劉耀琨 鄭博 霍勇

過(guò)去的2023年，心血管領(lǐng)域研究碩果累累，本文聚焦冠心病相關(guān)臨床研究，從腔內(nèi)影像、血運(yùn)重建策略、介入治療并發(fā)癥、抗栓策略以及降脂/調(diào)脂治療等方面總結(jié)該領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展。

1 腔內(nèi)影像

冠狀動(dòng)脈介入診療已經(jīng)有40余年的發(fā)展歷史，隨著治療理念、器械和技術(shù)的不斷改進(jìn)和發(fā)展，冠狀動(dòng)脈介入已從單純?cè)煊暗摹岸S診療”進(jìn)入到“精準(zhǔn)診療”時(shí)代，通過(guò)應(yīng)用血管內(nèi)超聲（intravascular unltrasound，IVUS）和光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）等腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，可以清楚反映血管腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，明確冠狀動(dòng)脈病變類型和嚴(yán)重程度，并指導(dǎo)和優(yōu)化介入治療效果。已有眾多研究顯示，與冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）相比，腔內(nèi)影像技術(shù)指導(dǎo)PCI可顯著降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)［1-4］。但由于既往研究樣本量有限、隨訪時(shí)間較短或納入高度選擇的冠狀動(dòng)脈病變患者，此結(jié)論仍不確切。過(guò)去的一年，RENOVATECO M P L E X-PC I、OC TO BE R、OC T I V US、ILUMIEN Ⅳ等大型臨床研究結(jié)果陸續(xù)公布，進(jìn)一步證實(shí)了依據(jù)腔內(nèi)影像指導(dǎo)下的精準(zhǔn)冠狀動(dòng)脈介入可以有效優(yōu)化手術(shù)治療策略，改善患者的臨床預(yù)后，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供了更加可靠的科學(xué)依據(jù)。

2023美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）年會(huì)上公布了RENOVATECOMPLEX-PCI研究［5］結(jié)果，證明了腔內(nèi)影像指導(dǎo)PCI較CAG指導(dǎo)PCI在各種類型復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者中的優(yōu)越性。該研究為一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，共納入1 639例患有復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的患者，以2∶1的比例隨機(jī)分配接受腔內(nèi)影像指導(dǎo)或CAG指導(dǎo)的PCI，采用現(xiàn)代最新的藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）及最優(yōu)置入標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)是心原性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死或臨床驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，在2.1年隨訪過(guò)程中，腔內(nèi)影像指導(dǎo)組僅有7.7%出現(xiàn)了主要終點(diǎn)事件，明顯少于單純CAG指導(dǎo)組的12.3%（HR0.64，95%CI0.45～0.89，P=0.008）。兩組操作相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相似。

同年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）年會(huì)上，OCTOBER研究［6］證明了OCT指導(dǎo)復(fù)雜分叉病變PCI在改善臨床結(jié)局方面更優(yōu)于CAG。研究共入組1 201例有PCI指征的復(fù)雜分叉病變患者，2年隨訪結(jié)果顯示，OCT指導(dǎo)組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率顯著低于CAG指導(dǎo)組（10.1%比14.1%，HR0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.035）。相比于CAG，OCT指導(dǎo)組分別下降全因死亡風(fēng)險(xiǎn)44%、心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)47%。兩組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ILUMIEN Ⅳ研究［7］則比較了OCT與CAG指導(dǎo)PCI在臨床高風(fēng)險(xiǎn)患者和復(fù)雜病變中的安全性和有效性。該研究是一項(xiàng)前瞻性、大規(guī)模、單盲、隨機(jī)試驗(yàn)，將患糖尿病或復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者（2 487例）隨機(jī)分配接受OCT指導(dǎo)或CAG指導(dǎo)的PCI。主要臨床終點(diǎn)事件為2年內(nèi)的靶血管失?。ㄐ脑运劳?、靶血管心肌梗死或缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)）。結(jié)果顯示，OCT較CAG指導(dǎo)介入治療能夠獲得更大的最小支架面積［（5.72±2.04）mm2比（5.36±1.87）mm2，95%CI0.21～0.51，P＜0.001］。雖然2年靶血管失敗率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.4%比8.2%，HR0.90，95%CI0.67～1.19，P=0.45），但OCT組的心原性死亡和靶血管心肌梗死發(fā)生率呈現(xiàn)更低趨勢(shì)。安全性終點(diǎn)方面，兩組不良事件發(fā)生率均較低，其中OCT指導(dǎo)組顯示出顯著降低支架內(nèi)血栓的優(yōu)勢(shì)（0.5%比1.4%，HR0.36，95%CI0.14～0.91，P=0.02）。本研究充分證實(shí)了OCT優(yōu)化策略在復(fù)雜高危病變中，可以給患者帶來(lái)更優(yōu)的術(shù)后即刻獲益，降低了支架內(nèi)血栓形成率。同樣在EROSION Ⅲ研究［8］的1年隨訪中，發(fā)現(xiàn)OCT組的再灌注策略在減少基線患者支架置入的情況下，與CAG指導(dǎo)擁有相似的凈管腔增益和更少的晚期管腔丟失，進(jìn)一步凸顯出了OCT指導(dǎo)復(fù)雜介入的優(yōu)勢(shì)。

JACC也發(fā)表了最新比較CAG、腔內(nèi)影像和冠狀動(dòng)脈功能學(xué)指導(dǎo)PCI的薈萃分析［9］。納入關(guān)于3種方法指導(dǎo)下PCI治療結(jié)果的32個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共22 684例患者，平均隨訪時(shí)間6個(gè)月～5年。主要結(jié)局是MACE，包括心血管死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建。結(jié)果表明，與CAG指導(dǎo)PCI相比，腔內(nèi)影像指導(dǎo)和功能學(xué)指導(dǎo)PCI的效果更優(yōu)，且腔內(nèi)影像是最佳策略（可分別降低MACE風(fēng)險(xiǎn)28%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)44%、支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)52%、靶病變血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)25%）。

雖然目前指南仍然建議將腔內(nèi)影像學(xué)作為Ⅱa類推薦用于PCI的輔助指導(dǎo)［10-12］，但通過(guò)上述臨床研究和薈萃分析，進(jìn)一步凸顯了腔內(nèi)影像指導(dǎo)PCI的優(yōu)勢(shì)，尤其是在指導(dǎo)復(fù)雜或高危病變方面。相信隨著越來(lái)越多證據(jù)的獲得，未來(lái)腔內(nèi)影像將成為指導(dǎo)和優(yōu)化冠狀動(dòng)脈介入診療的首選有力武器。

此外，既往研究大多聚焦于比較腔內(nèi)影像學(xué)和單純CAG指導(dǎo)PCI的療效，而關(guān)于IVUS和OCT指導(dǎo)PCI孰優(yōu)孰劣尚不明確。ILUMIEN Ⅲ研究顯示了在非復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變?nèi)巳褐惺褂肙CT指導(dǎo)PCI在術(shù)后最小支架面積上不劣于IVUS，同時(shí)也不優(yōu)于CAG。但OCT在改善支架膨脹效果及支架貼壁不良方面優(yōu)于CAG，與IVUS相當(dāng)；在血管夾層發(fā)生率上優(yōu)于IVUS［4］。在ESC 2023上公布的OCTIVUS研究［13］直接比較了二者在指導(dǎo)PCI臨床事件終點(diǎn)的差異。該研究共納入2 008例嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變患者（具有各種解剖學(xué)特征或臨床特征）。以1∶1的比例隨機(jī)分配接受OCT指導(dǎo)或IVUS指導(dǎo)的PCI。主要終點(diǎn)是術(shù)后12個(gè)月時(shí)心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，OCT組與IVUS組的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為2.5%、3.1%（非劣效性P＜0.001）；亞組分析顯示，兩者指導(dǎo)簡(jiǎn)單病變類型時(shí)可以考慮互相替代，但針對(duì)特殊病變類型（例如左主干病變，分叉病變，鈣化病變等）應(yīng)根據(jù)兩者各自的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化選擇。安全性終點(diǎn)方面，兩組對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)生率相似（1.4%比1.5%），OCT組的主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低于IVUS組（2.2%比3.7%），未觀察到與成像操作相關(guān)的并發(fā)癥。

總而言之，IVUS和OCT作為臨床上最常應(yīng)用的兩種冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像工具，在成像特點(diǎn)、識(shí)別病變性質(zhì)和指導(dǎo)治療方面各有其優(yōu)勢(shì)；因此在未來(lái)冠狀動(dòng)脈介入診療中，在個(gè)體化選擇的基礎(chǔ)上，充分融合其成像特點(diǎn)，進(jìn)行多模態(tài)、一體化成像分析，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可能是未來(lái)重要的發(fā)展方向。

2 血運(yùn)重建策略

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病最為嚴(yán)重的臨床類型，一旦發(fā)生，及時(shí)開通罪犯血管、實(shí)現(xiàn)心肌再灌注是挽救梗死心肌、改善預(yù)后的關(guān)鍵。而對(duì)于合并多支血管病變的AMI患者，對(duì)非梗死相關(guān)動(dòng)脈（non-infarct-related artery，non-IRA）的病變進(jìn)行PCI以達(dá)到完全血運(yùn)重建，更加可以改善臨床結(jié)局［14-15］。目前多項(xiàng)指南建議對(duì)于AMI合并多支血管病變的患者應(yīng)實(shí)現(xiàn)完全血運(yùn)重建。然而，如何選擇non-IRA進(jìn)行血運(yùn)重建的最佳策略尚未明確。

2023年于EHJ發(fā)表的FRAME-AMI研究［16］比較了功能學(xué)參數(shù)——冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指導(dǎo)與CAG指導(dǎo)的PCI治療AMI合并多支血管病變患者的non-IRA病變的療效。該研究納入562例成功接受梗死相關(guān)動(dòng)脈PCI的AMI合并多支病變患者（平均年齡63.3歲），隨機(jī)分配至FFR指導(dǎo)（FFR≤0.80）組或CAG指導(dǎo)（狹窄直徑＞50%）組。中位隨訪3.5年，結(jié)果顯示，約60%的患者在成功治療梗死相關(guān)動(dòng)脈后立即行PCI，40%的患者在同一住院期間分期治療。FFR組干預(yù)non-IRA病變的比例為64.1%，CAG組為97.1%。相較于CAG指導(dǎo)組，F(xiàn)FR組使用支架數(shù)量、對(duì)比劑總量均明顯減少。FFR組MACE發(fā)生率明顯少于CAG組（7.4%比19.7%，HR0.43，95%CI0.25～0.75，P=0.003），在各亞組中也顯示出一致獲益。FFR作為重要的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，已被證明其指導(dǎo)罪犯病變PCI的優(yōu)越性，而FRAMEAMI研究則很好地補(bǔ)充了對(duì)于AMI合并多支血管病變患者，采用功能學(xué)指導(dǎo)non-IRA病變PCI是否較傳統(tǒng)CAG指導(dǎo)更有優(yōu)勢(shì)的空白。不過(guò)該研究因患者招募緩慢而提前終止，入組病例數(shù)相對(duì)較少，因此對(duì)研究結(jié)果的解讀應(yīng)考慮到治療效果的潛在高估；其次，該研究排除了non-IRA慢性完全閉塞患者，在這部分患者中是否獲益還需要進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)闡明。

此外，既往關(guān)于AMI合并多支血管病變的治療策略選擇的研究，受試人群大多納入的是相對(duì)年輕的患者，而對(duì)于高齡的多支血管病變的AMI患者，進(jìn)行完全血運(yùn)重建亦或是僅處理罪犯血管病變，孰優(yōu)孰劣仍存在爭(zhēng)議。ESC 2023上，Simone Biscaglia教授公布的FIRE試驗(yàn)的研究結(jié)果［17］，共納入1 445例存在多支血管病變的高齡（中位年齡80歲）AMI患者，將其隨機(jī)分配至功能學(xué)指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建組或僅罪犯病變血運(yùn)重建組。主要終點(diǎn)是1年時(shí)全因死亡、心肌梗死、腦卒中或血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)。安全性終點(diǎn)為對(duì)比劑相關(guān)的急性腎損傷、腦卒中或出血的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主要終點(diǎn)事件發(fā)生率上，完全血運(yùn)重建組為15.7%，而僅罪犯病變血運(yùn)重建組為21.0%（HR0.73，95%CI0.57～0.93，P=0.01）。術(shù)后1年心血管死亡或心肌梗死的發(fā)生率，完全血運(yùn)重建組較僅罪犯病變血運(yùn)重建組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降37%。兩組之間的安全性結(jié)果無(wú)顯著差異。隨著人口老齡化趨勢(shì)，高齡心血管疾病患者比例愈發(fā)增加，相較于年輕患者，老年患者具有獨(dú)特的臨床特征、共患病負(fù)擔(dān)、更復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)、更易發(fā)生AMI、更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及多重合并用藥方案，因此不能直接將年輕患者的治療方案應(yīng)用到老年患者中。FIRE研究很好地填補(bǔ)了這一空白，為高齡多支血管病變的AMI患者治療策略選擇提供了科學(xué)依據(jù)。通過(guò)此項(xiàng)研究，不僅看到高齡患者完全血運(yùn)重建的獲益，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)功能學(xué)評(píng)價(jià)可能是提高患者獲益的重要原因，對(duì)于高齡多支血管病變的AMI患者，也應(yīng)該積極開展功能學(xué)評(píng)價(jià)，指導(dǎo)科學(xué)合理的介入治療。

針對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）合并多支血管病變的治療決策，除關(guān)注血運(yùn)重建方式選擇外，對(duì)非罪犯病變血運(yùn)重建的時(shí)機(jī)選擇也至關(guān)重要。ACC 2023上公布的BIOVASC研究［18］，比較了ACS合并多支血管病變患者行同期完全血運(yùn)重建（immediate complete revascularization，ICR）與分期完全血運(yùn)重建（staged complete revascularization，SCR）策略對(duì)臨床結(jié)局的影響。研究共納入1 525例ACS合并多支血管病變患者，隨機(jī)分為ICR組和SCR組（分期手術(shù)平均間隔15 d，最長(zhǎng)為6周），在1年隨訪時(shí)，ICR組7.6%患者和SCR組9.4%患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件（全因死亡、再發(fā)心肌梗死、非計(jì)劃的血運(yùn)重建以及腦血管事件的復(fù)合事件），前者不劣于后者（HR0.78，95%CI0.55～1.11，非劣效性P=0.0011）。術(shù)后1年兩組患者的全因死亡、腦血管事件、術(shù)后大出血發(fā)生率相似。但I(xiàn)CR組心肌梗死（1.9%比4.5%，HR0.41，95%CI0.22～0.76，P=0.0045）和非計(jì)劃缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建（4.2%比6.7%，HR0.61，95%CI0.39～0.95，P=0.030）風(fēng)險(xiǎn)顯著低于SCR組。目前國(guó)際指南并沒有對(duì)ACS合并多支血管病變完全血運(yùn)重建手術(shù)時(shí)機(jī)給予統(tǒng)一明確說(shuō)明，一方面ICR手術(shù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可能增加出血、腎功能損傷等圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，是主要爭(zhēng)議點(diǎn)；但其又具有總住院時(shí)長(zhǎng)縮短、再發(fā)心肌梗死或計(jì)劃外血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低等潛在的健康經(jīng)濟(jì)效益。BIOVASC研究是第一個(gè)針對(duì)ACS合并多支血管病變患者比較ICR比SCR策略的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，臨床價(jià)值意義顯著（既往多數(shù)研究，多為針對(duì)合并多支血管病變的STEMI患者［19-21］），未來(lái)有望改變心血管介入醫(yī)師的臨床決策。不過(guò)該研究中冠狀動(dòng)脈病變主要通過(guò)血管造影進(jìn)行評(píng)估，較少應(yīng)用腔內(nèi)影像和冠狀動(dòng)脈功能學(xué)輔助工具，且沒有對(duì)多支血管病變的復(fù)雜程度進(jìn)行分析，是本研究的主要局限性。

而對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，2023年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（American Heart Association，AHA）公布的ORBITA-2研究［22］重點(diǎn)評(píng)估了PCI緩解未接受抗心絞痛藥物治療的穩(wěn)定型心絞痛的療效。研究共納入301例穩(wěn)定型心絞痛患者，均停用抗心絞痛藥物，并以1∶1隨機(jī)接受PCI或安慰假手術(shù)治療。連續(xù)隨訪12周顯示，PCI組的平均心絞痛癥狀評(píng)分為2.9分，安慰劑組為5.6分（優(yōu)勢(shì)比2.21，P＜0.001）。此外，兩組患者的心絞痛發(fā)作頻率分別為平均0.3次/日和0.7次/日（優(yōu)勢(shì)比3.44）；平均平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間分別為700.9 s和641.4 s；西雅圖心絞痛問卷評(píng)估的無(wú)心絞痛比例分別為80.6%和66.2%。過(guò)去對(duì)比藥物治療與PCI治療穩(wěn)定性冠心病的研究均是以指南指導(dǎo)的最佳藥物治療為前提，結(jié)果得到的多是中性結(jié)果，即行PCI血運(yùn)重建并不會(huì)增加明顯獲益［23-25］。而ORBITA-2研究消除了藥物干擾因素，證實(shí)對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者行血運(yùn)重建也可達(dá)到緩解心絞痛、提高運(yùn)動(dòng)能力的療效，這為臨床治療策略制訂增添了一種新的選擇和思路。不過(guò)，也應(yīng)考慮到術(shù)中操作損傷、術(shù)后抗血小板藥物使用、血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)等PCI圍術(shù)期相關(guān)安全性問題以及經(jīng)濟(jì)成本，期待后續(xù)長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)及相關(guān)分析結(jié)果，為臨床醫(yī)師對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者的診療提供更綜合、更合理的循證依據(jù)。

3 介入治療并發(fā)癥

支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）一直是冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后常見和令介入醫(yī)師“頭疼”的難題，盡管隨著新一代DES的應(yīng)用，ISR的發(fā)生率已較裸金屬支架和第一代DES時(shí)代顯著下降，但再狹窄風(fēng)險(xiǎn)始終存在。既往多項(xiàng)研究已證實(shí)藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）和DES相較于普通球囊（plain balloon，PB）治療ISR的優(yōu)越性，也有研究對(duì)比了DC B和DES治療ISR的療效［26-28］。但幾乎所有研究的隨訪時(shí)間均局限在3年內(nèi)，對(duì)長(zhǎng)期的臨床結(jié)局仍然未知。2023年EHJ發(fā)表了ISAR-DESIRE 3研究的10年隨訪［29］結(jié)果，探討了PB、紫杉醇涂層球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）和紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）用于治療DES-ISR的長(zhǎng)期安全性和有效性。研究納入402例DES-ISR患者（涉及500處病變）并隨機(jī)分為PB（134例，160處病變）、PCB（137例，172處病變）和PES（131例，168處病變）三組。主要終點(diǎn)是心原性死亡、靶血管心肌梗死、靶病變血栓形成或靶病變血運(yùn)重建的復(fù)合事件。10年隨訪發(fā)現(xiàn)，PB、PCB和PES主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為72.0%、55.9%和62.4%（P＜0.001）；靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率分別為58.0%、43.9%和38.6%（P＜0.0001）。PCB和PES兩組間結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均顯著優(yōu)于PB。

此外，約10%～40% ISR患者在接受PCI術(shù)后，仍有可能發(fā)生復(fù)發(fā)性ISR。雖然DCB和DES的臨床有效性和安全性具有一定可比性，但二次支架置入可能存在因金屬支架梁重疊所致的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)（如血栓事件發(fā)生率增加等）。2023美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議上，針對(duì)該問題對(duì)ISARDESIRE 3研究進(jìn)行了事后分析，結(jié)果顯示，與PB相比，應(yīng)用DCB和DES（尤其是DES）治療DESISR，可有效避免其發(fā)生復(fù)發(fā)性ISR和復(fù)發(fā)性靶病變血運(yùn)重建事件［30］，為進(jìn)一步指導(dǎo)治療策略、降低復(fù)發(fā)ISR發(fā)生率提供了依據(jù)。

4 抗栓策略

以阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療（dual- antiplatelet therapy，DAPT）是冠心病PCI術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓方案，但阿司匹林在臨床應(yīng)用中也存在一定局限性，如胃腸道損傷、過(guò)敏等導(dǎo)致阿司匹林不耐受。既往研究顯示，相較于阿司匹林，吲哚布芬在減少血小板血栓素A2生成的同時(shí)對(duì)血小板以外的前列環(huán)素影響小；這意味著其具有更好的血小板選擇性、胃腸道耐受性和更低的不良反應(yīng)［31］；此外，吲哚布芬是可逆的環(huán)氧化酶1抑制劑，停藥后血小板功能恢復(fù)較快，出血的風(fēng)險(xiǎn)也較低［32］。然而，目前尚缺乏大規(guī)模證據(jù)支持在PCI術(shù)后患者中聯(lián)合使用吲哚布芬與P2Y12受體抑制劑作為DAPT方案的有效性和安全性?；诖耍瑏?lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的葛均波院士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了OPTION研究［33］。研究共入組4 551例心肌肌鈣蛋白陰性并接受了DES置入的冠心病患者，1∶1隨機(jī)分為吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷的DAPT組（吲哚布芬100 mg、每日2次+氯吡格雷75 mg、每日1次）和傳統(tǒng)DAPT組（阿司匹林100 mg、每日1次+氯吡格雷75 mg、每日1次）。主要終點(diǎn)是12個(gè)月的凈不良臨床事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內(nèi)血栓形成或出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血（2、3或5型）。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有4.47%和6.11%患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件（非劣效P＜0.001）；吲哚布芬組顯著降低了27%的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（HR0.73，95%CI0.56～0.94，P=0.015）。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有1.51%和1.40%患者發(fā)生了缺血性事件，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.76）。在出血事件方面，吲哚布芬組和阿司匹林組分別有2.97%和4.71%患者發(fā)生了BARC 2、3或5型出血，尤其是BARC 2型出血，吲哚布芬組獲益明顯（1.68%比3.49%，HR0.48，95%CI0.33～0.70，P＜0.001）。

關(guān)于PCI術(shù)后抗栓方案選擇始終是介入治療領(lǐng)域的一大熱門話題，但在大部分的方案中，阿司匹林均被看作是基石用藥。然而對(duì)于阿司匹林不耐受或高危人群的確需要一種替代藥物。GEMINI-ACS-1研究［34］曾嘗試在ACS患者中探索低劑量利伐沙班（2.5 mg、每日2次）替代阿司匹林的安全性。盡管該研究顯示與傳統(tǒng)DAPT治療相比，低劑量利伐沙班聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的雙通路抗栓治療發(fā)生臨床顯著出血的風(fēng)險(xiǎn)相似，但國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)定義的大出血發(fā)生率顯著升高。OPTION研究顯示出吲哚布芬顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)，雖然主要是可能不會(huì)危及生命的BARC 2型出血，但出血的發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致抗血小板治療終止、依從性下降，使MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前在臨床實(shí)踐中，吲哚布芬被認(rèn)為是阿司匹林不耐受或過(guò)敏情況下的替代藥物［35］，通過(guò)OPTION研究，更是擴(kuò)大了適用人群范圍，為一般PCI術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用吲哚布芬和氯吡格雷的可行性提供了科學(xué)依據(jù)。

5 降脂/調(diào)脂

血脂調(diào)控是防治動(dòng)脈硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要管理措施。愈早期干預(yù)，愈可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，甚至可逆轉(zhuǎn)斑塊的形成。2023年JACC發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的前瞻性隊(duì)列研究——PESA研究［36］。共入組3 471例受試者，利用3D血管超聲成像技術(shù)評(píng)估外周血管（頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈）的動(dòng)脈粥樣硬化程度。研究結(jié)果顯示，基線至6年亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化存在進(jìn)展的受試者比例達(dá)到32.7%。8.0%基線存在斑塊的患者觀察到了斑塊體積的縮小，即斑塊逆轉(zhuǎn)。較高的低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和較高的收縮壓水平是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，在年輕受試者亞組中更為明顯。斑塊實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的主要預(yù)測(cè)因子為低LDL-C水平、不吸煙、年輕、女性以及低纖維蛋白原水平。因此，給予早期血脂管理對(duì)于逆轉(zhuǎn)粥樣硬化、預(yù)防ASCVD進(jìn)展至關(guān)重要。

目前，他汀、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑已成為治療血脂異常的ASCVD高危患者或ASCVD患者的一線用藥，但藥物不良反應(yīng)、應(yīng)用方式、給藥頻次等可能影響患者服藥依從性，進(jìn)而導(dǎo)致血脂控制不達(dá)標(biāo)，增加ASCVD不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去的1年中，CLEAR Outcomes、ORION-8、口服PCSK9抑制劑MK-0616、Heart-1等研究發(fā)表，新機(jī)制、新靶點(diǎn)降脂藥物的出現(xiàn)為血脂管理提供了更豐富的策略選擇。

CLEAR Outcomes研究［37］評(píng)估了ATP檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL）抑制劑——貝派地酸對(duì)他汀不耐受患者心血管結(jié)局的影響。貝派地酸作用于膽固醇合成上游通路，通過(guò)抑制ACL和HMG-CoA還原酶來(lái)降低LDL-C水平。其與他汀類藥物降低膽固醇的途徑相同，但僅在肝臟中被激活，從而使得藥物相關(guān)肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低［38］。CLEAR Outcomes研究將13 970例已確診或有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)患者（不能或不愿服用他?。╇S機(jī)分為2組，分別口服貝派地酸180 mg或安慰劑。主要終點(diǎn)是MACE的復(fù)合結(jié)局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。中位隨訪40.6個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，貝派地酸組的MACE發(fā)生率顯著降低（HR0.87，95%CI0.79～0.96，P=0.004）。隨訪6個(gè)月時(shí)起，相比安慰劑組，貝派地酸組的LDL-C和超敏C反應(yīng)蛋白水平更低。

英克司蘭作為一種新型小干擾RNA藥物，通過(guò)精準(zhǔn)靶向抑制肝臟PCSK9蛋白的mRNA轉(zhuǎn)錄，降低PCSK9蛋白水平，從而增加肝細(xì)胞表面LDL-C受體水平，增加肝臟LDL-C攝入，實(shí)現(xiàn)降低血漿LDL-C。先前已發(fā)表的全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ORION-9、ORION-10、ORION-11）［39-41］結(jié)果證實(shí)，在18個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，英克司蘭每年僅需皮下注射2針即可長(zhǎng)久平穩(wěn)地降低LDL-C水平，降幅可達(dá)50%以上。在血脂長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)理念的影響下，臨床高度關(guān)注英克司蘭的長(zhǎng)期療效與安全性，ESC 2023最新公布的ORION-8研究，為此問題做出了答復(fù)。ORION-8研究［42］是一項(xiàng)Ⅲ期、開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，旨在患有ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受試者中，評(píng)估長(zhǎng)期應(yīng)用英克司蘭的療效和安全耐受性。其延長(zhǎng)自Ⅲ期臨床試驗(yàn)ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期開放標(biāo)簽延長(zhǎng)試驗(yàn)ORION-3。研究共納入3 274例受試者，其中2 446例受試者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司蘭皮下注射。主要臨床終點(diǎn)為第1 080天時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)（ASCVD患者＜1.8 mmol/L或ASCVD高?；颊撸?.6 mmol/L，基于ASCVD危險(xiǎn)分層而定）的患者比例。結(jié)果顯示，英克司蘭能夠強(qiáng)效持久（最長(zhǎng)治療超過(guò)6年）降低LDL-C約50%，第3年時(shí)約80%的患者LDL-C達(dá)標(biāo)。安全性與既往Ⅲ期研究相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，充分證實(shí)了英克司蘭具有非常好的長(zhǎng)期療效和安全性。此外，去年發(fā)表于JACC：Asia的ORION-18研究［43］進(jìn)一步探索了英克司蘭在亞洲人群中的應(yīng)用效果，顯示第330天時(shí)，相較于安慰劑，英克司蘭可顯著降低LDL-C水平57.2%，71.7%的患者實(shí)現(xiàn)LDL-C降低50%以上，69.7%的患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C達(dá)標(biāo)。2023年8月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)英克司蘭在我國(guó)上市，正式開啟了我國(guó)血脂管理的新篇章。1年注射2針英克司蘭，不僅能讓臨床醫(yī)師輕松幫助患者管理好血脂，提高患者依從性，也能讓患者享受到血脂長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)所帶來(lái)的生活質(zhì)量改善，為科學(xué)治療和血脂管理開創(chuàng)了一種更友好、便捷的全新模式。

JACC發(fā)表了關(guān)于口服PCSK9抑制劑MK-0616的2b期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果［44］。研究共納入381例具有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的成年人，以1∶1∶1∶1∶1隨機(jī)分至MK-0616不同劑量6 mg、12 mg、18 mg、30 mg或安慰劑治療，每日給藥，持續(xù)8周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，MK-0616各劑量組的LDL-C水平均顯著降低（分別降低41.2%、55.7%、59.1%和60.9%），載脂蛋白B和非高密度脂蛋白膽固醇水平也大幅下降。MK-0616組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相近。作為新型的口服PCSK9抑制劑，MK-0616顯示出不錯(cuò)的降脂效果和安全性，相較于其他3款PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗、英克司蘭）的皮下注射給藥形式，口服途徑可以提高用藥便利和患者依從性，為血脂管理提供了新選擇。期待在未來(lái)更大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中其對(duì)改善臨床結(jié)局也有良好的表現(xiàn)。

AHA 2023公布了降脂新藥VERVE-101的首次人體臨床試驗(yàn)——Heart-1研究中期結(jié)果［45］。VERVE-101是一種DNA堿基編輯藥物，由腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9基因的引導(dǎo)RNA組成，包裝在脂質(zhì)納米顆粒遞送載體中，并通過(guò)一次性靜脈輸注進(jìn)行全身遞送，可通過(guò)持久關(guān)閉PCSK9基因來(lái)降低LDL-C。先前的動(dòng)物試驗(yàn)已顯示VERVE-101在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中耐受性良好，可使血PCSK9蛋白降低67%～83%，LDL-C降低49%～69%，給藥后作用可持續(xù)476 d［46］。此項(xiàng)人體試驗(yàn)，共納入9例具有高風(fēng)險(xiǎn)特征、已存在ASCVD和接受最大耐受性口服療法后LDL-C仍未得到充分控制的雜合子家族性高膽固醇血癥患者，分別給予3例0.1 mg/kg、3例0.3 mg/kg、2例0.45 mg/kg和1例0.6 mg/kg劑量的VERVE-101。療效終點(diǎn)顯示，V E RV E-101給藥后2 8 d內(nèi)，0.1 mg/kg和0.3 mg/kg劑量組中未觀察到血PCSK9蛋白水平顯著變化，0.45 mg/kg和0.6 mg/kg劑量組3例參與者的血PCSK9蛋白水平分別降低了59%、84%和47%。血LDL-C水平也出現(xiàn)了劑量反應(yīng)性降低，給藥后兩個(gè)高劑量組的降幅分別為59%、84%和47%。LDL-C的降低似乎是持久的，0.6 mg/kg隊(duì)列中的患者在單次輸注VERVE-101后第180天LDL-C水平仍保持穩(wěn)定。安全性方面，不良事件大多是輕微的，并且與治療無(wú)關(guān)。該項(xiàng)研究首次成功地證明，單次輸注基因編輯療法可顯著降低由于遺傳性高膽固醇血癥而導(dǎo)致早期心臟病發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)人群中的LDL-C水平，揭示了其作為一種新的、具有劃時(shí)代意義的治療選擇的潛力。目前，該研究仍在進(jìn)行中，并計(jì)劃在完成遞增劑量階段后招募擴(kuò)展隊(duì)列，進(jìn)而啟動(dòng)隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的2期臨床研究來(lái)充分評(píng)估VERVE-101的療效和安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突