楊晨晨 車春莉

慢性阻塞性肺疾病(COPD, 簡稱慢阻肺)是一種常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,該病發(fā)病率高、病程長且多見于老年人。同時(shí)2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,中國肺癌發(fā)病和死亡比例分別占全世界的37%和39.8%,肺癌的診治相關(guān)研究儼然已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生話題。大量臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺癌患者大多有慢阻肺病史,據(jù)統(tǒng)計(jì)目前慢阻肺已經(jīng)影響到全世界范圍內(nèi)45%-63%的肺癌患者。慢阻肺和早期肺癌兩者癥狀相似、不易區(qū)分,并且慢阻肺和肺癌在分子基因水平存在直接或間接聯(lián)系,因此慢阻肺可能是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,對(duì)促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。明確慢阻肺合并肺癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)于肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早治療十分重要。相關(guān)研究表明,免疫功能障礙、肺部微生物群失調(diào)及炎癥感染、氧化應(yīng)激和DNA受損等均可能是慢阻肺合并肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在驅(qū)動(dòng)因素。而肺部微生態(tài)平衡失調(diào)可通過炎癥反應(yīng)、氧化激活、代謝因素和免疫反應(yīng)等對(duì)肺部產(chǎn)生損害,因此,微生物組可能是有價(jià)值的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn),目前針對(duì)肺部微生態(tài)對(duì)慢阻肺合并肺癌的致病機(jī)制討論較多的是肺部微生態(tài)通過炎癥反應(yīng)介導(dǎo)慢阻肺合并肺癌的發(fā)生發(fā)展。

一、慢阻肺合并肺癌概述

慢阻肺是一種由氣道或肺泡異常引起的持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限性疾病,通常是大量暴露于有害顆?；驓怏w引起[1]。近年來一些臨床研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者多伴有慢阻肺病史,因此慢阻肺合并肺癌的概念也隨之出現(xiàn)。Kathryn[2]等人發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是無慢阻肺患者的2-6倍,在控制吸煙暴露后,這種風(fēng)險(xiǎn)的升高仍然存在,因此慢阻肺可能對(duì)促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展有重要作用。而免疫功能障礙、肺部微生物群失調(diào)及炎癥感染、氧化應(yīng)激和DNA受損等均可能是慢阻肺合并肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在驅(qū)動(dòng)因素[3]。

二、慢阻肺合并肺癌的發(fā)病機(jī)制

1. 炎癥反應(yīng)

慢阻肺以持續(xù)的呼吸道癥狀和增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)為特征,反復(fù)的炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致肺組織的損壞以及組織修復(fù)發(fā)生異常,最終誘導(dǎo)支氣管上皮癌變[4]。宋淑范[5]等人發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并肺癌組小鼠肺組織及血清中的炎癥因子表達(dá)比例均較單純肺癌組及單純慢阻肺組上調(diào),并且其中IL-6的表達(dá)水平比另外兩組高出2倍以上,說明慢阻肺的慢性炎癥環(huán)境可能會(huì)促進(jìn)肺癌的生長和轉(zhuǎn)移,而IL-6可能在這一過程中起重要作用。另外也有研究發(fā)現(xiàn)與炎癥介質(zhì)密切相關(guān)的M1型巨噬細(xì)胞以及核因子κB信號(hào)通路在慢阻肺合并肺癌患者肺組織內(nèi)的水平更高[5,6], M1型巨噬細(xì)胞主要分泌促炎因子,在炎癥早期對(duì)炎癥反應(yīng)的層級(jí)放大有重要作用, NF-κB最初由各種病原體相關(guān)或損傷相關(guān)的分子模式激活,并可直接導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-1、IL-6的產(chǎn)生,也可間接通過促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的激活從而釋放TNF-α、IL-18、IL-1β等炎癥因子,然后以此為基礎(chǔ)建立一個(gè)慢性前饋循環(huán),最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

2.基因因素

miRNAs是短內(nèi)源性表達(dá)的RNA,具有調(diào)節(jié)任何RNA表達(dá)的潛力[7]。其可以調(diào)節(jié)包括細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、不同的免疫過程以及腫瘤進(jìn)展等在內(nèi)的多種細(xì)胞過程。Ebrahim[8]等人對(duì)60名慢阻肺患者的miRNA-146a外周表達(dá)進(jìn)行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在慢阻肺患者中有明顯低表達(dá),而miRNA-146a的下調(diào)表達(dá)有助于COX-2的上調(diào)和過表達(dá), COX-2過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致炎癥繼續(xù)惡化,進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞癌變,因此目前推測慢阻肺患者可能通過miRNA-146a的變化對(duì)COX-2的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,從而對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。最新研究表明ZNF143也可能對(duì)慢阻肺合并肺癌的發(fā)生發(fā)展有重要作用,Feng[9]等人對(duì)70例慢阻肺合并肺癌患者的ZNF143水平進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并肺癌患者組織中ZNF143水平顯著上調(diào)。

3. 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激和基因因素及炎癥反應(yīng)三者對(duì)慢阻肺合并肺癌有著互相促進(jìn)的作用。氧化應(yīng)激的過程中會(huì)產(chǎn)生大量活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS),ROS過量釋放可直接損傷細(xì)胞和誘導(dǎo)基因的異常表達(dá),從而使細(xì)胞或組織癌變。研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者全身氧化應(yīng)激增加,同時(shí)抗氧化劑減少[10],這種氧化應(yīng)激的失衡會(huì)導(dǎo)致ROS大量激活,從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞、DNA的不可逆損傷、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄異常以及一些基因組的不穩(wěn)定,進(jìn)一步可導(dǎo)致肺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[11]。同時(shí)Li[12]等也發(fā)現(xiàn)ROS通過激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)和其他轉(zhuǎn)錄因子引發(fā)肺部炎癥反應(yīng),同時(shí)增加促炎基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的增多。

4. 免疫反應(yīng)

肺泡巨噬細(xì)胞是特異性的存在于肺泡內(nèi)的由單核細(xì)胞分化而來的免疫細(xì)胞,其吞噬、免疫和分泌作用都十分活躍,肺泡巨噬細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞程序性死亡配體1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)通過與CD80和PD-1的順式和反式交互作用維持了肺內(nèi)最佳的保護(hù)性免疫和耐受性[13]。 Polverino[14]等人研究發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者中,PD-L1蛋白的過高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的上調(diào)和抑癌基因的下調(diào)相關(guān),并且較輕的慢阻肺中肺泡巨噬細(xì)胞和PD-L1水平較高,這表明在慢阻肺早期階段豐富的肺泡巨噬細(xì)胞衍生的PD-L1可能在肺癌中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,而相關(guān)文獻(xiàn)也曾提到在臨床確診的慢阻肺患者中,病情較輕的患者更容易發(fā)生肺癌[15]。

三、肺部微生態(tài)與穩(wěn)態(tài)

肺部微生態(tài),又稱肺部微生物組學(xué)[16],是指存在于肺部的共同、共生和致病微生物以及其所攜帶的遺傳物質(zhì)和功能的總和。近年來隨著宏基因組測序技術(shù)在肺部微生物組檢測中的應(yīng)用[17],研究者們開始意識(shí)到人體肺部實(shí)際上在生理和病理?xiàng)l件下都承載著不同的微生物群。并且發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、細(xì)孔菌屬、假單胞菌屬、嗜血桿菌屬和梭桿菌屬為健康個(gè)體的核心微生物菌屬[18]。健康人體的肺部微生態(tài)對(duì)于維持呼吸道正常生理和免疫方面功能也有重要作用[19]。而穩(wěn)態(tài)的失調(diào)是指呼吸道微生物群的豐度以及多樣性等發(fā)生變化[20]。多數(shù)研究已表明與健康人肺部微生態(tài)相比,疾病狀態(tài)下的肺部微生態(tài)多樣性降低,致病微生物豐度相對(duì)增加。肺部微生態(tài)的平衡失調(diào)與慢性呼吸道疾病(chronic respiratory diseases, CRDs)的相關(guān)性已被確定,因此探討健康和患病狀態(tài)下肺部微生態(tài)的組成差異對(duì)于肺部疾病的診斷和治療具有重要意義。

四、慢阻肺合并肺癌與肺部微生態(tài)的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無慢阻肺的患者[2],而目前在對(duì)其發(fā)病的影響因素研究中,關(guān)于慢阻肺合并肺癌與肺部微生物之間的相關(guān)性逐漸成為了學(xué)者研究的熱點(diǎn)。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者主要肺微生物屬為鏈球菌、普氏菌、羅氏菌、嗜血桿菌和奈瑟菌、卡他莫拉菌等[21,22],并且比較慢阻肺患者與健康受試者BALF和痰中呼吸道微生物組的研究發(fā)現(xiàn),微生物多樣性發(fā)生了變化,莫拉氏菌、鏈球菌、變形菌、真菌和普雷沃氏菌的相對(duì)豐度增加[23]。而根據(jù)相關(guān)研究表明肺部菌落的失調(diào)如鏈球菌屬、韋榮氏球菌屬和普氏菌屬、奈瑟菌屬等與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[24,25]。這在一定程度上也更能說明慢阻肺患者肺部微生物的相關(guān)特征變化可能與肺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。TM7菌門是肺癌患者的致病菌[26],但近來發(fā)現(xiàn)其在慢阻肺患者中也有數(shù)量明顯增加。除此之外,Masamitsu[27]等人對(duì)50例肺癌患者肺組織中食酸菌屬豐度進(jìn)行了分析,其中17例為慢阻肺合并肺癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)食酸菌屬的豐度與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[28],并且食酸菌屬水平在慢阻肺合并肺癌患者中顯著升高。而He[29]等人通過對(duì)慢阻肺、肺癌、慢阻肺合并肺癌患者的誘導(dǎo)痰液微生物群進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)鏈球菌、奈瑟菌、普氏菌、莫拉菌、嗜血桿菌等是所有這些患者誘導(dǎo)痰中的優(yōu)勢(shì)菌屬,且慢阻肺合并肺癌患者誘導(dǎo)痰的多樣性明顯降低,但部分菌屬如奈瑟菌屬和不動(dòng)桿菌屬的相對(duì)豐度則顯著增加。綜上可表明慢阻肺和肺癌存在共同的致病微生物,這可能與慢阻肺合并肺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān),同時(shí)慢阻肺患者肺部微生態(tài)的失衡尤其是致病菌群相對(duì)豐度的增加對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展也可能起到了一定的促進(jìn)作用。

五、肺部微生態(tài)通過炎癥反應(yīng)介導(dǎo)慢阻肺合并肺癌的發(fā)生發(fā)展

慢阻肺主要表現(xiàn)為慢性炎癥,而炎癥反應(yīng)在肺部引起的環(huán)境應(yīng)激會(huì)進(jìn)一步破壞固有防御機(jī)制并加重微生物組的穩(wěn)態(tài)失調(diào),例如莫拉菌和流感嗜血桿菌等,從而形成炎癥反應(yīng)和菌群紊亂的惡性循環(huán)[30],同時(shí)肺部微生物群的失調(diào)也是慢阻肺患者炎癥反應(yīng)持續(xù)存在并進(jìn)一步加重的主要原因,其可以通過氣道內(nèi)相關(guān)細(xì)胞上的病原體識(shí)別受體發(fā)出信號(hào),誘導(dǎo)炎癥發(fā)生,甚至可通過全身炎癥反應(yīng)影響癌癥的進(jìn)展[31]。 G模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)是一類表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面并可與微生物相關(guān)分子模式(microbial-associated molecular patterns, MAMP)結(jié)合的識(shí)別分子[32],紊亂的肺部微生物組例如不可分型流感嗜血桿菌[33]可以通過 MAMP-PRR 的相互作用,激活核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB和轉(zhuǎn)錄激活因3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3)通路等釋放炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫,最后引起炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)MAMP-PRR分子模式通過激活 NF-κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3通路引發(fā)炎癥、誘導(dǎo)癌變的發(fā)生是目前微生物相關(guān)炎癥導(dǎo)致肺癌發(fā)生的主要途徑。另外有研究發(fā)現(xiàn),莫拉菌的相對(duì)豐度在健康受試者、COPD患者以及COPD加重患者中呈層級(jí)增加趨勢(shì),莫拉菌的關(guān)聯(lián)主要與病情惡化有關(guān),并且莫拉菌與T細(xì)胞誘導(dǎo)的促炎信號(hào)通路呈正相關(guān),同時(shí)干擾素信號(hào)通路也與莫拉菌有一定的關(guān)聯(lián),說明莫拉菌也通過宿主干擾素信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)加重疾病[34,35],最終促進(jìn)組織癌變。除此之外,Jin[36]等發(fā)現(xiàn)肺部微生物組的負(fù)荷增加如鏈球菌屬可通過刺激在髓系細(xì)胞內(nèi)的髓樣分化因子從而產(chǎn)生 IL-1β 和 IL-23,并通過上述炎癥因子誘導(dǎo)γδ+T細(xì)胞的相關(guān)增殖和活化,以此釋放 IL-17A以及其他炎癥因子,最終促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的增殖,并且發(fā)現(xiàn)消耗微生物群或抑制γδ+T細(xì)胞或其下游效應(yīng)分子都能有效抑制肺癌的發(fā)展。

六、結(jié)語與展望

慢阻肺和肺癌作為呼吸系統(tǒng)常見疾病,是危害人類健康的兩大原因,對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制的深入研究有著較為重要的臨床意義。因此近年來與慢阻肺合并肺癌的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究越來越受到重視,兩者有共同的危險(xiǎn)因素和致病機(jī)制,同時(shí)慢阻肺又作為肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素促進(jìn)了肺癌的發(fā)生發(fā)展。微生物組可能是有價(jià)值的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn),目前關(guān)于慢阻肺合并肺癌的肺部肺微生態(tài)特征以及微生物組如何介導(dǎo)慢阻肺患者肺癌的發(fā)生發(fā)展等相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,因此今后仍需對(duì)慢阻肺合并肺癌的肺部微生物特征以及其與發(fā)病相關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行深入研究。