夏雨艷， 曾瓊?cè)郑?李福建， 黎鳳炎， 李 琪， 唐利瑕， 張 國

1 廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院， 南寧 530000

2 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣西醫(yī)院消化內(nèi)科， 南寧 530000

3 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院）消化內(nèi)科， 南寧 530000

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）大多起病隱匿，是以肝細(xì)胞損傷為主要特點(diǎn)的慢性進(jìn)行性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示該病的發(fā)病率逐年升高。隨著近年來腸道微生態(tài)學(xué)研究的不斷深入，關(guān)于微生態(tài)失調(diào)可能與AIH 發(fā)病機(jī)制有關(guān)的研究逐漸增多。本文將對腸道微生態(tài)與AIH 發(fā)病機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床診斷及治療提供新視角和新策略。

1 AIH概述

AIH 是一種免疫相關(guān)的慢性肝臟炎癥，更多見于中老年女性（55 歲），以血清轉(zhuǎn)氨酶、IgG 升高，自身抗體陽性和中重度界面性肝炎為主要臨床特征［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AIH 在芬蘭的發(fā)病率為1.1/10 萬人年［2］；在英國發(fā)病率呈上升趨勢：從1997 年的1.27/10 萬人年到2015 年的2.56/10萬人年［3］；丹麥、日本、新西蘭等國家也同樣觀察到發(fā)病率較前升高的現(xiàn)象［4］。由于性別、年齡、種族、飲食習(xí)慣、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平等因素影響，目前AIH 發(fā)病率為0.40/10萬～2.39/10萬，患病率為4.8/10萬～42.9/10萬。盡管AIH 屬于相對少見的疾病，但其帶來的疾病負(fù)擔(dān)不容忽視［5］。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對AIH 的特異性抗體，診斷AIH 需排除其他疾病，并結(jié)合多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)及特征性的中重度界面性肝炎。AIH 的發(fā)病機(jī)制仍在探索階段，包括遺傳和環(huán)境因素，如人類白細(xì)胞抗原基因、病毒、寄生蟲、酒精、藥物、腸道菌群等［6］?；加凶陨砻庖咝约膊〉哪赣H腸道微生態(tài)異常，會(huì)改變嬰兒腸道菌群的多樣性和豐度［7］。生命的早期，宿主和腸道菌群的相互作用受到干擾后可能會(huì)在成年時(shí)期表現(xiàn)為過度免疫反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為對炎癥反應(yīng)的易感性增加［8］。不同種族之間的腸道微生物組存在差異，而宿主基因以種族特異性方式與腸道微生物群密切相關(guān)。高達(dá)3%的腸道微生態(tài)多樣性與種族有關(guān)［9］。不同種族人群中，AIH 的發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度、對藥物治療的反應(yīng)、預(yù)后等都有著不同的表現(xiàn)［10］。現(xiàn)有的治療方案主要是采用非特異性免疫抑制劑延緩疾病進(jìn)展，延長生存期，但仍有部分患者未能從目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益［1］。因此，進(jìn)一步明確AIH 發(fā)病過程和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，有助于該病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，從而探索針對性更強(qiáng)的治療方案。

2 腸道微生態(tài)概述

人體胃腸道內(nèi)存在一個(gè)巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，容納著數(shù)萬億包括細(xì)菌、真菌、病毒在內(nèi)的微生物，稱為腸道微生態(tài)［11］。人體腸道微生態(tài)穩(wěn)定對生理活動(dòng)正常進(jìn)行有著舉足輕重的影響，其核心結(jié)構(gòu)是腸道微生物。隨著年齡的增長，腸道微生物的數(shù)量和豐度動(dòng)態(tài)變化，青少年和成年時(shí)期趨于穩(wěn)定。通過對糞便進(jìn)行16S rRNA基因測序定義人類腸道核心微生物群。健康成人腸道微生物群中擬桿菌門、厚壁菌門等核心微生物與人體共生，在生物合成、代謝、免疫等方面發(fā)揮了重要作用［11］。

3 AIH 患者腸道微生態(tài)的臨床特征及進(jìn)一步研究的方向

3.1 AIH 患者腸道微生態(tài)的臨床特征 AIH 的發(fā)病機(jī)制尚未有明確的定論，目前主要認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素相互作用，從而引起自身免疫系統(tǒng)異?；罨?，導(dǎo)致以T淋巴細(xì)胞浸潤為主的肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，最終向肝硬化、肝細(xì)胞癌進(jìn)展［12］。在眾多環(huán)境誘發(fā)因素中，腸道菌群與AIH 的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。在我國東部地區(qū)，相較于健康人群，AIH 患者腸道菌群的多樣性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性顯著降低，梭狀芽孢桿菌、RF39、瘤胃球菌科、里克內(nèi)拉菌科、弧菌屬、擬副桿菌和糞球菌的豐度降低，而韋永氏球菌屬、克雷伯氏菌、鏈球菌和乳桿菌的豐度增加，且韋永氏球菌屬的富集與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。韋永氏球菌、乳桿菌、芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌4個(gè)菌屬聯(lián)合用以診斷AIH，其受試者工作特征曲線下面積（AUC）為78%（95%CI：71%～84%）［13］。在我國中部地區(qū)，同樣觀察到AIH 患者腸道菌群的多樣性較健康人群下降，韋永氏球菌屬、糞桿菌屬、克雷伯氏菌等15 個(gè)屬細(xì)菌豐度顯著增加，通過隨機(jī)森林模型篩選出毛螺菌科、韋永氏球菌屬、擬桿菌屬、羅氏菌屬、反芻球菌科5 個(gè)操作分類單元（operational taxonomic unit，OTU）作為AIH 的最佳生物標(biāo)志物，AUC為83.25%（95%CI：75.61%～90.89%）［14］。德國一項(xiàng)研究［15］納入了治療后的AIH 患者與健康人群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AIH 患者腸道菌群的多樣性下降，糞桿菌屬、雙歧桿菌數(shù)量下降，鏈球菌屬細(xì)菌數(shù)量增加。使用雙歧桿菌和糞球菌屬區(qū)分AIH 患者和健康人群，AUC達(dá)到了89.8%；而用于區(qū)分AIH 與原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者，AUC 達(dá)到了84.9%，提示腸道微生物菌群的差異性不僅有可能成為診斷AIH 的標(biāo)志物，還能為鑒別自身免疫性肝病的類型提供參考。

3.2 AIH 患者腸道微生態(tài)進(jìn)一步的研究方向 目前為止，研究的主要關(guān)注點(diǎn)基本集中在腸道細(xì)菌方面，缺乏對腸道中真菌或病毒群以及腸黏膜的微生物群落分析。由于腸道菌群處于動(dòng)態(tài)變化，容易受年齡、性別、地域、飲食、藥物等因素的影響，因此，仍需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行不同地區(qū)、多個(gè)年齡范圍的國際多中心臨床研究，進(jìn)一步了解AIH 患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能。另一方面，部分微生物不可用實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)培養(yǎng)方法獲得，利用16S rRNA基因測序技術(shù)鑒定微生物的種類和豐度是微生物生態(tài)學(xué)研究的一個(gè)突破，但16S rRNA 基因測序技術(shù)可獲得的序列信息有限，鑒定菌群只能精確到屬水平。宏基因組測序技術(shù)的出現(xiàn)彌補(bǔ)了16S rRNA 基因測序技術(shù)的不足，對菌群鑒定能夠達(dá)到種水平，因此，需要增加宏基因組測序在AIH 患者腸道菌群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)，為深入研究基因和功能層面聯(lián)系提供依據(jù)，揭示二者的因果關(guān)系而非單純的相關(guān)性，從而輔助建立腸道菌群對AIH 的診斷模型。眾所周知，肝組織學(xué)活檢是確診AIH 和評(píng)估療效非常重要的方法，但屬于侵入性操作，有出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，可重復(fù)性和患者接受度較低。通過腸道菌群檢測尋找AIH 肝臟炎癥和纖維化的非侵入性生物標(biāo)志物，可作為診斷AIH個(gè)體并對其進(jìn)行分層的方法之一。

4 腸道微生態(tài)介導(dǎo)AIH的可能機(jī)制

4.1 腸道菌群失調(diào)對AIH的影響 三氯乙烯（trichloroethene，TCE）與AIH 相關(guān)，將TCE 暴露小鼠的糞便微生物群移植到抗生素治療小鼠中，誘導(dǎo)了相關(guān)AIH 表型并且增加了自身抗體和肝免疫細(xì)胞活化［16］。該結(jié)果提示腸道菌群失調(diào)可能在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但仍需要進(jìn)行廣泛的研究，以闡明與AIH 發(fā)病機(jī)制有關(guān)的細(xì)菌微生物群。刀豆蛋白A（Con A）誘導(dǎo)的肝損傷極大地模擬了人類AIH 的免疫和炎癥反應(yīng)，是迄今為止AIH 研究最重要的模型。腸道菌群失調(diào)改變了小鼠對Con A 誘導(dǎo)的肝損傷的易感性：擬酸桿菌下調(diào)肝細(xì)胞中CD95 的表達(dá)，并抑制肝細(xì)胞凋亡，保護(hù)肝臟免受嚴(yán)重?fù)p害。將擬酸桿菌植入小鼠胃腸道內(nèi)不會(huì)改變腸屏障完整性或通透性，推測可能是因擬酸桿菌的代謝產(chǎn)物通過門靜脈進(jìn)入肝臟發(fā)揮保護(hù)作用［17］。腸道菌群失調(diào)直接或間接誘導(dǎo)肝臟免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子：傷寒沙門菌灌胃后引起腸道菌群失調(diào)，腸道固有層IL-17A 積累，激活肝臟自然殺傷T 淋巴細(xì)胞，加重Con A 誘導(dǎo)的肝損傷［18］。有研究［19］指出，腸道菌群可能通過抗原交叉反應(yīng)調(diào)節(jié)肝臟Foxp3+T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，后者與AIH 的炎癥程度相關(guān)。而微生物的組成又受到胸腺T 淋巴細(xì)胞庫的影響，故胸腺T 淋巴細(xì)胞庫與腸道菌群相互作用以調(diào)節(jié)自身免疫的敏感性。腸道菌群失衡引起炎癥因子釋放和免疫細(xì)胞累積，可能影響T 淋巴細(xì)胞對自身抗原的正確識(shí)別，使器官特異性免疫耐受狀態(tài)受損，最終導(dǎo)致AIH。探索關(guān)鍵微生物群和上下游的免疫靶點(diǎn)，進(jìn)一步明確失調(diào)的菌群種類和數(shù)量及結(jié)構(gòu)特征、細(xì)胞因子通路和免疫細(xì)胞活化效應(yīng)具體機(jī)制，可以為開發(fā)新的治療方法創(chuàng)造平臺(tái)。

4.2 腸道菌群代謝對AIH 的影響 在腸道菌群介導(dǎo)宿主免疫反應(yīng)的過程中，其代謝功能發(fā)揮了重要的作用。外源性膳食成分經(jīng)腸道菌群發(fā)酵轉(zhuǎn)化成神經(jīng)遞質(zhì)、支鏈氨基酸、短鏈脂肪酸、維生素等代謝產(chǎn)物，從肝臟運(yùn)輸至全身其他器官或組織中發(fā)揮相應(yīng)的作用。不僅如此，腸道上皮細(xì)胞與微生物代謝產(chǎn)物的相互作用可能會(huì)影響宿主的免疫反應(yīng)與疾病進(jìn)程。

腸道中的碳水化合物經(jīng)過微生物發(fā)酵后產(chǎn)生乙酸、丁酸和丙酸等短鏈脂肪酸，具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的作用，與疾病有密切聯(lián)系［20］。有研究［21-22］通過對糞便進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)AIH 小鼠模型的短鏈脂肪酸含量低于健康小鼠，補(bǔ)充短鏈脂肪酸有利于緩解AIH 疾病進(jìn)展。丙酸鹽和丁酸鹽能增加輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th）17、Th1 的數(shù)量和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）種群的范圍，減少IFN-γ的產(chǎn)生［23］。研究［24］顯示，補(bǔ)充丁酸鈉可顯著增強(qiáng)AIH 小鼠模型的腸道屏障功能，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞Treg/Th17 比值，從而減輕小鼠AIH 的發(fā)展。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Toll樣受體4信號(hào)通路和炎癥細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α 有關(guān)［25］。丁酸甲酯是丁酸的酯形式之一，具有更高的口服生物利用度，可以下調(diào)AIH 小鼠肝臟Th1 細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)，抑制Toll 樣受體信號(hào)通路，預(yù)防Con A 誘導(dǎo)的肝損傷［26］。然而，與上述丁酸鹽對AIH 的改善作用不同，有研究［27］發(fā)現(xiàn)，AIH 患者的腸道中丁酸產(chǎn)生菌比例較健康人群增加，代謝產(chǎn)物中丁酸鹽顯著升高。這些結(jié)果表明，丁酸鹽可能在AIH 中發(fā)揮雙重作用，即在低濃度時(shí)維持腸道屏障的穩(wěn)定性，高濃度時(shí)通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡破壞腸道屏障功能［27］。但高濃度的丁酸鹽或短鏈脂肪酸濃度水平對AIH 的疾病分層是否具有利用價(jià)值、能否通過調(diào)整不同菌群數(shù)量或比例、調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸濃度水平從而輔助AIH 治療值得進(jìn)一步研究討論。

Ma 等［28］研究顯示，膽汁酸經(jīng)細(xì)菌代謝為次級(jí)膽汁酸，共培養(yǎng)小鼠重塑腸道菌群發(fā)現(xiàn)膽汁酸的分布和含量、基因表達(dá)均受到影響，提示腸道菌群和膽汁酸之間的作用是雙向的。膽汁酸通過激活不同的膽汁酸受體，如法尼醇X 受體（FXR）、G 蛋白偶聯(lián)受體1（GPCR-1）、孕烷X 受體（PXR）等，影響人體代謝和免疫功能。小鼠FXR、PXR 的激活可以減輕Con A 誘導(dǎo)的AIH 模型中的肝損傷［29-30］。此外，膽汁酸也是調(diào)節(jié)腸道屏障功能、微生物群組成和腸道免疫反應(yīng)的主要介質(zhì)［31］。但是目前為止，尚未有研究指出膽汁酸與腸道微生態(tài)以及AIH 三者之間的相互作用，膽汁酸是否能成為調(diào)節(jié)腸道微生物和AIH的新靶點(diǎn)值得積極探索。腸源性5-羥色胺（5-HT）占全身5-HT含量超過90%，約50%的腸源性5-HT由腸道微生物群調(diào)節(jié)［32］，AIH 患者微生物群中色氨酸代謝增加［13，27］。在PBC、炎癥性腸病等自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)了5-HT的參與。雖然目前尚未有報(bào)道直接提出5-HT與AIH的相互作用，但是有研究［33］發(fā)現(xiàn)，米氮平（一種5-HT受體拮抗劑）通過減弱AIH小鼠的肝臟固有免疫反應(yīng)，減輕肝臟炎癥改變。代謝組學(xué)的發(fā)展為疾病研究提供了全新的視角，利用代謝組學(xué)指導(dǎo)探究AIH 與腸道菌群之間的關(guān)系也許是不錯(cuò)的選擇。除此之外，腸道菌群促進(jìn)多巴胺的產(chǎn)生，多巴胺通過激活cAMP-PKA 途徑保持肝臟的免疫耐受從而抑制肝損傷［34］。提示腸道中可能存在微生物間的相互制衡：某些菌株積極調(diào)節(jié)多巴胺的合成，其他菌株則相反，當(dāng)平衡被打破時(shí)，就出現(xiàn)不同的疾病進(jìn)展。但這種微生物-多巴胺-AIH 調(diào)節(jié)軸還有待進(jìn)一步證實(shí)。

4.3 腸道屏障功能對AIH的影響 腸道屏障包括上皮、黏液、免疫和微生物屏障，任何一個(gè)環(huán)節(jié)失效都可能導(dǎo)致AIH的發(fā)生和發(fā)展。腸道通過門靜脈循環(huán)對肝臟產(chǎn)生影響，肝臟也通過膽管和循環(huán)與腸道相通。因此，腸道屏障受損與肝損傷之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系。在AIH小鼠模型中觀察到腸道絨毛變短、稀少且不規(guī)則，緊密連接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-1表達(dá)明顯減少，提示腸道屏障被破壞［24-25］。AIH進(jìn)展早期即可出現(xiàn)腸道屏障受損伴通透性增加，在腸道菌群的參與下，RIP3 介導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞活化和浸潤加劇了小鼠的肝損傷［35］。IgA在腸道黏膜免疫和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有抑制或殺滅細(xì)菌、中和毒素、調(diào)節(jié)腸道菌群定植和生長等作用。由聚合免疫球蛋白受體（PlgR）介導(dǎo)的免疫球蛋白轉(zhuǎn)胞作用是黏膜免疫的重要組成部分。有研究［36］發(fā)現(xiàn)腸道PlgR是AIH的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，PlgR缺乏會(huì)降低腸道分泌型免疫球蛋白A（SIgA）水平，增加腸道屏障功能障礙，與隨后發(fā)生的肝損傷密切相關(guān)。健康腸道內(nèi)的菌群發(fā)揮協(xié)同共生關(guān)系維持腸道屏障，而AIH 患者腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障破壞，細(xì)菌發(fā)生易位，患者血漿內(nèi)毒素水平較健康對照組明顯升高，且升高程度與疾病嚴(yán)重性顯著相關(guān)［37］?！澳c-肝軸”學(xué)說為腸道菌群和AIH 的研究奠定了一定基礎(chǔ)，腸道屏障受損從結(jié)構(gòu)和功能上影響肝臟的免疫、炎癥應(yīng)答，換言之，維持腸道屏障穩(wěn)定性對AIH患者臨床轉(zhuǎn)歸具有積極作用。

5 腸道微生態(tài)相關(guān)治療方案的探索

目前，非特異性免疫抑制劑是AIH 最主要的治療方式，但藥物不良反應(yīng)限制了其在臨床上更好地應(yīng)用。如果AIH 患者沒有得到及時(shí)有效的治療，可能會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展至肝硬化、肝癌或者出現(xiàn)急性肝衰竭等不良預(yù)后。因此，通過研究腸道菌群在AIH 發(fā)病機(jī)制中的作用，從而探索新的特異性治療AIH的藥物具有重大意義。

5.1 益生菌或益生元 一方面，單獨(dú)補(bǔ)充益生菌有助于AIH 的治療，例如補(bǔ)充雙歧桿菌可增加AIH 小鼠腸道中的短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽的含量，減輕肝臟炎癥并降低小鼠肝酶水平［22］。另一方面，激素治療AIH過程中聯(lián)合使用益生菌具有改善療效的作用。Ma等［38］研究結(jié)果顯示，乳酸桿菌膠囊增加了AIH 患者中脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、輕梭狀芽孢桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌含量，并顯著降低了接受強(qiáng)的松治療的AIH 患者血清中轉(zhuǎn)氨酶、自身抗體和免疫球蛋白水平。此外，強(qiáng)的松+乳酸菌對二胺氧化酶和內(nèi)毒素水平的影響較強(qiáng)的松更顯著，表明乳酸菌改變腸道微生物組成可能會(huì)改善強(qiáng)的松對AIH 的治療效果。Liu 等［21］研究結(jié)果顯示，含有雙歧桿菌和乳酸桿菌的復(fù)合益生菌將AIH 小鼠模型的腸道優(yōu)勢細(xì)菌從厚壁菌門轉(zhuǎn)變?yōu)閿M桿菌門，減少了有害細(xì)菌的數(shù)量；還可改善腸道屏障功能，有效阻斷腸源性脂多糖易位至肝臟，在減輕肝臟病理損傷方面顯示出與地塞米松相同甚至更優(yōu)的效果。不同于地塞米松的免疫抑制，益生菌明顯存在著免疫調(diào)節(jié)作用。還有研究［39］發(fā)現(xiàn)，益生菌和益生元聯(lián)合使用（合生元）能夠明顯緩解Con A 誘導(dǎo)的急性肝損傷，效果優(yōu)于單獨(dú)使用益生菌或益生元。

5.2 糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）FMT是將分離提取自健康人糞便的菌群轉(zhuǎn)移至受者腸道內(nèi)，調(diào)節(jié)或改善受者的腸道菌群以達(dá)到治療目的。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)MT目前可用于治療部分感染性、自身免疫性、代謝性疾病等。有研究［40］顯示，AIH 小鼠模型接受FMT 治療后，血清中的肝酶水平明顯下降，高丙種球蛋白血癥顯著好轉(zhuǎn)。迄今為止未檢索到FMT 應(yīng)用于AIH患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，其療效亟待有關(guān)臨床研究的驗(yàn)證。

5.3 噬菌體 腸道微生物除細(xì)菌和真菌外，還存在著大量病毒。噬菌體是腸道病毒最重要的組成部分，通過裂解細(xì)菌宿主或改變其生理功能調(diào)節(jié)腸道菌群，被認(rèn)為是微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的主要驅(qū)動(dòng)力之一［41］。自身免疫性疾病患者的腸道中噬菌體豐度明顯減少，且不同自身免疫性疾病的患者噬菌體豐度降低程度不同［42］?；谒拗骷?xì)菌-噬菌體相關(guān)性的信息，對細(xì)菌特異性噬菌體進(jìn)行篩選，鑒定新的抗菌酶，可以為開發(fā)針對腸道病原體的噬菌體療法提供關(guān)鍵信息。

5.4 腸道屏障調(diào)節(jié) 單寧酸明膠可作為腸道屏障增強(qiáng)劑，通過恢復(fù)腸道通透性、腸道黏膜黏液層的完整性和調(diào)節(jié)微生物區(qū)系組成來重建腸道內(nèi)環(huán)境平衡［43］。除單寧酸明膠外，鉤吻素亦具有改善腸道黏液屏障的作用。鉤吻素是吲哚類生物堿，其結(jié)構(gòu)與糖部分相似，可抑制糖苷酶從而保護(hù)腸道黏液屏障［44］；此外，還可以改善腸絨毛形態(tài)，劑量依賴性地調(diào)節(jié)腸道菌群，對Con A誘導(dǎo)的AIH 小鼠具有保護(hù)作用［45］。但以上研究均停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并且鮮有報(bào)道腸道黏膜保護(hù)劑在AIH 中的應(yīng)用，因此該措施的臨床療效有待進(jìn)一步確定。

6 小結(jié)與展望

越來越多的研究關(guān)注到AIH 與腸道微生態(tài)的密切關(guān)系，然而，腸道微生態(tài)失調(diào)與AIH 發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步明確。值得注意的是，目前針對AIH 特異性的腸道菌群相關(guān)生物標(biāo)志物相對缺乏，調(diào)節(jié)AIH 患者腸道微生態(tài)的干預(yù)措施在臨床研究中也較為缺乏。綜上所述，進(jìn)一步尋找宿主與腸道微生態(tài)的相互作用或因果關(guān)系，深入探索內(nèi)在機(jī)制，可以為闡明AIH 的機(jī)制通路開發(fā)更多可能性，從而為AIH 的診斷和治療發(fā)掘新的靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：夏雨艷負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，起草論文；黎鳳炎、李琪、唐利瑕參與部分內(nèi)容撰寫；張國、李福建、曾瓊?cè)謹(jǐn)M定寫作思路，指導(dǎo)和修改論文，核對有關(guān)文獻(xiàn)并最后定稿。