宗春曉，夏永良，湯菲菲，田璐璐，王采奕，竇曉兵

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/浙江中醫(yī)藥大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，浙江 杭州 310053）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是臨床常見肝臟疾病，是由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝癌等不同階段。近年來NAFLD發(fā)病率及檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活及健康質(zhì)量[1]。目前對(duì)于NAFLD的防治尚缺乏有效的措施和藥物。中醫(yī)藥治療NAFLD療效確切，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。根據(jù)明代李梴《醫(yī)學(xué)入門》臟腑別通理論，肝、脾二臟與腸道菌群關(guān)系密切，且肝脾在NAFLD的發(fā)病中也占重要地位。肝脾失調(diào)是NAFLD的主要病機(jī)之一[2]。臨床治療多二臟同治，肝脾同調(diào)，以取得更好療效?，F(xiàn)從“臟腑別通”角度，將肝脾與NAFLD、腸道菌群的相關(guān)性和肝脾同調(diào)的臨床診治總結(jié)如下。

1 肝脾同調(diào)的理論溯源

肝脾同調(diào)的治療方法首見于《難經(jīng)·七十七難》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣，無令得受肝之邪?！薄端貑枴び駲C(jī)真臟論篇》亦言：“肝受氣于心，傳之于脾?！备?、脾二臟關(guān)系密切。在中醫(yī)五行學(xué)說中，肝屬木，主疏泄，脾屬土，主運(yùn)化。兩者相互為用，五行生克制化，當(dāng)一臟功能失調(diào)時(shí)，?？衫奂八K。《素問·五運(yùn)行大論篇》云：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝，其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝，輕而侮之?！备闻c脾為所勝與所不勝的關(guān)系，如：肝木太過，?？衫奂捌⑼?，即木旺乘土；而當(dāng)脾土痰濕阻滯，土壅侮木，又可導(dǎo)致肝臟受邪，故臨床常二臟同治。

2 肝脾失調(diào)與NAFLD

2.1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NAFLD主要是由于肝臟受到肥胖、酒精、病毒、遺傳等因素影響，使肝臟對(duì)脂肪酸的攝取及轉(zhuǎn)化功能受到影響，從而導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)堆積過多，形成脂肪肝[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)無脂肪肝的病名，根據(jù)癥狀，現(xiàn)多將其歸為“脅痛”“積聚”“痰濁”“肥氣”“肝癖”等范疇[4]。引起NAFLD的相關(guān)病理因素主要有氣滯、痰濕、血瘀等[5-6]，這些因素均與肝脾失調(diào)密切相關(guān)。

2.2 肝脾失調(diào)與氣機(jī)升降“百病生于氣也”，氣機(jī)紊亂是多種疾病產(chǎn)生的基本病機(jī)。人體氣機(jī)運(yùn)行主要指氣的升、降、出、入，與人體臟腑密切相關(guān)，其中，肝主升發(fā)，肺主肅降，脾土居中，通連上下。李東垣于《脾胃論》中有言：“在人則清濁之氣皆從脾胃出，榮氣榮養(yǎng)周身，乃水谷之氣味化之也?！逼⑽甘菤鈾C(jī)升降出入的樞紐。當(dāng)肝臟疏泄功能失常時(shí)，肝木克脾，影響了脾胃的升清功能，導(dǎo)致氣機(jī)運(yùn)動(dòng)受阻，即氣機(jī)不暢，當(dāng)受阻嚴(yán)重時(shí)，氣機(jī)阻滯不通，即為氣滯。氣機(jī)阻滯，則可致瘀、痰、濕、火等邪氣蘊(yùn)結(jié)于肝體?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩唬骸瓣?yáng)氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！睔鈱?duì)于臟腑具有營(yíng)養(yǎng)作用。氣機(jī)阻滯，則易使肝體失于濡養(yǎng)。肝體陰而用陽(yáng)，肝體失養(yǎng)，則肝用無能，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

2.3 肝脾失調(diào)與水谷運(yùn)化 脾主運(yùn)化。飲、食入于胃，需賴脾臟的運(yùn)化功能，將飲食中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)化生為水谷精微，并通過脾的升清功能，將水谷精微輸布至心肺，進(jìn)而輸布至全身?！堆C論》云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。”《醫(yī)碥·五臟生克說》亦云：“木能疏土而脾滯以行?！碑?dāng)肝氣郁滯時(shí)，肝的疏泄功能失常，進(jìn)而影響脾臟的運(yùn)化功能。水液無法輸布，水濕內(nèi)停，聚則成痰。痰濁內(nèi)蘊(yùn)，郁則化火，痰火互結(jié)。土壅侮木，脾土壅滯，可反過來影響肝的疏泄功能。NAFLD患者長(zhǎng)期高脂飲食，釀濕生痰，郁而化熱，脾胃濕熱，可進(jìn)而引起肝膽濕熱。痰、濕、熱蘊(yùn)結(jié)于肝，而致脂肪肝的發(fā)生。

2.4 肝脾失調(diào)與血液運(yùn)行“氣為血之帥”，氣行則血行，血液運(yùn)行離不開氣的推動(dòng)。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，氣機(jī)條達(dá)方能保證血液運(yùn)行通暢。同時(shí)，脾主統(tǒng)血，脾氣健旺，可統(tǒng)攝血液在脈中運(yùn)行。肝脾不調(diào)，則肝疏泄功能異常，氣機(jī)不暢。血液缺乏氣的推動(dòng)，運(yùn)行遲緩，瘀阻脈中。同時(shí)，肝的疏泄失常會(huì)影響肝的藏血功能，使血不循經(jīng)，溢出脈外。肝木克脾，脾氣虛弱，脾不統(tǒng)血，血溢脈外。離經(jīng)之血即為瘀血，瘀血阻于肝絡(luò)，肝體失于濡養(yǎng)，可引起脂肪肝。

3 肝脾與腸道菌群、NAFLD的關(guān)系

3.1 腸道菌群在NAFLD發(fā)病中的作用 腸道菌群指人體胃腸道內(nèi)的微生物，所含基因是人體內(nèi)的100倍?，F(xiàn)代研究表明，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[7-8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的擬桿菌門/厚壁菌門比例較正常對(duì)照組高，瘤胃球菌比例則顯著低于正常對(duì)照組。腸道與肝臟之間存在屏障，生理狀態(tài)下可阻斷腸道菌群移位，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，使腸道菌群有效發(fā)揮其作用。腸道屏障與腸道菌群之間的相互作用是導(dǎo)致NAFLD發(fā)病的重要原因，腸道屏障受損是NAFLD的早期病理改變[10]。當(dāng)腸道屏障受損或腸道菌群失衡時(shí)，腸道內(nèi)的微生物可產(chǎn)生膽汁酸、短鏈脂肪酸、內(nèi)源性乙醇、炎癥因子等代謝產(chǎn)物。這些產(chǎn)物會(huì)影響腸道黏膜的完整性，跨過腸道屏障，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，影響肝臟的糖脂代謝，使肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，導(dǎo)致肝脂肪變性。炎癥因子可引起肝臟炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。因此，腸道菌群在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11-12]。

3.2 肝與大腸相通 明代醫(yī)家李梴在《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》中提出“臟腑別通理論”，即：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通，此合一之妙也?！辈⑻岢觥案闻c大腸相通，肝病宜疏通大腸”的治療思路[13]。

在中醫(yī)藏象理論中，肝主疏泄，疏即疏通，泄指升發(fā)、發(fā)泄。肝可以調(diào)暢全身氣機(jī)，氣機(jī)即氣的升降出入。同時(shí)肝可調(diào)暢情志。若肝的疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，心情舒暢；肝的疏泄功能異常時(shí)，則氣機(jī)運(yùn)行受阻，心情郁結(jié)。NAFLD與抑郁癥密切相關(guān)[14-15]。臨床研究表明，NAFLD患者的抑郁率顯著高于健康對(duì)照組[16-17]?；颊呔駢毫Υ螅那橛魫灍┰?，情志不遂，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)阻滯，使痰濕、瘀血內(nèi)停，郁結(jié)于肝，從而引起脂肪肝。肝臟脈絡(luò)痹阻，不通則痛，故臨床表現(xiàn)為脅痛。同時(shí)，肝主藏血，“體陰而用陽(yáng)”，肝絡(luò)不通，或失于濡養(yǎng)，則會(huì)引起肝的疏泄功能異常，導(dǎo)致氣機(jī)進(jìn)一步受阻，氣血運(yùn)行不暢，加重臨床癥狀。因此，臨床當(dāng)重視從肝論治脂肪肝。

肝與大腸在解剖學(xué)中關(guān)系密切，兩者通過門靜脈系統(tǒng)互相聯(lián)系[18]。在胚胎起源上兩者均起源于前腸，這為“肝與大腸相通”提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出“腸-肝軸”學(xué)說[19]。該學(xué)說認(rèn)為，腸道微生物與肝臟之間存在相互作用。腸道微生物衍生的產(chǎn)物可通過門靜脈被運(yùn)送到肝臟，通過多通路影響肝臟代謝。肝臟的膽汁和抗體又可分泌到腸道，影響腸道菌群[20-21]。中醫(yī)理論認(rèn)為，大腸為傳導(dǎo)之官，其功能有賴于肝的疏泄功能，且肝與大腸可通過肺經(jīng)相連，進(jìn)一步說明“肝與大腸相通”。

3.3 脾與小腸相通 《素問·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……”脾胃在機(jī)體的水液輸布中起到核心作用?！夺t(yī)宗必讀》又言：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰?！逼⒅鬟\(yùn)化，當(dāng)脾胃功能受損時(shí)，則水谷精微運(yùn)化失常，釀濕生痰，蘊(yùn)久化熱，故臨床多表現(xiàn)為納差、大便異常等。脾主升清，當(dāng)脾臟功能受損時(shí)，氣的升降出入也會(huì)受到影響。脾氣虛弱，無力推動(dòng)血行，則氣血運(yùn)行不暢，瘀血阻滯，導(dǎo)致肝絡(luò)不通，肝臟失于濡養(yǎng)，從而引起脅痛等NAFLD患者的常見癥狀。

小腸主受盛、化物及泌別清濁，這與脾主運(yùn)化和升清的功能密切相關(guān)。且脾與小腸可通過胃經(jīng)及心經(jīng)相連。《素問·臟氣法時(shí)論篇》云：“脾病者，身重，善肌，肉痿，足不收，行善瘈，腳下痛。虛則腹?jié)M，腸鳴飧泄，食不化?！北砻髌⑻撝虏】捎绊懶∧c的功能，進(jìn)一步證明“脾與小腸相通”。

4 基于腸道菌群的肝脾同調(diào)治療NAFLD思路

NAFLD的發(fā)生發(fā)展受腸道菌群的影響。最新研究表明，多種中藥及復(fù)方可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療NAFLD[22-24]。肝脾二臟與腸道菌群關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，肝脾同調(diào)法可以通過重建腸道菌群、改善腸道通透性等多機(jī)制參與多種疾病的防治[25-26]。因此，肝脾同調(diào)治療NAFLD具有豐富的理論依據(jù)和實(shí)踐基礎(chǔ)。通過總結(jié)NAFLD患者的臨床特點(diǎn)并結(jié)合眾醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，筆者提出疏肝健脾和運(yùn)脾清肝的治療思路。

4.1 疏肝健脾，行氣活血 對(duì)于木旺乘土，即肝郁脾虛的患者，治療當(dāng)注重疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)，同時(shí)佐以健脾藥物。王瑋等[27]在西藥保肝降脂治療基礎(chǔ)上結(jié)合疏肝健脾法治療痰瘀濕熱證脂肪肝患者，治療后觀察組肝功能、血脂水平改善較對(duì)照組更為顯著（P＜0.05）。高文元等[28]通過西醫(yī)常規(guī)治療結(jié)合疏肝健脾法治療NAFLD患者，總有效率顯著高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。研究[29-30]表明，運(yùn)用健脾疏肝之脂肝方治療脾虛痰瘀型脂肪肝患者，臨床療效明顯。肝郁脾虛型脂肪肝患者臨床多表現(xiàn)為情志不暢、脅痛、便溏、乏力、神疲等，治療可選用逍遙散為底方。方中柴胡為疏肝第一要藥，佐以白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝，使肝血充足，氣機(jī)調(diào)暢。氣為血之帥，氣行則血行。方中白術(shù)、茯苓健脾除濕；炙甘草補(bǔ)氣和中，使氣血運(yùn)行通暢。在逍遙散的基礎(chǔ)上，可根據(jù)患者癥狀，酌情調(diào)整疏肝之品與健脾藥物。

4.2 運(yùn)脾除濕，清肝瀉火 張錫純于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中云：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮?！睂?duì)于土壅侮木，即肝脾濕熱的患者，運(yùn)脾化濕、清利肝膽濕熱為主要治法。凌琪華等[31]采用蒼菊清肝方加減治療NAFLD，療效較西藥常規(guī)對(duì)照組更為顯著（P＜0.05）。楊茹文等[32]通過自擬健脾清肝飲治療NAFLD，臨床取得較好療效。張玉香等[33]發(fā)現(xiàn)清肝祛濕活血方可以改善NAFLD大鼠腸道菌群。張隱庵于《本草崇源》中云：“凡欲運(yùn)脾，必用蒼術(shù)。”蒼術(shù)為運(yùn)脾除濕第一要藥，在臨床治療中，可選用蒼術(shù)、茯苓、薏苡仁運(yùn)脾除濕，茵陳、梔子、龍膽草、黃芩清肝瀉火，陳皮、法半夏化痰除濕。

5 小結(jié)

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸道菌群失調(diào)在NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)治療NAFLD具有較好的發(fā)展前景，可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮作用。臟腑相通理論內(nèi)涵豐富，肝、脾二臟與腸道菌群關(guān)系密切，肝脾同調(diào)或可成為NAFLD的重要治療思路。