王墨揚 周政 牛冠男 陳陽 豐德京 胡祥銘 史文冊 吳永健

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）經(jīng)過20多年的發(fā)展在全球范圍內(nèi)已使百萬計主動脈瓣疾病患者受益。近年來針對低危主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者的重要研究結(jié)果使得TAVR的適應(yīng)證范圍擴展到更廣泛的人群，TAVR進入發(fā)展快車道已經(jīng)勢不可擋。目前在歐美發(fā)達國家每年進行的TAVR手術(shù)數(shù)量已超過傳統(tǒng)的外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR），而在我國截至2023年11月底有超過500家醫(yī)療單位累計完成了37 552例TAVR手術(shù)，僅2023年度就已完成13 572例，同樣呈現(xiàn)出穩(wěn)步增長的趨勢［1］。2023年度TAVR領(lǐng)域在低危AS患者中的長期隨訪結(jié)果、主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）患者中的適應(yīng)證拓展、二葉式AS患者中的應(yīng)用、國內(nèi)外瓣膜器械研發(fā)新技術(shù)創(chuàng)新以及全生命周期管理新理念等方面均取得了長足進步，在此謹將2023年度相關(guān)重要進展做一小結(jié)。

1 2023年度TAVR適應(yīng)證循證研究的進展

TAVR外科低風險適應(yīng)證獲批后，該類患者人群是否能夠從TAVR技術(shù)中長期持續(xù)獲益是目前循證研究探索的重要方向。2023年P(guān)ARTNER 3研究5年隨訪［2］以及Evolut Low Risk研究4年隨訪［3］給該領(lǐng)域帶來了全新的結(jié)果。PARTNER 3研究共納入71家中心1 000例重度AS且手術(shù)低風險的患者，1∶1隨機分配行SAVR或TAVR，5年隨訪提示兩組在首要終點（全因死亡、腦卒中或心力衰竭再入院）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（TAVR比SAVR：22.8%比27.2%，HR0.79，95%CI0.61～1.02，P=0.07）；次要終點方面（全因死亡、致殘性腦卒中、非致殘性腦卒中、心力衰竭再入院）兩組發(fā)生率相似。超聲心動圖結(jié)果提示，兩組患者5年內(nèi)均能保持瓣膜血流動力學改善，結(jié)構(gòu)性瓣膜衰?。╯tructure valve deterioration，SVD）發(fā)生率相似且較低（TAVR比SAVR：3.3%比3.8%）。Evolut Low Risk研究（1 414例患者，1∶1分配至SAVR或TAVR）則驗證了自膨脹式瓣膜TAVR的遠期獲益，4年隨訪結(jié)果顯示主要終點（全因死亡或致殘性腦卒中）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（TAVR比SAVR：10.7%比14.1%，HR0.74，95%CI0.54～1.00，P=0.05），主要終點的單個組成部分發(fā)生率，兩組差異也無統(tǒng)計學意義，但超聲心動圖分析提示TAV R組在所有測試時間點的血流動力學表現(xiàn)均優(yōu)于SAVR組。此外，NOTION研究10年隨訪［4］數(shù)據(jù)顯示在外科手術(shù)風險低危AS患者中，TAVR組和SAVR組在復(fù)合終點事件（全因死亡、腦卒中和心肌梗死）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（65.5%比65.5%，HR0.99，95%CI0.74～1.32，P=0.93），且TAVR組生物瓣膜退化（包括SVD、非SVD、瓣膜血栓形成或心內(nèi)膜炎）的發(fā)生率明顯低于SAVR組（67.8%比81.2%，P=0.007），TAVR組SVD［包括平均跨瓣壓差＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），自基線壓差改變至少10 mmHg，或出現(xiàn)中/重度AR或惡化］的發(fā)生率也明顯低于SAVR組（20.2%比37.7%，HR0.46，95%CI0.28～0.74，P=0.0008），提示TAVR技術(shù)在10年間依然展現(xiàn)了良好的獲益。以上針對于外科手術(shù)風險低危AS人群采用不同瓣膜行TAVR的長期隨訪結(jié)果給微創(chuàng)治療主動脈瓣疾病帶來循證醫(yī)學支持和巨大信心，尤其是對于耐久性和長期結(jié)果需求更高的年輕患者群體來說意義重大。

AR由于其特殊的結(jié)構(gòu)和錨定方式一直以來屬于TAVR的高難解剖結(jié)構(gòu)。2023年公布結(jié)果的SEASON-AR研究［5］是我國學者發(fā)起的多中心、隨機對照研究，其中79例外科高危及重度AR患者采用國產(chǎn)自膨脹式瓣膜行TAVR治療，單臂結(jié)果提示TAVR相關(guān)并發(fā)癥中，全因死亡率1.3%，瓣中瓣發(fā)生率19%，起搏器植入率27.8%；30 d時器械成功率75.9%，全因死亡率1.3%，起搏器植入率30.4%；6個月時全因死亡率5.1%，心力衰竭再入院率3.8%，缺血性腦卒中發(fā)生率1.3%。而今年美國經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學術(shù)會議（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）公布的ALIGN-AR試驗［6］提示了JenaValve Trilogy在嚴重的癥狀性單純AR高危患者中行TAVR的初步結(jié)果，該研究為多中心、非盲、單臂設(shè)計，共入選180例患者，結(jié)果提示安全性終點達到30 d性能目標（26.7%，P＜0.0001），有效性終點即全因死亡率達到12個月性能目標（7.8%，P＜0.0001）。在安全性終點中，新起搏器植入率24.0%，且在最后1/3植入患者中降至14%。超聲心動圖結(jié)果表現(xiàn)良好，有效瓣口面積大，跨瓣壓差低，任意程度的瓣周漏發(fā)生率低，左心室重構(gòu)改善。今年發(fā)布的《單純主動脈瓣反流經(jīng)股動脈主動脈瓣置換中國專家共識2023》［7］強調(diào)對于中/重度AR且有手術(shù)指征同時外科手術(shù)高風險的患者可考慮自膨脹式瓣膜行TAVR治療，但應(yīng)充分術(shù)前評估解剖形態(tài)以保證手術(shù)效果。而隨著具有錨定裝置的TAVR器械逐漸成熟，未來對于AR的適應(yīng)證將不斷得到拓寬和夯實。

二葉式主動脈瓣畸形一直以來是我國深耕的TAVR解剖適應(yīng)證領(lǐng)域，在外科低?；榈妄g化趨勢下目前歐美國家TAVR二葉式主動脈瓣患者占比也明顯增加。2023年經(jīng)導(dǎo)管瓣膜病治療大會我國團隊匯報研究成果顯示分析28家中心的Sievers分型為0型、二葉式重度AS且接受愛德華Sapien 3進行TAVR治療的患者112例，結(jié)果提示極低的死亡與致殘性腦卒中發(fā)生率0.9%、高達98.2%的技術(shù)成功率以及術(shù)后30 d持續(xù)改善的心功能和血流動力學指標相關(guān)［8］。該研究為球囊擴張式瓣膜治療0型二葉式重度AS患者的有效性和安全性提供了有力的循證醫(yī)學支持。此外Evolut Low Risk TAVR Bicuspid研究今年公布了3年隨訪結(jié)果［9］，該研究共納入61例外科手術(shù)低危的二葉式重度AS患者，隨訪30 d時，TAVR組死亡率0、致殘性腦卒中發(fā)生率0，永久起搏器植入率13.1%，僅1例患者在30 d時出現(xiàn)中度瓣周漏。長期隨訪提示主要終點（全因死亡或致殘性腦卒中）的累積發(fā)生率在第1年1.3%，第2年3.4%，第3年4.1%，該結(jié)果顯示了自膨脹式瓣膜在二葉式主動脈瓣患者中的長期安全性?；趯Χ~式主動脈瓣多年探索的結(jié)果和經(jīng)驗，今年我國專家主導(dǎo)并發(fā)布的二葉式AS經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)治療國際專家共識［10］指出對于年齡超過70歲，且無TAVR禁忌證或主動脈病變的患者，TAVR是二葉式AS患者的合理治療選擇，但也強調(diào)應(yīng)考慮瓣葉解剖類型和解剖危險分層。

2 2023年度新策略、新技術(shù)與器械相關(guān)研究進展

2023年在EuroPCR公布的FAST-TAVI Ⅱ研究［11］是一項多中心、隨機對照試驗，旨在評估TAVR術(shù)中使用“minimalist”策略來縮短住院時間的安全性和有效性。研究共納入1 829例行TAVR的患者，結(jié)果表明TAVR圍術(shù)期使用“minimalist”策略能縮短住院時間，在保障安全的前提下，節(jié)省醫(yī)療資源。BENCHMARK研究［12］也探索了最佳TAVR臨床實踐路徑對于減少住院時間的效果。該研究在28家中心進行，納入了2 405例TAVR患者。最佳TAVR臨床實踐路徑包括8條，分別為患者和家屬教育、基于術(shù)前風險分層的出院日期計劃、術(shù)后穿刺部位超聲或造影檢查、永久起搏器植入決策、術(shù)后早期活動、醫(yī)患互動交流、基于標準的出院、醫(yī)護團隊的協(xié)調(diào)性和一致性。研究結(jié)果表明，BENCHMARK最佳路徑可以顯著地減少住院時間，減少重癥監(jiān)護室需求，在保證安全的情況下更具成本效益。

TAVR在心原性休克患者中的應(yīng)用一直是臨床中的難題，一項利用美國胸科醫(yī)師協(xié)會/美國心臟病學會真實世界登記研究在2023年發(fā)表。該研究數(shù)據(jù)納入了309 505例使用Sapien 3或Sapien 3 Ultra瓣膜的TAVR患者，其中包含5 006例心原性休克患者。結(jié)果表明，與非心原性休克的TAVR患者相比，心原性休克患者與更高的住院期間和1年死亡率相關(guān)。而在存活超過30 d的患者中，兩組患者1年死亡率風險相似［13］?？紤]既往臨床研究均將心原性休克患者排除，而這項真實世界研究結(jié)果對心原性休克患者早期應(yīng)用TAVR過渡以爭取長期獲益具有一定參考價值。

“煙囪”支架與瓣葉切割技術(shù)（BASILICA）預(yù)防TAVR相關(guān)冠狀動脈阻塞的大型真實世界對比研究結(jié)果在2023年EuroPCR大會上公布。該研究連續(xù)入選了20家中心，168例TAVR術(shù)前預(yù)測冠狀動脈阻塞高危的患者，71例患者采取“煙囪”支架技術(shù)，97例患者采取BASILICA技術(shù)?！盁焽琛敝Ъ芙M38%患者進行了左冠狀動脈支架保護，17%患者進行了右冠狀動脈支架保護，45%患者進行了雙側(cè)保護。BASILICA組14.4%患者切割了單個瓣葉，85.6%患者切割了雙側(cè)瓣葉。有效性終點評價中，“煙囪”支架組1例患者出現(xiàn)冠狀動脈閉塞，而BASILICA組有3例，技術(shù)成功率分別為98.5%、9 6.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。然而，BASILICA組中有8例最終行緊急冠狀動脈支架置入術(shù)。研究隨訪1年，“煙囪”支架組的不良心血管事件發(fā)生率18.7%，BASILICA組19.9%，差異無統(tǒng)計學意義［14］。該結(jié)果表明，兩項技術(shù)都可以用于冠狀動脈保護，療效和安全性相當。然而，受限于觀察性研究的限制，無法保證兩組患者的解剖結(jié)構(gòu)是對等的，也無法保證手術(shù)操作流程的一致性。我國也已有多家中心開展TAVR術(shù)中冠狀動脈保護技術(shù)并積累了初步經(jīng)驗［15］，未來還需要更多研究以及創(chuàng)新器械來探索和實現(xiàn)TAVR術(shù)中的冠狀動脈保護優(yōu)化策略。

使用Valvosof t進行的無創(chuàng)超聲治療AS患者首次人體試驗（f irst in man，F(xiàn)IM）研究［16］結(jié)果在2023年發(fā)表。該研究納入40例患者，采用不產(chǎn)生熱量、不打碎鈣化物的軟化瓣膜無創(chuàng)超聲技術(shù)得到了較好的臨床結(jié)果且不增加腦梗死風險，對于不能接受SAVR和TAVR的患者起到一定治療效果。

TAVR術(shù)前評估是人工瓣膜選擇及手術(shù)策略制定的關(guān)鍵步驟。國內(nèi)團隊率先提出的測量方法和流程已廣泛用于指導(dǎo)TAVR術(shù)前評估［17］，但人工測量相對存在耗時、重復(fù)以及觀察者差異等不足。2023年完全由國內(nèi)團隊自主研發(fā)的基于深度學習技術(shù)的全新算法相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表，該算法具備全自動快速分析主動脈瓣復(fù)合區(qū)解剖變異及病變結(jié)構(gòu)，并根據(jù)評估結(jié)果分析解剖危險因素的功能。研究結(jié)果顯示，該算法對于主動脈根部的徑線及空間坐標分析較低年資醫(yī)師更接近于高年資醫(yī)師結(jié)果，且在二葉式主動脈瓣、高鈣化等亞組表現(xiàn)穩(wěn)定。該自動分析算法同時能評估相關(guān)結(jié)構(gòu)解剖風險因素，并且效率方面較人工大幅提升［18］。此項研究成果開啟了國內(nèi)TAVR術(shù)前全程智能化評估的時代。

2023年TCT公布的WATCH TAVR研究［19］是一項多中心、隨機對照、非劣效性研究，在伴有心房顫動的重度AS患者中比較TAVR+左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage occlusion，LAAO）與TAVR+藥物治療的安全性和有效性。研究共納入了349例TAVR患者，有177例行TAVR+LAAO，172例行TAVR+藥物治療。結(jié)果表明，TAVR+LAAO在隨訪2年的全因死亡、腦卒中及大出血事件等主要復(fù)合終點發(fā)生率與藥物治療相比具有非劣效性，但TAVR+LAAO組患者動靜脈血栓栓塞發(fā)生率更高。該研究表明，TAVR+LAAO并不劣于TAVR+藥物治療，而當同期行LAAO時應(yīng)考慮聯(lián)合手術(shù)的操作復(fù)雜性和血管并發(fā)癥發(fā)生風險。

今年EuroPCR公布的PORTICO IDE研究［20］是首個比較PorticoTM瓣膜與市售瓣膜在手術(shù)高?；驑O高危風險的癥狀性嚴重AS患者中的安全性與療效的大型隨機對照試驗。PorticoTM瓣膜為大網(wǎng)格及環(huán)內(nèi)瓣設(shè)計，保證了瓣膜釋放后的冠狀動脈血流及再介入的可及性，其5年結(jié)果提示PorticoTM瓣膜全因死亡率（52.0%比48.1%，P=0.38）、腦卒中發(fā)生率（11.6%比12.9%，P=0.56）以及二者的復(fù)合終點發(fā)生率（55.6%比51.3%，P=0.42）與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有良好且穩(wěn)定的平均跨瓣壓差和人工瓣口面積。

2023年TVT公布了美敦力新一代產(chǎn)品Evolut FX相較于Evolut PRO+在TAVR手術(shù)中的真實世界研究早期結(jié)果［21］。該研究納入了701家中心5 758例行TAVR的患者，1 700例使用了Evolut FX，4 058例使用了Evolut PRO+。結(jié)果表明，Evolut FX在保持良好血流動力學情況下，進一步減少了瓣膜重新定位以及重大/危及生命出血的發(fā)生，縮短了手術(shù)時間，提高了手術(shù)成功率。Evolut FX系統(tǒng)通過重新設(shè)計了導(dǎo)管頭端，能夠更平滑、更靈活地進行輸送，提高了對解剖結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性，導(dǎo)管頭端可以360°自由運動并實現(xiàn)交界對齊，研究提示器械改進對于臨床短期療效具有正面促進作用。

2023年EuroPCR公布了波士頓科學的二代主動脈瓣產(chǎn)品Acurate neo2的5年隨訪［22］結(jié)果。這項研究納入了9家歐洲中心的120例TAVR患者。結(jié)果表明，Acurate neo2的5年全因死亡和腦卒中發(fā)生率與其他中高危TAVR患者臨床試驗的結(jié)局相當，術(shù)后1年未發(fā)現(xiàn)中度以上瓣周漏的發(fā)生，60.0%的患者為無/微量瓣周漏，37.3%為輕度瓣周漏。相比于一代TAVR瓣膜Acurate neo，Acurate neo2將密封裙邊面積增大了60%，具有更低的瓣周漏發(fā)生率。

3 2023年度TAVR中國器械研發(fā)進展

2023年度國內(nèi)TAVR器械發(fā)展迅速，目前已經(jīng)有多款瓣膜在我國上市應(yīng)用，同時超過20款在研瓣膜蓄勢待發(fā)，一些具有特殊設(shè)計及特殊解剖適應(yīng)性的全新瓣膜逐步進入臨床研究階段（圖1）。2023年1月全球首款可調(diào)控經(jīng)導(dǎo)管治療AR瓣膜PIONEER TAVR（科凱生命科學）完成FIM研究，納入的10例患者均成功完成1個月隨訪，并于5月開始臨床入組［23］。2023年4月KoKaValve球囊擴張式瓣膜（科凱生命科學）全國首例注冊試驗注冊臨床研究正式啟動。2023年5月經(jīng)心尖自膨脹Xcor瓣膜（圣德醫(yī)療）完成全國多中心臨床入組并取得良好即刻效果。2023年7月經(jīng)股動脈J-valve（健適杰成）完成全國多中心臨床試驗入組，其研究結(jié)果將為經(jīng)股動脈TAVR治療單純AR患者帶來重要循證支持。2023年7月針對AR的DOCS VALVE?（武漢唯柯）完成FIM研究首例，目前完成9例FIM手術(shù)成功率100%。2023年7月TaurusTrioTM（沛嘉醫(yī)療）全國多中心臨床試驗開始入組置入。2023年9月Torr valve（康迪泰科）球囊擴張式瓣膜完成首例FIM研究。2023年9月國內(nèi)首個可控彎VitaFlow?Ⅲ可回收輸送系統(tǒng)（微創(chuàng)心通）成功用于嚴重心力衰竭的重度AS患者，開啟FIM可行性研究。2023年11月球囊擴張式瓣膜Muguet A（心暢醫(yī)療）全國多中心臨床試驗入組完成。2023年11月Venus Vitae（杭州啟明醫(yī)療）球囊擴張式瓣膜完成首例FIM置入。2023年11月Hanchor Valve（上海翰凌醫(yī)療）完成全國多中心臨床入組。2023年12月Sciencrown（樂普醫(yī)療）的FIM研究、1個月隨訪結(jié)果及1年隨訪結(jié)果也相繼發(fā)表［24-25］。2023年開始進行探索的器械具有很強的創(chuàng)新性和代表性，其臨床表現(xiàn)及研究結(jié)果值得期待。

圖1 TAVR 器械在中國的應(yīng)用及最新進展Figure 1 The application and latest progress of TAVR devices in China

4 結(jié)語

2023年度TAVR領(lǐng)域取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。雖然我國TAVR手術(shù)量逐年上升，技術(shù)日趨成熟，自主研發(fā)的器械亦在蓬勃發(fā)展，但不可否認的是，目前缺乏我國人群的大規(guī)模、前瞻性隨機對照研究數(shù)據(jù)，瓣膜研發(fā)及核心技術(shù)與國外尚存在差距。展望未來，隨著更多循證醫(yī)學證據(jù)的積累和技術(shù)的不斷突破，有理由預(yù)期TAVR將更加成熟，適應(yīng)證更為廣泛。未來TAVR有可能成為AS，甚至AR患者的首選干預(yù)治療方法，更多患者將直接從TAVR中獲益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突