谷勝男,劉璐佳,楊陽(yáng),景偉超綜述 王有鵬審校

兒童咳嗽變異性哮喘是呼吸科一類(lèi)常見(jiàn)的疾病,其病因較復(fù)雜,呼吸道感染、接觸刺激性氣味、過(guò)敏原及精神心理因素等都是咳嗽變異性哮喘常見(jiàn)的誘發(fā)因素[1-2]。隨著病理診斷技術(shù)發(fā)展與普及,咳嗽變異性哮喘的診斷已從單純的咳嗽變異性哮喘進(jìn)化到病理診斷階段,進(jìn)一步闡明咳嗽變異性哮喘疾病的本質(zhì),從而認(rèn)識(shí)和掌握其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律[3-4]。目前認(rèn)為氣道重塑是治療咳嗽變異性哮喘的新靶點(diǎn),只有積極控制臨床癥狀和減輕炎性反應(yīng),才避免氣道重塑的發(fā)展。西醫(yī)主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑等藥物以控制患兒的病情,但有研究表明長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物會(huì)形成一定的耐藥性,使得治療效果下降。因此,中藥也逐步被應(yīng)用于輔助治療咳嗽變異性哮喘疾病之中,其中抗支糖漿在緩解氣道重塑方面發(fā)揮了較好的效果。

文章結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑的發(fā)病機(jī)制及抗支糖漿的作用機(jī)制作一綜述,為咳嗽變異性哮喘靶向治療提供方向和理論依據(jù)。

1 兒童咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制

1.1 氣道高反應(yīng)性 正常人氣道受到某種外界刺激后呈無(wú)反應(yīng)狀態(tài)或反應(yīng)程度較輕,而部分人會(huì)引起明顯的支氣管狹窄,則考慮為氣道高反應(yīng)性。氣道反應(yīng)性是指氣道對(duì)各種生物、物理、藥物或化學(xué)刺激的收縮反應(yīng),而氣道反應(yīng)性增高則是兒童咳嗽變異性哮喘的病理特征之一[5]。當(dāng)患兒氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后,多種炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,引起氣道上皮損傷、上皮下神經(jīng)末梢裸露等,從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。有研究通過(guò)病理學(xué)分析,哮喘患者氣道中顯示出肥大和增生,在這些病理變化中,氣道平滑肌重塑是哮喘發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ),其涉及氣道平滑肌細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)到增殖和分泌表型的去分化[6]。在氣道平滑肌重塑的背景下,有學(xué)者提出了存在的幾個(gè)促成因素,如炎性介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和遺傳因素[7]。另一方面,氣道炎性反應(yīng)可導(dǎo)致氣道平滑肌呈易激性,使氣道處于痙攣易激狀態(tài),從而出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性[8]。

1.2 氣道炎性反應(yīng) 氣道炎性反應(yīng)是決定咳嗽變異性哮喘患兒氣道可逆性阻塞以及非特異性支氣管高反應(yīng)性的重要因素[9]?？人宰儺愋韵瓪獾姥仔苑磻?yīng)過(guò)程可分成以下幾個(gè)階段:當(dāng)異物入侵呼吸道,異物則結(jié)合致敏的肥大細(xì)胞表面的IgE,被激活的IgE抗體附著于附近的肥大細(xì)胞上,使其釋放出組胺和其他化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致呼吸道黏膜腫脹,促進(jìn)更多的黏液分泌,刺激呼吸道內(nèi)血管滲出液體。同時(shí),氣道壁內(nèi)的神經(jīng)節(jié)也被組胺激活,并通過(guò)與其受體結(jié)合來(lái)發(fā)生效應(yīng),使血管舒張、血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌,臨床可出現(xiàn)打噴嚏、哮喘、腹痛等情況。另外,脂多糖和肽聚糖、多聚腺苷酸和某些病毒可以通過(guò)Toll樣受體直接激活MCs,導(dǎo)致多種因子的分泌,包括白介素-1、白介素-4、白介素-5、白介素-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及腫瘤壞死因子等,可能會(huì)持續(xù)刺激被感染的細(xì)胞及周邊環(huán)境分泌炎性因子,繼而加重兒童咳嗽變異性哮喘的病情。

1.3 氣道重塑 氣道重塑是指咳嗽變異性哮喘氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生的一系列結(jié)構(gòu)改變,包括上皮損傷、基底膜厚度增加、氣道平滑肌增厚、杯狀細(xì)胞化生、氣道血管和淋巴管的增生,氣道上皮細(xì)胞正常修復(fù)機(jī)制受損。Yuan等[10]研究以ITGB4在哮喘患者氣道上皮中低表達(dá)為切入點(diǎn),明確了ITGB4表達(dá)缺陷通過(guò)誘導(dǎo)氣道上皮結(jié)構(gòu)功能受損增強(qiáng)哮喘易感性及哮喘氣道重塑,并闡明了氣道上皮ITGB4表達(dá)缺陷通過(guò)增強(qiáng)SHP2/JNK/c-Jun信號(hào)通路活化上調(diào)FGF2表達(dá),誘導(dǎo)EMTU過(guò)度活化直接加重哮喘氣道重塑的機(jī)制。該研究證實(shí)了氣道上皮結(jié)構(gòu)功能受損在哮喘發(fā)生發(fā)展中的驅(qū)動(dòng)作用和氣道重塑在激素抵抗性哮喘中的重要性,揭示了氣道上皮結(jié)構(gòu)功能受損不依賴(lài)于氣道炎性反應(yīng)直接誘導(dǎo)氣道重塑的內(nèi)在機(jī)制,有望為不同類(lèi)型哮喘的精準(zhǔn)防治提供新的靶點(diǎn)與方向。

2 抗支糖漿臨床應(yīng)用及藥理學(xué)分析

2.1 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 抗支糖漿是由射干麻黃湯變通而來(lái),靈活化裁、因人制宜。王有鵬等[11]用抗支糖漿治療的小兒咳嗽變異性哮喘,均屬風(fēng)邪犯肺,肺熱氣逆型。經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn),抗支糖漿在減輕或消除小兒咳嗽變異性哮喘臨床主要證侯方面明顯優(yōu)于順爾寧(孟魯司特鈉)治療。該研究不僅證實(shí)抗支糖漿在減少發(fā)病次數(shù)、縮短發(fā)病時(shí)間等方面明顯優(yōu)于順爾寧治療。同時(shí)證實(shí)抗支糖漿能改善肺功能水平特別是小氣道的功能,這可能是其治療咳嗽變異性哮喘的又一作用機(jī)制。

2.2 藥理學(xué)分析 在抗支糖漿方中,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)蜜麻黃素可以刺激呼吸、循環(huán)中樞,使腎上腺素加速分泌,收縮末梢血管,具有潤(rùn)肺、止咳、平喘的功效。射干主要成分為黃酮類(lèi)化合物,對(duì)肺部炎性疾病的預(yù)防和治療可起到積極的影響。石膏主要成分為含水硫酸鈣,能增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬活性,在調(diào)節(jié)組織炎性反應(yīng)、損傷和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？嘈尤手饕煞譃榭嘈尤受?其在體內(nèi)分解的氫氰酸能抑制呼吸中樞而起到鎮(zhèn)咳、平喘作用,使呼吸加深,咳嗽減輕,痰易咯出[12]。蜜百部有效成分為苦杏仁苷百部堿、原百部堿等多種生物堿,能降低呼吸中樞的興奮性,抑制咳嗽反射,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用,為中樞性鎮(zhèn)咳藥[13]。

桑白皮有效成分為黃酮類(lèi)、香豆素類(lèi)、多糖、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等,煎劑對(duì)金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌有抑制作用[14]。平貝母有效成分為生物堿、核苷類(lèi)物質(zhì)、多糖、總皂苷、總黃酮等,均有明顯的祛痰和降血壓作用。黃芩有效成分為黃酮類(lèi)化合物、生物堿、苷類(lèi)、多糖、有機(jī)酸等,能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。它們能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的活性和產(chǎn)生免疫相關(guān)物質(zhì),提高機(jī)體對(duì)抗感染和炎性反應(yīng)的能力[15]。

魚(yú)腥草有效成分為魚(yú)腥草素、揮發(fā)油、蕺菜堿、槲皮苷、氯化鉀等,對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、流感桿菌以及結(jié)核桿菌等多種細(xì)菌,均有不同程度的抑制作用?；⒄扔行С煞譃榇簏S素、大黃素甲醚、大黃酚、虎杖苷、白藜蘆醇苷、白藜蘆醇等,可通過(guò)減少細(xì)胞因子生成,從而抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生或減輕炎性反應(yīng)程度以及縮短炎性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間[16]?；⒄然钚猿煞种械拇簏S素能夠抑制細(xì)胞增生,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在清除肺炎和炎性肺病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。拳參有效成分為鞣質(zhì)、淀粉、糖類(lèi)及果酸、樹(shù)膠、黏液質(zhì)、蒽醌衍生物、樹(shù)脂等,對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、枯草桿菌、大腸桿菌等均有抗菌作用。蘆根有效成分為薏苡素、維生素B1、維生素B2、維生素C、天冬酰胺等,對(duì)β-溶血性鏈球菌有抑制作用。僵蠶有效成分為多種氨基酸以及鐵、鋅、銅、錳、鉻等微量元素,有較弱的抑制細(xì)菌生長(zhǎng)等作用。地龍中含有的次黃嘌呤、琥珀酸能舒張支氣管,并能對(duì)抗組胺和匹羅卡品、毛果蕓香堿引起的支氣管收縮[17]。甘草有效成分為三萜皂苷類(lèi)化合物,具有保護(hù)呼吸道的作用,能夠減輕呼吸道黏膜的炎性反應(yīng)和損傷,防止細(xì)菌和病毒的侵襲,從而減少咳嗽和呼吸道感染的發(fā)生[18]。

3 抗支糖漿在治療兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑中的作用機(jī)制

3.1 對(duì)內(nèi)皮素的影響 內(nèi)皮素(ET)是人體內(nèi)由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種血管收縮肽,能夠收縮氣道平滑肌,增強(qiáng)氣道平滑肌細(xì)胞增殖。朱凱勛[19]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素可能參與了哮喘的病理進(jìn)展過(guò)程,并在哮喘的氣道炎性反應(yīng)和氣道重塑中起了重要作用;誘導(dǎo)痰中ET的濃度可較好地反映氣道腔局部?jī)?nèi)皮素濃度的變化?？怪菨{方中的蜜麻黃化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似,可直接與支氣管平滑肌的β-腎上腺素受體激活,催化腺苷三磷酸形成環(huán)磷酸腺苷,達(dá)到松弛支氣管平滑肌的目的。同時(shí)蜜麻黃能夠興奮α-腎上腺受體,解除患者支氣管痙攣,改善通氣功能,并抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放,產(chǎn)生平喘效果。射干所含的黃酮類(lèi)化合物、醌類(lèi)、酚類(lèi)以及甾類(lèi)化合物,能夠抑制酪氨酸酶活性,阻礙內(nèi)皮素受體以及前列腺素生物的合成,降低肺動(dòng)脈血壓,減輕肺臟負(fù)擔(dān),繼而幫助患者改善呼吸功能。

3.2 對(duì)嗜酸粒細(xì)胞凋亡的影響 嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的組成成分,與其他粒細(xì)胞一樣來(lái)源于骨髓的造血干細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞具有殺傷細(xì)菌及寄生蟲(chóng)的功能,也是免疫反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中極為重要的細(xì)胞。王莎莎等[20]研究發(fā)現(xiàn)壞死標(biāo)志物乳酸脫氫酶(LDH)在哮喘中表達(dá)明顯上調(diào),并且與哮喘患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。同時(shí)該研究強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞壞死選擇性靶向嗜酸性粒細(xì)胞而非中性粒細(xì)胞的現(xiàn)象,這與氣道炎性反應(yīng)、上皮損傷和氣道重塑的病理過(guò)程有關(guān)?？怪菨{方中的苦杏仁所含苦杏仁苷對(duì)肺部血流及氧耗有較好的影響,其能降低兒童咳嗽變異性哮喘時(shí)嗜酸粒細(xì)胞滾動(dòng)及黏附,改善肺部血管血液循環(huán)的代償功能;并通過(guò)抑制嗜酸粒細(xì)胞過(guò)度黏附,減少嗜酸粒細(xì)胞的聚集,從而保護(hù)患兒氣道功能。

3.3 對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的影響 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是一種多功能肽,可通過(guò)細(xì)胞表面的受體信號(hào)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。梁亞峰[21]研究發(fā)現(xiàn)U-Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的高表達(dá)可能促進(jìn)了哮喘氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展。另一項(xiàng)研究也證實(shí)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在支氣管哮喘氣道重塑中起重要作用[22]?？怪菨{方中魚(yú)腥草所含的魚(yú)腥草素能夠抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的肺部成纖維細(xì)胞增殖,抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)的肺部成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)。甘草所含的甘草酸可能通過(guò)干預(yù)兒童肺部TGF-β信號(hào)通路而降低肺動(dòng)脈壓,改善其肺血管重構(gòu)。地龍所含的成分通過(guò)抑制IL-13/TGF-β1,TGF-β1/Smad2信號(hào)通路,進(jìn)而使成纖維細(xì)胞α-SMA對(duì)哮喘氣道重塑起到抑制作用[23]。

3.4 對(duì)白三烯的影響 白三烯是一組生物活性分子,由白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞和組織在受免疫性及非免疫性刺激時(shí)應(yīng)答而形成。有研究認(rèn)為白三烯能夠促進(jìn)支氣管哮喘患者的氣道重塑,這是由于半胱氨酰白三烯能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞、上皮下層纖維化、支氣管平滑肌細(xì)胞增生,從而促進(jìn)患者氣道重塑[24]。抗支糖漿方中桑白皮所含桑白皮醇提取物對(duì)白三烯D4引起的氣管平滑肌痙攣可起到拮抗作用,提示桑白皮平喘作用可能與此有關(guān)[25]。此外,細(xì)胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸,而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯[26]。而基于抗支糖漿方中虎杖所含的虎杖甙可降低磷脂酶A2活性和IIA型分泌磷脂酶A2表達(dá),并通過(guò)增加克拉克細(xì)胞分泌蛋白(CCSP)的表達(dá),減輕細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的肺部損傷。

3.5 對(duì)組胺的影響 組胺是人體產(chǎn)生的一種炎性介質(zhì),由組氨酸產(chǎn)生,存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中,當(dāng)組織受到損傷或發(fā)生炎性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)時(shí)會(huì)釋放[27]。 王向紅等[28]研究證實(shí)組胺通過(guò)H1受體在哮喘患兒氣道重塑中起到介導(dǎo)作用,使用組胺受體拮抗劑對(duì)防治哮喘氣道重塑有著一定效果。抗支糖漿方中黃芩所含黃芩苷及其苷原有抗組胺、抗乙酰膽堿(Ach)作用,能抑制毛細(xì)血管通透性的增加,緩解支氣管的平滑肌收縮[29]。

3.6 對(duì)白介素-22的影響 白介素-22是由激活的T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,在IL-12驅(qū)動(dòng)下,Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-22。在IL-6和IL-23驅(qū)動(dòng)下,Th17細(xì)胞也可分泌出細(xì)胞因子IL-22,故Th17細(xì)胞被認(rèn)為是IL-22的重要來(lái)源。在呼吸道上皮細(xì)胞中,IL-22進(jìn)一步增強(qiáng)黏液相關(guān)蛋白的產(chǎn)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),IL-22可上調(diào)中粒細(xì)胞彈性蛋白酶及MMP-9的表達(dá),下調(diào)E-鈣黏蛋白水平,增加上皮通透性,促進(jìn)上下皮纖維化,繼而導(dǎo)致哮喘患者的氣道重塑[30]?？怪菨{方中甘草所含甘草酸苷抑制細(xì)胞核因子磷酸化,降低血清中IL-8和IL-22表達(dá)[31]。同時(shí)對(duì)呼吸道附著和侵入靶細(xì)胞有抑制作用,可減慢病毒在細(xì)胞間的傳播速度,并且能抑制病毒復(fù)制[32]。

4 小結(jié)與展望

氣道重塑是引起兒童咳嗽變異性哮喘肺部組織結(jié)構(gòu)改變的重要因素,包括氣道壁結(jié)構(gòu)重塑和肺泡重塑,導(dǎo)致肺部通氣—灌注不匹配,肺泡內(nèi)壓增加,影響肺部氧氣交換,造成氧氣供應(yīng)不足,進(jìn)一步加重肺功能障礙?？怪菨{是清熱燥濕、止咳化痰、通調(diào)肺絡(luò)之經(jīng)方,在兒童咳嗽變異性哮喘氣道重塑中有顯著作用,其機(jī)制與阻礙內(nèi)皮素受體、凋亡嗜酸粒細(xì)胞、抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)、拮抗白三烯、抗組胺、降低白介素-22表達(dá)等方面相關(guān),提示該方能從多機(jī)制、多靶點(diǎn)對(duì)咳嗽變異性哮喘疾病進(jìn)行綜合調(diào)控。但以抗支糖漿治療兒童咳嗽變異性哮喘的研究相對(duì)較少,同時(shí)缺乏組方配伍規(guī)律的深入分析;藥理學(xué)分析仍著眼于單味中藥的研究,對(duì)組方藥學(xué)研究尚處于空白狀態(tài)。因此,今后應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段開(kāi)展以抗支糖漿為治療手段的臨床研究,增加其機(jī)制研究的力度,以獲取更多數(shù)量和更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),明確抗支糖漿治療咳嗽變異性哮喘的藥效物質(zhì)和作用靶點(diǎn),將更有利于抗支糖漿在臨床的應(yīng)用。