nèi)死亡的主要原因為心臟性猝死[8]。國內(nèi)一項注冊研究對1018例急性心肌梗死合并心力衰竭患者進行平均2.8年的隨訪,發(fā)現(xiàn)心臟性猝死(Sudden car-diac death,SCD)發(fā)生率為5%,對于心肌梗死患者,血運重建后進行SCD的預(yù)防尤為重要[9]。在恢復(fù)期,不僅僅要關(guān)注心肌缺血再灌注損傷,更要著重預(yù)防再灌注性心律失常尤其是心源性猝死的發(fā)生,因此在恢復(fù)期進行干預(yù)也同樣需要引起注意。由于該疾病發(fā)病急驟,發(fā)病過程中往往存在多種高風(fēng)險因素如患者本身合并基礎(chǔ)疾病使得病情較為復(fù)雜,在疾病發(fā)病過程中若能得到妥善的干預(yù),往往也能將治療效益最大化。

因此,在前驅(qū)期、急性進展期以及恢復(fù)期均具有干預(yù)的必要性,通過查閱針刺治療心肌缺血再灌注損傷的文獻,特就針刺介入時機進行探討,將介入時機分為預(yù)處理和后處理,預(yù)處理對應(yīng)前驅(qū)期即缺血前,后處理對應(yīng)缺血后,分為再灌注前及再灌注后,簡述如下。

1 針刺介入時機的古代認(rèn)識

針刺療法因其具有無副作用、費用低廉和療效顯著等特點,在臨床上廣泛應(yīng)用。作為一種技術(shù)手段,其臨床療效的發(fā)揮受到多種因素影響,如個體的機能狀態(tài)、心理因素、腧穴特異性、配伍、手法、得氣和留針時間等,其中時間因素作為影響針刺療效的重要因素之一越來越受到學(xué)界的廣泛關(guān)注?！鹅`樞·九針十二原》曰:“粗守關(guān),上守機……知機之道者,不可掛以發(fā),不知機道,扣之不發(fā)”,也部分強調(diào)了時間因素與針刺療效的發(fā)揮存在相關(guān)性。中醫(yī)主張“天人合一”“因時制宜”?！端貑枴ぐ苏衩髡摗分杏涊d:“凡刺之法,必候日月星辰四時八正之氣,氣定乃刺之”?！鹅`樞·順氣一日分四時第四十四》有云:“朝則人氣始生,病氣衰,故旦慧;日中人氣長,長則勝邪,故安;夕則人氣始衰,邪氣始生,故加;夜半人氣入臟,邪氣獨居于身,故甚也”,表明人氣和病氣的盛衰是隨著時間的變化而不斷改變的?！把獨鈶?yīng)時而至為盛,血氣過時而去為衰”以及“因天時而調(diào)血氣”都表明了隨時間的不同,需要選擇相應(yīng)的經(jīng)絡(luò)或者腧穴。《針灸大成》有“剛?cè)嵯嗯?陰陽結(jié)合,氣血循環(huán),時穴開闔”之說,以天干、地支配屬臟腑經(jīng)絡(luò),日時陰陽,推算出腧穴開闔時間的規(guī)律。以上均表明為了最大程度地發(fā)揮針刺療效,需要結(jié)合不同時點人體當(dāng)下的狀態(tài)和疾病的進程,選擇最佳的針刺干預(yù)時間。

古代文獻中已經(jīng)記載了豐富的時間醫(yī)學(xué)內(nèi)容,不同程度地探討了針刺介入時機和針刺療效的相關(guān)性,對后世的指導(dǎo)意義較大,值得深入研究。

2 針刺治療MIRI介入時機的現(xiàn)代研究

2.1 預(yù)處理

目前大多數(shù)研究集中在發(fā)病前7 d進行干預(yù),如何妙嬴等[10]觀察了電針內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理對MIRI大鼠自噬相關(guān)通路的影響,連續(xù)針刺預(yù)處理7 d,結(jié)果表明針刺預(yù)處理可以減輕心肌病理損傷,減輕心肌細胞水腫及炎性細胞的浸潤,主要是通過激活大鼠心肌細胞PI3K/Akt通路抑制過度自噬,從而發(fā)揮對MIRI的治療作用。同樣的,魏小桐等[11]觀察了電針預(yù)處理心經(jīng)經(jīng)穴對MIRI大鼠小腦頂核神經(jīng)元電活動的影響,連續(xù)針刺預(yù)處理7 d,結(jié)果表明針刺預(yù)處理可以顯著下降心肌損傷酶肌鈣蛋白的含量,提高大鼠小腦頂核神經(jīng)元的放電頻率,主要是通過下丘腦外側(cè)區(qū)-小腦頂核神經(jīng)通路來實現(xiàn)的,為針刺預(yù)處理提供了中樞整合機制。付夢婷[12]觀察了標(biāo)本配穴電針預(yù)處理7 d對MIRI大鼠心肌及交感神經(jīng)重構(gòu)的影響,結(jié)果表明針刺后可以有效降低ST段,抗氧化應(yīng)激損傷,減少膠原纖維含量,減輕心肌組織纖維病理改變以及減少交感神經(jīng)的過度萌出。徐文博等[13]觀察了內(nèi)關(guān)穴電針預(yù)處理7 d,認(rèn)為針刺預(yù)處理可以通過抑制MIRI后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,激活A(yù)kt磷酸化。唐雅妮[14]基于核磁共振氫譜技術(shù)研究內(nèi)關(guān)電針預(yù)處理7 d對MIRI大鼠血清及心肌組織代謝物的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針內(nèi)關(guān)穴可以調(diào)節(jié)MIRI大鼠糖代謝、氨基酸代謝、脂肪酸代謝及能量代謝,對心肌具有一定的保護作用,但其具體的代謝通路及機制需要進一步研究。邵明璐等[15]通過芯片技術(shù)篩選了夾脊穴預(yù)處理7 d對MIRI大鼠Wnt通路相關(guān)差異表達的基因,結(jié)果表明多條信號通路參與電針夾脊穴預(yù)處理對缺血再灌注損傷的調(diào)控,涉及多個基因,從分子水平闡明了針刺對MIRI的保護作用機制。關(guān)于夾脊穴的預(yù)處理的研究,崔華峰[16]也認(rèn)為7 d的夾脊穴預(yù)處理可以對MIRI大鼠產(chǎn)生心肌保護作用,下調(diào)心肌細胞炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄表達,發(fā)揮針刺對MIRI的抗炎作用,從而明顯減輕心肌損傷。陳松等[17]觀察了電針內(nèi)關(guān)預(yù)處理7 d對MIRI大鼠心肌的保護性作用,結(jié)果表明針刺可以顯著改善缺血再灌注后心功能及心肌細胞活性,降低心肌梗死面積,減輕線粒體的腫脹程度,保護線粒體的完整性,這種保護作用可能與改善心肌細胞的呼吸功能相關(guān)。還有部分研究認(rèn)為于發(fā)病前5 d開始介入治療也可以起到相應(yīng)的保護作用,如陳楚淘等[18]觀察了不同強度預(yù)處理內(nèi)關(guān)穴5 d對MIRI大鼠血清IMA及下丘腦、脊髓5-羥色胺(5-HT)表達的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺內(nèi)關(guān)穴能降低MIRI大鼠血清IMA含量,降低MIRI大鼠下丘腦、脊髓背角5-HT陽性表達,抑制應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生,減少心肌梗死面積,從而起到保護心肌的作用,且重手法針刺組的療效優(yōu)于輕手法針刺組。周國祥等[19]也同樣認(rèn)為針刺5 d預(yù)處理內(nèi)關(guān)穴能抑制心肌缺血再灌注大鼠血漿β-EP的升高,減輕應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生,從而起到保護心肌的作用,而重手法針刺組的針刺效果優(yōu)于輕手法針刺組,表明不同強度的預(yù)處理能夠產(chǎn)生不同的針刺效應(yīng)。不僅針刺手法的輕重與預(yù)處理相結(jié)合研究,不同的電針頻率同樣也可以結(jié)合應(yīng)用。如王曉順比較了不同電針頻率刺激內(nèi)關(guān)穴對MIRI大鼠的影響,結(jié)果表明內(nèi)關(guān)5 d預(yù)處理能降低大鼠ST段值、大鼠血清IMA含量和抑制血漿CGRP升高,減少傷害性刺激,從而起到心肌保護的作用,且高頻電針與低頻電針比較作用更加明顯[20]。關(guān)于預(yù)處理不同時點的研究,陳婉瑩等[21]設(shè)立電針內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理1 d、2 d、3 d、4 d和5 d,發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理1～5 d均能降低MIRI梗死面積,其中以4 d和5 d為佳。這項研究橫向?qū)Ρ攘瞬煌A(yù)處理時點對MIRI的保護作用,進一步證實了預(yù)處理干預(yù)的有效性,也有學(xué)者對于預(yù)處理的即刻療效進行了觀察,如田岳鳳等[22]于結(jié)扎前進行了20 min的電針治療,發(fā)現(xiàn)針刺內(nèi)關(guān)穴可以減輕心肌組織病理改變,降低血漿內(nèi)皮素含量。還有研究進入的時點更早,在發(fā)病前兩周左右即進行了介入治療,如王艷霞[23]觀察了俞原配穴電針預(yù)處理對離體MIRI大鼠心功能、心肌組織病理形態(tài)以及炎癥反應(yīng)的影響,針刺預(yù)處理2周,每周針刺6 d,結(jié)果表明,針刺預(yù)處理可以顯著改善大鼠心功能,減輕心肌組織病理損傷程度,從抑制炎癥反應(yīng)的角度來論述預(yù)處理的效應(yīng)機制。徐紅飛[24]通過電針心俞穴和內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理15 d觀察了MIRI的治療效果,結(jié)果表明針刺后可以下調(diào)心肌損傷標(biāo)志物CK-MB含量,改善心肌組織病理形態(tài),降低心肌細胞凋亡指數(shù)。付嘉明等[25]觀察了電針心俞穴預(yù)處理15 d對MIRI大鼠CK、LDH的影響,結(jié)果表明針刺預(yù)處理可以降低心肌損傷標(biāo)志物,增加心肌對缺血的耐受性,從而使心肌得到保護。因此,將介入時點適當(dāng)提前均可以不同程度地減輕再灌注損傷,起到心肌保護作用。

關(guān)于預(yù)處理治療心肌缺血再灌注損傷的現(xiàn)有研究中,多數(shù)研究采取發(fā)病前7 d即進行干預(yù),部分研究認(rèn)為于發(fā)病前即刻、4 d、5 d和15 d等進行干預(yù)也能起到相應(yīng)的治療作用,因此對于預(yù)處理的介入時點選擇跨度較大,未達成共識,也無法區(qū)別不同介入時間的療效差異。但總體上而言,針刺預(yù)處理治療心肌缺血再灌注損傷的有效性已經(jīng)得到了證實,可以降低心肌損傷標(biāo)志物,縮小心肌梗死面積,減輕心肌組織病理改變等,其機制涉及到抑制交感神經(jīng)重構(gòu)、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、減輕心肌細胞自噬及凋亡、促進中樞信號整合和抑制鈣離子超載等。下一步的研究應(yīng)進一步集中在不同預(yù)處理介入時機對于MIRI治療的差異及機制的探討上。

2.2 后處理

在缺血發(fā)生后進行處理均屬于后處理,包括再灌注前處理和再灌注后處理。關(guān)于再灌注前進行處理的研究中,冀玲[26]觀察了缺血即刻給予30 min電針處理對大鼠MIRI的保護作用,發(fā)現(xiàn)針刺處理可以降低心肌損傷標(biāo)志物,減少心肌梗死容積和心肌細胞凋亡,該作用與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相關(guān)。關(guān)于再灌注后處理的研究中,仲澤昊等[27]觀察了再灌注期不同時間電針對大鼠MIRI的保護效應(yīng),分別于再灌注即刻、30 min、60 min和120 min開始電針,結(jié)果表明再灌注期電針處理可以通過減少凋亡和自噬水平,降低心肌梗死面積,實現(xiàn)對MIRI的保護作用,其中以再灌注30 min進行干預(yù)最佳。張宏如等[28]觀察了針刺內(nèi)關(guān)和足三里對MIRI的血管重塑作用,于再灌注后第2天進行電針治療,共治療14 d,結(jié)果表明大鼠左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室內(nèi)徑縮短率顯著升高,心肌梗死面積顯著縮小,優(yōu)化了血管重塑的效果且針刺內(nèi)關(guān)和足三里雙穴的效果強于單穴,表明延長恢復(fù)期的治療可以發(fā)揮較佳的治療效果。部分研究也同時進行了再灌注前后處理的對比研究,如謝晉[29]分別設(shè)置了再灌注前針刺組、再灌注后針刺組和再灌注前后均針刺組,結(jié)果表明于再灌注前后均針刺可以顯著降低大鼠心電圖ST段,降低心肌細胞凋亡水平,縮小心肌梗死面積以及降低心肌耗氧量。宋雅蘭[30]也做出了同樣的結(jié)果。同樣,田岳鳳等[31]觀察了電針手厥陰經(jīng)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴對MIRI大鼠心肌組織CaMKⅡ蛋白含量及心肌細胞凋亡的影響,分別于大鼠冠狀動脈左前降支穿線前和結(jié)扎后進行20 min的電針刺激,結(jié)果表明針刺可以減輕Ca2+超載,抑制心肌細胞凋亡,其機制與CaMKⅡ信號通路密切相關(guān)。這些研究均表明,疊加時點的干預(yù)效果可能優(yōu)于單一時點,為全時程干預(yù)MIRI提供了部分參考依據(jù)。葛爽爽[32]探討了針刺后處理防治大鼠MIRI的最佳時間,納入18篇文獻,認(rèn)為典型缺血后處理的最佳治療時間是再灌注開通的早期,基于文獻研究的結(jié)果開展了動物實驗,分別于再灌注開通前20 min、再灌注開通即刻和再灌注開通20 min后給予內(nèi)關(guān)穴和神門穴的電針處理,結(jié)果表明3個時點針刺后處理均可有效降低心肌細胞凋亡率,最佳針刺時間點是再灌注開通即刻。

現(xiàn)有的針刺后處理治療MIRI的研究中,大多數(shù)集中在再灌注后的介入時點研究中,對于再灌注前即急性缺血期進行介入治療的研究較少,且部分研究探討了不同時點疊加治療的干預(yù)效果,發(fā)現(xiàn)疊加治療比單一時點干預(yù)效果更佳,這為全時程的輔助干預(yù)提供了理論依據(jù),值得臨床參考借鑒。

3 總結(jié)

從介入時點入手,通過探析針刺治療心肌缺血再灌注損傷的相關(guān)研究,提出以下幾點思考:①當(dāng)前的研究主要集中在預(yù)處理和后處理可以減輕再灌注導(dǎo)致的心肌損傷,而在后處理過程中,大部分研究集中在了恢復(fù)期即再灌注期進行干預(yù),但在再灌注前即急性發(fā)病期研究較少。心肌梗死往往發(fā)病急驟,病情復(fù)雜,風(fēng)險因素較高,治療窗口期短,因此在發(fā)病過程中進行及時干預(yù)具有較大的臨床適用性,可以充分地提高治療效益,值得進一步研究。②目前預(yù)處理和后處理研究大多針對缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷,如縮小心肌梗死面積、改善心肌組織病理狀態(tài)和減少心肌損傷標(biāo)志物等,而再灌注性心律失常作為高危因素之一,3個病程階段對其的研究均較少,因此未來的研究應(yīng)進一步探討不同時點對再灌注性心律失常的影響。③目前的實驗研究大多集中在單一時點的干預(yù),為最大化提高治療效益,進行全時程的疊加干預(yù),具備廣闊的應(yīng)用前景。④在針刺治療MIRI介入時點的研究中,穴位影響因素較為突出,除了選擇心經(jīng)相關(guān)的腧穴外,俞原配穴、標(biāo)本配穴和夾脊穴往往能提高針刺療效,因此也需要進一步探討針刺介入時點與穴位特異性的研究,同樣地也應(yīng)該結(jié)合針刺強度、頻率及手法等進行研究。