邱林 朱航 馬為，3 張玉順

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在人群中患病率較高，大概20%～30%［1］。既往認(rèn)為是一個(gè)良性改變而缺乏關(guān)注，事實(shí)上早在1877年德國(guó)病理學(xué)家Cohnheim［2］就提出PFO與腦卒中相關(guān)聯(lián)。近年來隨著一系列大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的公布，PFO封堵治療PFO相關(guān)腦卒中已被認(rèn)可。伴隨臨床研究的進(jìn)展，對(duì)PFO相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)無(wú)論是從疾病譜還是從發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。PFO封堵治療PFO相關(guān)腦卒中的病例數(shù)也在國(guó)內(nèi)迅速增長(zhǎng)，因此需要積極推動(dòng)包括PFO相關(guān)疾病譜、發(fā)病機(jī)制、臨床預(yù)后以及器械研發(fā)的研究，使得PFO相關(guān)疾病的診斷和治療可以健康有序規(guī)范發(fā)展，國(guó)內(nèi)在這一方面處于領(lǐng)先地位。歲末年初，本文盤點(diǎn)了2023年P(guān)FO相關(guān)領(lǐng)域的一些可圈可點(diǎn)的研究，以饗讀者。

1 PFO相關(guān)疾病研究進(jìn)展

除了腦卒中、偏頭痛等研究熱點(diǎn)外，近期研究還發(fā)現(xiàn)PFO與癲癇、不明原因暈厥等有關(guān)。

來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的一項(xiàng)研究表明，大約39%的癲癇患者患有PFO，患病率明顯高于無(wú)癲癇者，患有PFO的癲癇患者患偏頭痛和耐藥性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高［3］。不明原因暈厥是臨床上常見而又棘手的問題，病因不明確，處理困難。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院陳曉彬等［4］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于111例不明原因暈厥合并PFO的患者進(jìn)行封堵治療，平均隨訪31個(gè)月，與非封堵組相比可以減少暈厥發(fā)作。并且證明高血壓、暈厥次數(shù)、無(wú)暈厥促發(fā)機(jī)制和殘余分流是暈厥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道認(rèn)為PFO可能與變異性心絞痛有關(guān)，機(jī)制或許是由于某些縮血管物質(zhì)或者致栓因子等未能在肺循環(huán)清除導(dǎo)致［5］。

PFO相關(guān)疾病的疾病譜在不斷增加，既要防止相關(guān)研究的泛化，但也應(yīng)關(guān)注到既往認(rèn)為不明原因的疾病，可能還存在潛在病因需要明確，因此應(yīng)積極審慎地開展相關(guān)研究。

2 PFO相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制研究

關(guān)于PFO導(dǎo)致腦卒中的機(jī)制，主流的觀點(diǎn)是反常栓塞，但近年的研究顯示多種機(jī)制可能參與到PFO相關(guān)疾病的發(fā)病中。

北京阜外醫(yī)院閆朝武等［6］研究顯示PFO原位血栓形成可能是PFO相關(guān)疾病的一個(gè)重要機(jī)制。研究針對(duì)117例無(wú)已知心血管危險(xiǎn)因素患者，平均年齡為（34.33±11.30）歲，使用光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）檢查，發(fā)現(xiàn)在腦卒中、偏頭痛和無(wú)癥狀三組患者中，原位血栓的檢出率分別為36例（83.7%）、28例（57.1%）和0（P＜0.001），其中原位血栓組腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加（OR4.59，95%CI1.26～16.69）。PFO內(nèi)心內(nèi)膜異常發(fā)生在71.9%的原位血栓患者中，但不發(fā)生在無(wú)原位血栓的患者中。在OCT檢查中，2例原位血栓患者出現(xiàn)偏頭痛。這是國(guó)內(nèi)研究者對(duì)PFO相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的重要貢獻(xiàn)。

PFO還可以對(duì)心房功能產(chǎn)生影響。Rigatelli等［7］研究采用血液滯留時(shí)間來反應(yīng)心房功能，發(fā)現(xiàn)PFO患者高于正常對(duì)照組，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示有病變PFO患者血液滯留時(shí)間大于無(wú)病變者。

盡管PFO與偏頭痛的相關(guān)研究較多，但其確切發(fā)病機(jī)制不清。研究表明PFO可改變偏頭痛患者枕葉的皮質(zhì)興奮性，無(wú)論是否有前兆。與此同時(shí)，光刺激期間枕葉的β帶功率譜密度可能是PFO偏頭痛嚴(yán)重程度的客觀衡量標(biāo)準(zhǔn)［8］，為PFO相關(guān)偏頭痛提出新的發(fā)病機(jī)制。

3 PFO相關(guān)疾病的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

既往認(rèn)為P F O的診斷比較容易，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（t r a n seso p h a g e a l echocardiography，TEE），后發(fā)現(xiàn)TEE不能發(fā)現(xiàn)細(xì)小的P FO，因此認(rèn)為T E E加上右心聲學(xué)造影是診斷P FO的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于口含食管探頭患者不能做充分的激發(fā)試驗(yàn)而降低敏感性，因此認(rèn)為TEE以及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）加右心聲學(xué)造影均陰性，加上充分的激發(fā)試驗(yàn)，才可以排除PFO。最近心腔內(nèi)超聲（intracardiac echocardiography，ICE）越來越多地應(yīng)用于PFO診斷以及封堵治療術(shù)中，一項(xiàng)研究顯示ICE更容易顯示大量的右向左分流，從而使得部分患者被重新分類為PFO相關(guān)腦卒中的可能性增加（TTE比TEE比ICE：10.4%比14.6%比25%，P=0.03）［9］。

CT可否用來準(zhǔn)確診斷PFO，也是臨床關(guān)注的問題。一項(xiàng)研究表明在年輕腦卒中患者中，使用門控心臟CT與右心聲學(xué)造影相比，診斷PFO的敏感度僅為25%，提示如果心臟CT被用作心原性栓塞的一線篩查方法，那么對(duì)于年輕的隱源性腦卒中患者，仍然需要額外的超聲心動(dòng)圖檢查［10］。

除了影像學(xué)方法，也有研究探討了通過心電圖來診斷PFO的可能性。Crochetage R波主要指下壁導(dǎo)聯(lián)R波出現(xiàn)切跡，通常出現(xiàn)在QRS波起始80 ms以內(nèi)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明45.3%的PFO患者可出現(xiàn)Crochetage R波，尤其合并右束支傳導(dǎo)阻滯患者更加提示可能存在PFO［11］。

分流量大小通常是PFO相關(guān)腦卒中的危險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)之一。新加坡的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于藥物治療的P FO相關(guān)隱源性腦卒中患者，大量分流者再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于小量分流者（8.1%比2.2%，P=0.036）［12］，提示PFO相關(guān)疾病的早期干預(yù)指征。

一項(xiàng)韓國(guó)的研究表明在潛水員中，有PFO者減壓病發(fā)生率較高，高危PFO解剖包括合并房間隔膨出瘤、房間隔高移動(dòng)性、PFO≥2 mm以及靜息情況下的右向左分流患者是PFO相關(guān)減壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR9.34，95%CI1.95～44.88）［13］。

生物標(biāo)記物是否可以預(yù)測(cè)PFO相關(guān)腦卒中也是未來的研究方向。Park等［14］研究表明在PFO患者中，D-二聚體水平＞1.0 mg/L的患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于＜0.5 mg/L的患者（HR4.04，95%CI1.63～10.02）。而且觀察到隨著D-二聚體水平的增加，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，在沒有PFO的患者中，D-二聚體水平與腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性。

4 PFO封堵治療效果與預(yù)后

PFO封堵治療是否可在60歲以上人群中進(jìn)行尚有爭(zhēng)議。實(shí)際上老年患者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，有研究發(fā)現(xiàn)老年隱源性腦卒中合并PFO可能更多，有一些小規(guī)模的觀察性研究證實(shí)PFO封堵在60歲以上人群中的安全性和有效性。但是依然需要考慮到手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及PFO相關(guān)心房顫動(dòng)（房顫）在老年人中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高等因素，因此需要針對(duì)每個(gè)老年P(guān)FO病例進(jìn)行個(gè)體化分析，是否應(yīng)該進(jìn)行封堵治療［15］。

PFO封堵治療效果是否存在性別差異也值得探討。一項(xiàng)來自于加拿大的研究表明，與男性相比，接受PFO封堵治療隱源性腦卒中的女性更年輕，ROPE評(píng)分更高。在中位數(shù)隨訪3年后，不同性別間腦卒中事件發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但女性腦血管事件和出血并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率較高。提示應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注女性PFO封堵患者的綜合預(yù)后［16］。

既往對(duì)易栓癥合并PFO患者是否應(yīng)該進(jìn)行封堵治療存在爭(zhēng)議。Abrahamyan等［17］針對(duì)669例平均年齡為56.4歲的PFO患者，其中26.0%的患者存在易栓癥，平均11.6年的隨訪顯示，是否合并易栓癥不影響PFO封堵患者的長(zhǎng)期預(yù)后，也就是對(duì)PFO合并易栓癥患者可以考慮行封堵治療。

進(jìn)行PFO封堵治療患者再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)值得關(guān)注的話題。一項(xiàng)奧地利的平均11年的隨訪研究表明，PFO封堵術(shù)后再發(fā)腦卒中為6%，而且主要與大血管以及小血管病變有關(guān)。年齡、高脂血癥和吸煙是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，提示心血管危險(xiǎn)因素控制對(duì)PFO封堵術(shù)后患者預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)相當(dāng)重要［18］，也提示再發(fā)腦卒中類型不以栓塞性腦卒中為主。

再發(fā)腦卒中的另外一個(gè)重要因素是封堵術(shù)后殘余分流導(dǎo)致的反常栓塞。封堵術(shù)后殘余分流的發(fā)生與遠(yuǎn)期不良事件有關(guān)，目前已經(jīng)有多種危險(xiǎn)因素可能與PFO封堵術(shù)后殘余分流發(fā)生有關(guān)。Gaspardone等［19］研究顯示，PFO縫合術(shù)前PFO最大寬度與術(shù)后殘余分流≥2級(jí)正相關(guān)，PFO原發(fā)隔與繼發(fā)隔最小重疊距離與術(shù)后殘余分流≥2級(jí)負(fù)相關(guān)，并開發(fā)參數(shù)PFO最大寬度/PFO原發(fā)隔與繼發(fā)隔最小重疊距離用于預(yù)測(cè)縫合術(shù)后殘余分流。一項(xiàng)薈萃分析也表明封堵術(shù)后殘余分流是術(shù)后再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素（OR3.484，95%CI2.169～5.596）［20］。

目前不推薦對(duì)不能通過的P FO行房間隔穿刺的方法進(jìn)行PFO封堵。因此對(duì)于不能通過的PFO患者其再發(fā)腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）等事件如何處理，也是一個(gè)值得研究的問題。Shin等［21］對(duì)245例PFO患者的小規(guī)模研究顯示對(duì)于未通過的PFO與成功進(jìn)行的PFO封堵患者相比，再發(fā)腦卒中以及TIA的風(fēng)險(xiǎn)一致。

5 PFO封堵治療與房顫的關(guān)系

PFO封堵術(shù)后房顫的發(fā)生是臨床關(guān)注的話題。一項(xiàng)薈萃分析表明PFO封堵術(shù)后房顫發(fā)生率為5.1%，而對(duì)照組為1.6%，使用動(dòng)態(tài)心電圖或者事件記錄器等能發(fā)現(xiàn)更多的房顫，而某些封堵器如CardioSEAL和Starf lex發(fā)生房顫的概率可能更高［22］。一項(xiàng)來自丹麥的國(guó)家注冊(cè)研究［23］，納入2008-2020年三組人群，PFO封堵隊(duì)列，PFO診斷隊(duì)列以及匹配隊(duì)列。在PFO封堵隊(duì)列中，房顫的5年風(fēng)險(xiǎn)為7.8%（95%CI5.5～10.0），在PFO診斷隊(duì)列中為3.1%（95%CI2.0～4.2），在匹配隊(duì)列中為1.2%（95%CI0.8～1.6）。將PFO封堵與PFO診斷隊(duì)列進(jìn)行比較，房顫在前3個(gè)月內(nèi)HR2.3（95%CI1.3～4.0），此后HR0.7（95%CI0.3～1.7）。將PFO封堵與匹配隊(duì)列進(jìn)行比較，房顫在前3個(gè)月內(nèi)HR51（95%CI21～125），之后HR2.5（95%CI1.2～5.0）。提示PFO封堵并未增加房顫長(zhǎng)期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是封堵術(shù)后3個(gè)月內(nèi)房顫風(fēng)險(xiǎn)是增加的，因此封堵術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的患者應(yīng)該注意房顫的篩查以及及時(shí)調(diào)整抗栓策略。但是PFO本身可能增加長(zhǎng)期房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于接受PFO封堵治療的患者合并房顫是否影響預(yù)后尚不清楚。一項(xiàng)來源于國(guó)外的注冊(cè)研究顯示，13.4%的PFO封堵患者合并房顫，相比于不合并房顫者，有更高的機(jī)械輔助以及心原性猝死的發(fā)生率。但是在死亡率和再入院率方面兩組人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。今年發(fā)表的關(guān)于AFLOAT研究［25］的研究設(shè)計(jì)，擬評(píng)估PFO封堵術(shù)后患者短期口服氟卡尼（3～6個(gè)月）是否可以減少術(shù)后房顫和房性心律失常的發(fā)作。

6 新器械研發(fā)

目前使用的PFO封堵器械主要是經(jīng)典的雙盤狀封堵器。國(guó)內(nèi)外均在進(jìn)行新型封堵器，包括PFO隧道內(nèi)封堵器、新型生物可降解封堵器、PFO介入縫合裝置等的研發(fā)。值得一提的是，國(guó)內(nèi)在這一方面居于領(lǐng)先地位。2023年上海形狀記憶合金材料有限公司自主研發(fā)的全球首款MemoSorb?生物可降解PFO封堵器系統(tǒng)正式獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，已經(jīng)開展臨床應(yīng)用，并且可能結(jié)合新的術(shù)式，如在超聲指導(dǎo)下（TTE、ICE和TEE）臨床推廣。由于PFO患者相對(duì)年輕，今后需要房間隔穿刺的可能性增加。因此國(guó)內(nèi)也在研發(fā)可穿刺的PFO封堵器，如廣東脈搏醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的全球首款可穿間隔PFO封堵器TAIQING?也于2023年在北京大學(xué)第一醫(yī)院首次置入成功。

7 國(guó)內(nèi)相關(guān)專家共識(shí)

專家共識(shí)和指南是臨床有序開展PFO相關(guān)工作的依據(jù)。國(guó)內(nèi)2023年主要發(fā)布了2項(xiàng)關(guān)于PFO的專家共識(shí)。PFO的規(guī)范診斷是進(jìn)行后續(xù)治療和研究基礎(chǔ)，超聲是重要的診斷手段，因此2023年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)組，心源性腦卒中人群的高危預(yù)測(cè)模型及治療策略的臨床研究課題組組織專家編寫了《卵圓孔未閉超聲診斷中國(guó)專家共識(shí)》［26］，介紹了各種超聲技術(shù)在PFO診療中的應(yīng)用。盡管目前PFO相關(guān)疾病的熱點(diǎn)是缺血性腦卒中，但是PFO還可能和其他多種疾病相關(guān)，因此國(guó)內(nèi)張玉順、于生元等在國(guó)際上首先制定了《卵圓孔未閉相關(guān)非腦卒中性疾病防治中國(guó)專家共識(shí)》用于規(guī)范相關(guān)疾病的診治并于2023年年底發(fā)布，將于2024年在國(guó)內(nèi)專業(yè)雜志上發(fā)表。

回顧過去的一年，PFO相關(guān)疾病在疾病譜、發(fā)病機(jī)制、診斷和PFO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、封堵效果與預(yù)后、封堵與房顫的關(guān)系、新器械研發(fā)以及相關(guān)專家共識(shí)等方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，伴隨認(rèn)識(shí)的深入以及相關(guān)機(jī)制研究和臨床研究的進(jìn)展，未來一定會(huì)對(duì)PFO相關(guān)疾病有更深入的認(rèn)識(shí)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突