曾 雪， 李福青， 李清清， 王 紅

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 貴州 遵義 563000

自2019年12月，世界各地陸續(xù)發(fā)生新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19），對人類健康造成嚴(yán)重威脅。在近三年抗擊COVID-19的診治過程中，抗COVID-19 藥物、免疫治療、呼吸循環(huán)支持等發(fā)揮著非常重要的作用，但臨床中發(fā)現(xiàn)不少COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷，發(fā)生率為14.8%～53%［1-3］，部分患者是由疾病本身所致，部分患者是藥物治療后出現(xiàn)藥物相關(guān)性肝損傷［1，4-8］，如抗病毒藥物、抗生素、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等藥物的使用可能引起肝損傷。肝損傷會(huì)影響COVID-19 患者的預(yù)后［9］，肝損傷嚴(yán)重的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是大多藥物的不良反應(yīng)之一，是臨床醫(yī)師需要處理的最具挑戰(zhàn)性的肝臟疾病之一，同時(shí)也是臨床前研究及藥物上市后導(dǎo)致其從市場撤出的最常見原因之一［10-11］。藥物使用過程中，因藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物，或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低導(dǎo)致DILI 發(fā)生［10］，臨床上可表現(xiàn)為急性或慢性肝病。

COVID-19 的診療方案不斷更新，主要采用“老藥新用”的抗病毒治療方案［12］。我國《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［13］中指出可試用蛋白酶抑制劑（如奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝）、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、單克隆抗體（monoclonal antibodies， mAb）等藥物抗病毒治療，之前的診療方案提出可試用抗瘧藥物（如氯喹）、廣譜抗病毒藥（如利巴韋林、干擾素）、血凝素抑制劑等抗病毒治療，但因其副作用明顯且針對性不足，目前國家藥品監(jiān)督管理局不繼續(xù)推薦（單獨(dú)）使用。本文擬對COVID-19 抗病毒藥物的種類及其引起肝損傷的發(fā)生機(jī)制和研究進(jìn)展作一分析，旨在提高安全用藥水平，避免和減少DILI 的發(fā)生，提高臨床危重癥患者救治率，降低病死率。

1 蛋白酶抑制劑（protease inhibitors，PI）

PI 最開始用于抗HIV 治療，可選擇性抑制HIV 蛋白酶，阻止前體蛋白裂解，使病毒不能正常裝配，可有效對抗HIV。已證實(shí)PI 具有抗SARS-CoV-2 活性，可用于由SARS-CoV-2 感染所致的COVID-19［14］，目前應(yīng)用于臨床的PI包括奈瑪特韋、利托那韋、奈非那韋、雷米西韋等。

1.1 PI的代表藥物 奈瑪特韋片/利托那韋片是第二代PI奈瑪特韋和藥理增強(qiáng)劑利托那韋的聯(lián)合制劑，主要用于治療輕中度COVID-19 患者及有進(jìn)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者，如高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病［15］。奈瑪特韋是SARS-CoV-2：Mpro主要蛋白酶的擬肽抑制劑，在體外對包括SARS-CoV-1 和SARS-CoV-2 在內(nèi)的部分冠狀病毒具有抗病毒活性［16］。利托那韋可提高聯(lián)用的其他PI 的血藥濃度，延長半衰期，使得活性抗病毒代謝物的峰值水平更高，達(dá)到減少用量的效果［14］。

1.2 PI導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制

1.2.1 直接或間接損傷線粒體及氧化應(yīng)激 作為肝細(xì)胞的主要能量來源，任何損害線粒體功能的過程都可能導(dǎo)致肝損傷。據(jù)以往抗HIV 治療的報(bào)道［17-18］，PI可直接導(dǎo)致線粒體損傷。肝細(xì)胞損傷也可由化學(xué)活性中間代謝產(chǎn)物的代謝激活引起，這些代謝產(chǎn)物與大分子（如蛋白質(zhì)、DNA）共價(jià)結(jié)合，形成蛋白質(zhì)加合物新抗原，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［19］。藥物代謝過程中反應(yīng)性代謝物的產(chǎn)生導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激顯著增加、活性氧（ROS）的產(chǎn)生增多，ROS 的增加可直接損傷細(xì)胞和組織中的遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)、酶和脂質(zhì)，并誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的肝損傷［19］。此外，損傷肝細(xì)胞產(chǎn)生ROS 增加了整體氧化應(yīng)激，損傷相關(guān)分子模式的釋放激活了先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致凋亡和壞死通路的激活［20］。

1.2.2 誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成和修飾、藥物代謝及調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)的重要場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致肝損傷的具體機(jī)制尚不完全清楚，目前主要有以下5個(gè)假說。（1）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成效率降低，故而影響酶代謝藥物的效率［21］。（2）洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用可激活肝內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路［4］，誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂，激活脂肪細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并降低其自噬活性，通過Caspase 級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，加重氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而加速肝損傷［4］。（3）PI 誘導(dǎo)的肝毒性與肝細(xì)胞中CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCCAT-enhancer binding protein homologous protein，CHOP）表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)［22］。CHOP 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥和肝脂肪毒性的重要分子環(huán)節(jié)，CHOP表達(dá)增加是導(dǎo)致肝損傷事件的關(guān)鍵因素［22］。（4）PI損傷肝細(xì)胞的可能機(jī)制之一是抑制肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的肌漿網(wǎng)鈣泵，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引起脂類代謝紊亂和細(xì)胞損傷［23］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，可觸發(fā)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加以及線粒體的“警報(bào)反應(yīng)”，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化和肝臟內(nèi)的β 氧化增加。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)線粒體鈣超載增加，促進(jìn)線粒體膜透化和促凋亡因子的釋放［24］，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。（5）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致大量ROS 的產(chǎn)生，ROS 積累可以誘導(dǎo)固有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的氧化，從而又導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由此形成惡性循環(huán)［24］。

1.2.3 產(chǎn)生肝毒性中間代謝物 PI 可抑制細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)和肝臟相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致肝毒性中間代謝物產(chǎn)生。CYP 是參與許多藥物生物轉(zhuǎn)化的重要代謝酶。PI主要經(jīng)CYP 代謝，可與抑制該酶活性的藥物發(fā)生相互作用［25］。由CPY3A4 代謝的利托那韋或其他藥物會(huì)產(chǎn)生毒性中間體，從而導(dǎo)致肝損傷。此外，洛匹那韋/利托那韋是CYP3A4 抑制劑，也可抑制CYP2D6［20］，抑制CYP3A4 會(huì)影響肝臟內(nèi)的藥物代謝，導(dǎo)致肝損傷。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3（OATP1B3）是肝臟中的有機(jī)陰離子攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與了血液中各種藥物和有毒化合物的攝取及清除。八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1 重組蛋白（OCT1 蛋白）是肝臟中高表達(dá)的有機(jī)陽離子攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，其允許營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，并介導(dǎo)藥物的攝取。OCT1 的表達(dá)水平與許多藥物反應(yīng)相關(guān)。低微摩爾濃度的洛匹那韋和利托那韋抑制OATP1B1/OATP1B3攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。利托那韋具有類似的抑制模式可抑制OCT1，從而影響有毒化合物的清除，導(dǎo)致肝損傷。

1.2.4 間接藥物引起的肝損傷 間接藥物引起的肝損傷即藥物作用所致，而非其固有的肝毒性或免疫原性，表現(xiàn)為原有肝病的誘發(fā)或加重。如洛匹那韋抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療可能導(dǎo)致乙型肝炎或丙型肝炎惡化，甚至導(dǎo)致急性肝衰竭或是進(jìn)行性終末期肝病。根據(jù)以往PI 治療HIV 的報(bào)道［26］，患有某些病毒感染（如HCV 和HIV 感染）的患者更容易發(fā)生DILI，尤其是與高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相關(guān)的患者。在HIV 和HCV 或HBV 共感染的患者中，啟動(dòng)高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能與潛在慢性肝炎的發(fā)作有關(guān)，這可能是免疫系統(tǒng)重建、病毒相互作用或藥物對肝炎病毒直接影響的結(jié)果［17，27］。

1.2.5 藥物的相互作用 肝損傷的發(fā)生和程度取決于許多因素，如藥物劑量和患者特征。研究［28］發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病患者在COVID-19 期間發(fā)生DILI 的風(fēng)險(xiǎn)更高；患有肝脂肪變性和代謝綜合征的患者在COVID-19后更容易發(fā)生DILI。利托那韋是藥物代謝關(guān)鍵酶CYP3A4強(qiáng)抑制劑，可與眾多治療心律失常、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等藥物發(fā)生相互作用，導(dǎo)致治療基礎(chǔ)疾病的藥物安全風(fēng)險(xiǎn)增加［29］。合用經(jīng)肝藥酶CYP3A 代謝的藥物，或者合用該酶的抑制劑/誘導(dǎo)劑，就可能出現(xiàn)藥物相互作用，導(dǎo)致此藥或其他合用藥物作用的增強(qiáng)或減弱，臨床治療中會(huì)出現(xiàn)減效、增效或毒性反應(yīng)［30］。

2 核苷酸和核苷類似物抑制劑（nucleotide and nucleoside analogue inhibitors，NIs）

NIs 是嘌呤和嘧啶的化學(xué)合成類似物，可干擾RNA合成［31］。目前主要用于治療慢性和急性病毒感染，NIs作為核苷酸或核苷前體或前藥給藥，一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其被宿主或病毒激酶代謝為活性三磷酸。已證實(shí)具有抗COVID-19病毒活性且應(yīng)用于臨床的NIs有阿茲夫定、瑞德西韋、索非布韋、法匹拉韋等。

2.1 NIs的代表藥物

2.1.1 阿茲夫定 阿茲夫定為廣譜RNA病毒抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有活性的5′-三磷酸鹽代謝物（阿茲夫定三磷酸鹽），特異性作用于SARS-CoV-2 RNA 依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），在SARSCoV-2 RNA 合成過程中嵌入其中，從而有效阻斷或終止SARS-CoV-2復(fù)制，實(shí)現(xiàn)治療COVID-19的目的［32］。此外，磷酸化的阿茲夫定可以有效清除胸腺的冠狀病毒，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體T 淋巴細(xì)胞免疫，發(fā)揮后續(xù)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗COVID-19 作用，這就是阿茲夫定標(biāo)本兼治［抗病毒（標(biāo)）+免疫保護(hù)（本）］的雙機(jī)制抗病毒模式［33］。

2.1.2 瑞德西韋 瑞德西韋為腺苷類似物的核苷酸前藥，能夠與病毒RdRp 結(jié)合，并通過提前終止RNA 轉(zhuǎn)錄來抑制病毒復(fù)制，是美國首個(gè)正式獲批的COVID-19 治療藥物［34］。

2.1.3 法匹拉韋 法匹拉韋磷酸核糖基化后可與RdRp 結(jié)合，從而抑制RdRp 活性，導(dǎo)致病毒蛋白合成終止；也可被整合至病毒RNA鏈中，阻止進(jìn)一步延伸，故法匹拉韋可成為治療輕中度COVID-19 的藥物［35］。部分學(xué)者［35-36］推薦短期使用法匹拉韋，認(rèn)為其在總不良事件和嚴(yán)重不良事件方面表現(xiàn)出良好的安全性。

2.2 NIs肝損傷的可能機(jī)制

2.2.1 線粒體損傷與氧化應(yīng)激 NIs 可通過多種機(jī)制導(dǎo)致肝損傷。一方面，可直接導(dǎo)致線粒體毒性［18］；另一方面可能通過抑制線粒體DNA聚合酶γ或NIs與線粒體DNA 聚合酶γ 結(jié)合，從而降低各種組織中的線粒體DNA（mtDNA）水平［24］或阻斷mtDNA 合成，干擾細(xì)胞核DNA修復(fù)和mtDNA 合成和修復(fù)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激［37］和隨后的線粒體功能障礙［38］、線粒體毒性［37］、線粒體耗竭或功能降低［14］。其中線粒體DNA 聚合酶γ 結(jié)合NIs 被認(rèn)為是NIs 在治療中出現(xiàn)毒副作用的主要原因［39］。故也有學(xué)者［38］提出NIs 會(huì)導(dǎo)致不同程度的時(shí)間依賴性線粒體功能障礙，NIs 被線粒體DNA 聚合酶γ 結(jié)合或阻斷mtDNA合成，從而導(dǎo)致線粒體合成能量下降，造成氧化應(yīng)激的相關(guān)事件，這可能導(dǎo)致mtDNA 受損，最終導(dǎo)致線粒體基因組突變。NIs可以通過產(chǎn)生氧化損傷來誘導(dǎo)肝mtDNA損傷和耗竭［38］。

2.2.2 藥物的相互作用 體外研究［34］中發(fā)現(xiàn)瑞德西韋不僅是CYP3A4 的次要底物、OATP1B1 和P-糖蛋白的底物，亦是CYP3A4、OATP1B1、OATP1B3 和多藥與毒素?cái)D壓蛋白的抑制劑，因此NIs 可能容易與抑制或誘導(dǎo)這些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物發(fā)生藥物相互作用［14］。但相關(guān)研究較少。有報(bào)道1 例68 歲COVID-19 患者聯(lián)合使用瑞德西韋和胺碘酮后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，分析其原因可能是胺碘酮抑制肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白，改變?nèi)鸬挛黜f的藥物動(dòng)力學(xué)，誘導(dǎo)瑞德西韋相關(guān)的肝損傷［40］。

3 廣譜抗病毒藥物

廣譜抗病毒藥物包括兩大類，一類是靶向病毒感染和復(fù)制所必需的宿主細(xì)胞機(jī)制的藥物家族，另一類是直接靶向病毒的藥物家族［41］。

3.1 廣譜抗病毒藥物的代表藥物 干擾素（IFN）是病毒感染機(jī)體時(shí)，宿主細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白，是機(jī)體抗病毒感染機(jī)制中最重要的一種免疫因子，具有抗病毒、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫作用［42］。IFN 能夠誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，間接地發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床治療多種病毒感染性疾病，對動(dòng)物和人類健康起重要作用［43］。IFN 具有廣譜抗病毒效應(yīng)，其抗病毒作用可能是多環(huán)節(jié)的，從抑制病毒吸附細(xì)胞、脫殼、病毒核酸的轉(zhuǎn)錄，到激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅病毒。

3.2 導(dǎo)致肝損傷的可能機(jī)制 IFN 引起的肝損傷大多為輕微的，甚至無癥狀［44］，例如無癥狀血清酶升高可能與劑量有關(guān)；伴有急性黃疸的病例有時(shí)與自身免疫特征有關(guān)，可能提示與激發(fā)潛在的自身免疫機(jī)制有關(guān)。IFN抗病毒導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的機(jī)理與以下3 個(gè)方面有關(guān)［45］。（1）產(chǎn)生或啟動(dòng)某些細(xì)胞因子：IFN 可啟動(dòng)細(xì)胞因子IFNα 和IFNγ 的產(chǎn)生，從而作用于表面抗原陽性的肝細(xì)胞，破壞肝細(xì)胞，當(dāng)存在大量表面抗原陽性的肝細(xì)胞時(shí)，可導(dǎo)致廣泛的肝細(xì)胞壞死而表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝損傷。（2）優(yōu)化病毒抗原：IFN 可優(yōu)化病毒抗原在肝細(xì)胞表面的展現(xiàn)，吸引已被病毒抗原激活的特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞匯集于肝內(nèi)，溶解感染的肝細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。（3）激活自然殺傷（NK）細(xì)胞：IFN 是NK 細(xì)胞強(qiáng)大的激活劑，可增強(qiáng)NK 細(xì)胞的殺傷活性，使NK 細(xì)胞對被病毒感染細(xì)胞的破壞大大增強(qiáng)，NK 細(xì)胞本身又可產(chǎn)生IFN，形成對NK細(xì)胞活性的正反饋調(diào)節(jié)，從而擴(kuò)大NK細(xì)胞的殺傷功能。

4 mAb藥物

mAb是由單個(gè)細(xì)胞譜系開發(fā)的免疫系統(tǒng)蛋白［46］，對其靶細(xì)胞具有高親和力，一直作為各種腫瘤、自身免疫、移植后免疫抑制和傳染病的靶向療法。在許多抗病毒疾病中，mAb 作為中和抗體可實(shí)現(xiàn)被動(dòng)免疫抗病毒，也有助于預(yù)防或調(diào)節(jié)許多病毒性疾病。

4.1 mAb 的代表藥物 安巴韋單抗和羅米司韋單抗是兩種人源mAb［47］，可以靶向結(jié)合SARS-CoV-2 刺突蛋白R(shí)BD 的不同部位，在結(jié)合SARS-CoV-2 的RBD 表位上具有互補(bǔ)性。然而，mAb 用作抗病毒藥物時(shí)，容易因病毒基因組的改變產(chǎn)生耐藥性，由此可能會(huì)改變病毒的致病潛力，導(dǎo)致病毒逃逸突變體的出現(xiàn)，使病毒對特定的mAb產(chǎn)生耐藥性［46，48］。為了對抗這種病毒逃逸現(xiàn)象，有學(xué)者［48］提出了一種mAb 組合，通常稱為“抗體混合物”，其原理是將兩種互補(bǔ)的特異性mAb組合，可以通過靶向多個(gè)病毒表位來防止中和抗體逃逸。中和抗體由于生產(chǎn)成本過高，尚不具備普及推廣的條件，目前多用于特殊的人群，如免疫力低下的人群、有基礎(chǔ)疾病的老年人，或是突破性感染，或是暴露前的預(yù)防性治療等。最適合mAb治療的人群是有特殊風(fēng)險(xiǎn)的人群［49］，如老年人和患有糖尿病、高血壓及肥胖癥等嚴(yán)重慢性疾病的人群，包括患有心血管疾病的患者。

4.2 導(dǎo)致肝損傷的可能機(jī)制 由于發(fā)表文獻(xiàn)有限，mAb的不良反應(yīng)在很大程度上尚未明確。mAb 相關(guān)肝損傷通常歸因于自身免疫的誘導(dǎo)或乙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)和再激活［14］。在許多情況下，肝不良事件的原因往往不清楚，在臨床醫(yī)學(xué)使用的mAb 中，只有少數(shù)與藥物誘導(dǎo)的肝損傷有關(guān)。mAb通常具有良好的耐受性［14］，因?yàn)閙Ab本身是蛋白質(zhì)，可被細(xì)胞蛋白酶分解成小肽和氨基酸，可以用來合成其他蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的代謝不會(huì)產(chǎn)生毒性中間體，故mAb不太可能通過產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物來誘導(dǎo)DILI。值得一提的是，通過外源性給藥的蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的肽可作為外源表位呈現(xiàn)并產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，mAb 可能產(chǎn)生免疫或其他反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝損傷。抑制免疫系統(tǒng)的mAb 可能會(huì)導(dǎo)致潛在感染的重新激活，包括結(jié)核病、單純皰疹、水痘-帶狀皰疹和乙型肝炎。雖然mAb一般耐受性良好，但給藥后仍有發(fā)生免疫介導(dǎo)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括過敏性休克、血清病和抗體生成。除了這些免疫介導(dǎo)的反應(yīng)外，mAb 的不良反應(yīng)也與其特定靶點(diǎn)有關(guān)［50］。

5 小結(jié)

抗COVID-19藥物的使用是把“雙刃劍”，其副作用不可避免，研究的最終目標(biāo)是減輕其不良影響，必要時(shí)從根源上作出干預(yù)，保護(hù)重要臟器。總體而言，抗COVID-19藥物引起肝損傷的可能發(fā)生機(jī)制包括：藥物直接或產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物損傷肝細(xì)胞，直接或間接的線粒體損傷及氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制肝內(nèi)氧化還原酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，或是藥物間的相互作用從而導(dǎo)致肝細(xì)胞直接或間接損傷。目前在抗COVID-19 藥物的使用中發(fā)現(xiàn)奈瑪特韋片/利托那韋片、阿茲夫定的肝毒性比較明顯。在應(yīng)用COVID-19 抗病毒藥物時(shí)需關(guān)注肝功能，謹(jǐn)慎使用肝毒性藥物；同時(shí)，對伴有基礎(chǔ)肝病的患者，不僅要注意原有基礎(chǔ)肝病的病情變化，還需結(jié)合COVID-19 帶來的病理生理改變，仔細(xì)甄別肝損傷的病因，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，選擇合理措施護(hù)肝治療，減少肝損傷。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾雪負(fù)責(zé)擬定寫作思路，查找文獻(xiàn)，分析資料，撰寫文章；李福青、李清清參與收集資料，修改論文；王紅負(fù)責(zé)選題，指導(dǎo)撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。