呂新悅，郭嵐敏

1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002

1 非典型抗精神病藥物

非典型抗精神病藥也叫第二/三代抗精神病藥，與第一代抗精神病藥相比，副作用和對(duì)認(rèn)知功能的影響都相對(duì)較小，因此更易于被接受，其中利培酮和阿立哌唑已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療ASD 兒童的易怒癥狀。目前關(guān)于利培酮和阿立哌唑的研究較為廣泛，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)短期用藥可有效改善ASD 兒童的易怒癥狀和攻擊性行為，常見藥物不良反應(yīng)有錐體外系癥狀、鎮(zhèn)靜和體重增加等［5］。Anagnostou 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可有效降低非典型抗精神病藥物使用引起的體重增加，且ASD 兒童耐受性良好。其他非典型抗精神病藥物，如奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、魯拉西酮等也已被研究用于ASD 易怒癥狀的治療。但目前有關(guān)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)較少，需要后續(xù)研究以驗(yàn)證藥物的有效性與安全性［7］。

2 抗焦慮藥

2.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

5 -羥色胺（5-HT）是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)大腦活動(dòng)有著廣泛的調(diào)節(jié)作用。選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibi?tors，SSRIs）能夠提高突觸間隙中5-HT 的水平，作為抗抑郁藥在臨床中得到廣泛應(yīng)用［8］。

Herscu 等［9］通過(guò)對(duì)158 名ASD 兒童進(jìn)行為期14 周的氟西汀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未能證明小劑量氟西汀治療ASD 兒童重復(fù)行為的顯著療效，且現(xiàn)有研究同樣不支持西酞普蘭和氟伏沙明對(duì)ASD 兒童的有效性［10-11］?？偟膩?lái)說(shuō)，關(guān)于SSRIs類藥物對(duì)ASD兒童的療效仍有待后續(xù)研究。

2.2 丁螺環(huán)酮

丁螺環(huán)酮是5-HT 1A 受體的部分激動(dòng)劑，通過(guò)發(fā)揮神經(jīng)抑制作用，達(dá)到抗焦慮的目的。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)通過(guò)小劑量丁螺環(huán)酮給藥，使患者重復(fù)行為和限制性行為評(píng)分顯著改善［12］。另一項(xiàng)試驗(yàn)通過(guò)對(duì)31 名高功能ASD 兒童進(jìn)行丁螺環(huán)酮干預(yù)，治療后臨床總體印象量表（CGI）評(píng)分變化表明焦慮癥狀的嚴(yán)重程度有了整體改善，且耐受性良好，出現(xiàn)兩例不良反應(yīng)為行為激活和情緒不穩(wěn)定［13］。

3 哌醋甲酯

哌醋甲酯（Methylphenidate，MHP）作為一種中樞系統(tǒng)興奮劑，可用于治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。Sturman 等［14］通過(guò)對(duì)四項(xiàng)研究共113 名ASD 兒童的MHP1周治療結(jié)果進(jìn)行分析，表明短期使用MHP 可以改善ASD兒童的多動(dòng)癥和注意力不集中的癥狀。Pearson 等［15］通過(guò)低、中、高三種計(jì)量的MHP 和安慰劑對(duì)24 名ASD 兒童進(jìn)行1周給藥，結(jié)果表明藥物的治療效果與劑量呈線性關(guān)系，然而即使是在較低的MPH 劑量下，認(rèn)知表現(xiàn)也會(huì)顯著提高，常見不良反應(yīng)為頭痛、焦慮和食欲下降。

4 阿托西汀

阿托西?。ˋtomoxetine，ATX）是一種腎上腺素再攝取抑制劑，作為治療ASD 兒童ADHD 的二線替代藥物，可用于興奮劑藥物失效或不耐受的情況［16］。Kilincaslan等［17］通過(guò)對(duì)37 名低功能ASD 兒童進(jìn)行12 周的ATX 干預(yù)，使用CGI 量表、基于DSM-IV 的ADHD 評(píng)定量表（ADHD-RS）和異常行為檢查表（ABC）進(jìn)行評(píng)估，最終CGI 量表的改善率為48.8%，ADHD-RS 和ABC 的多動(dòng)和注意力不集中得分顯著下降。常見不良反應(yīng)為惡心嘔吐、食欲下降和睡眠障礙等。

5 α-2受體激動(dòng)劑

α-2 受體激動(dòng)劑具有鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)、抗焦慮等多種作用，臨床早期應(yīng)用于控制血壓，目前可作為中樞系統(tǒng)興奮劑的替代藥物治療ADHD［18］。

有研究通過(guò)對(duì)30名ASD 兒童進(jìn)行為期8周的緩釋胍法辛給藥干預(yù)，治療后ABC量表的多動(dòng)亞量表評(píng)分下降，結(jié)果表明短期給藥可有效改善ASD 兒童的多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力分散等缺陷，常見副作用有嗜睡、疲勞、食欲下降等［19］。關(guān)于可樂定的研究表明，其對(duì)于多動(dòng)、情緒不穩(wěn)和攻擊性行為方面效果有限，但可有效減少睡眠起始潛伏期和改善夜間覺醒［20］。此外，要注意應(yīng)用α-2受體激動(dòng)劑引起的血壓波動(dòng)。

針對(duì)特色作物病蟲治理示范和稻水象甲疫情防控，集中技術(shù)力量和物資，通過(guò)建設(shè)防控技術(shù)核心示范點(diǎn)，并在核心示范區(qū)設(shè)立低毒主推農(nóng)藥防治展示，強(qiáng)化技術(shù)培訓(xùn)，提高防治技術(shù)的普及率、到位率、入戶率。在病蟲防治的重要適期，各地通過(guò)電視專題節(jié)目、培訓(xùn)會(huì)、現(xiàn)場(chǎng)會(huì)、宣傳資料、標(biāo)語(yǔ)、墻報(bào)、宣傳車等各種有效形式，做好對(duì)基層農(nóng)技干部、農(nóng)民技術(shù)員、廣大農(nóng)戶的技術(shù)培訓(xùn)、宣傳和防治動(dòng)員工作。

6 褪黑激素

褪黑激素（Melatonin，MLT）是脊椎動(dòng)物在晝夜節(jié)律控制下由松果體分泌的一種吲哚胺，在調(diào)節(jié)睡眠/覺醒周期、生物節(jié)律方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)ASD 兒童的睡眠障礙可能與褪黑激素缺乏有關(guān)，可以通過(guò)補(bǔ)充外源性褪黑素得到改善［21］。Malow等［22］通過(guò)為期104周的藥物治療，對(duì)80名有睡眠障礙的兒童和青少年（96%為ASD患者）每晚給予小兒緩釋褪黑素（PedPRM）迷你片，最終結(jié)果為復(fù)合睡眠障礙指數(shù)評(píng)分下降，照顧者對(duì)兒童的睡眠模式滿意度增加且持續(xù)到治療結(jié)束，支持了PedPRM 治療ASD 兒童睡眠障礙的長(zhǎng)期有效性，且耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，主要為疲勞和嗜睡。

7 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素（Oxytocin，OT）是一種由下丘腦視上核和室旁核分泌的9 肽激素，通過(guò)調(diào)節(jié)杏仁核活動(dòng)從而對(duì)社會(huì)認(rèn)知和行為產(chǎn)生影響。關(guān)于催產(chǎn)素的研究發(fā)現(xiàn)其可以改善刻板行為，但研究大多應(yīng)用于成年男性［23］，Sikich 等［24］通過(guò)24周的鼻內(nèi)催產(chǎn)素給藥研究，結(jié)果表明催產(chǎn)素與安慰劑治療效果無(wú)顯著差異。所以目前并沒有充分的證據(jù)證明催產(chǎn)素對(duì)ASD兒童的治療作用。

8 其他有治療前景的藥物

8.1 維生素

8.1.1 維生素A（vitamin A，VitA） VitA 又名視黃醇，與體內(nèi)多種氧化過(guò)程有關(guān)。VitA 的活性代謝產(chǎn)物維甲酸（RA），通過(guò)激活視黃酸受體（RARs）和/或視黃酸X 受體（RXRs）在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用［25］。

研究表明，有胃腸道癥狀的ASD兒童血清VitA水平低于沒有胃腸道癥狀的ASD兒童，提示ASD兒童的胃腸道共患病可能與VitA 缺乏有關(guān)［26］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，妊娠期缺乏VitA的ASD模型大鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的孤獨(dú)癥樣行為、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間增加和腸神經(jīng)系統(tǒng)損傷，而補(bǔ)充VitA 則可有效改善以上癥狀［25］。

8.1.2 維生素D（vitamin D，VitD） VitD 也是一種類固醇激素，在細(xì)胞增殖和分化、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)可塑性等方面表現(xiàn)出重要作用，無(wú)論是胎兒期還是兒童期，低血清VitD都是ASD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素［27］。血清25-OHD水平與兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表得分呈顯著負(fù)相關(guān)。通過(guò)對(duì)83 名ASD兒童進(jìn)行3個(gè)月的VitD3補(bǔ)充，最終67名兒童的CARS和ABC 量表評(píng)分得到顯著改善，特別是血清25-OHD 濃度超過(guò)40 ng/mL的兒童改善最為明顯［28］。

8.1.3 維生素B9 維生素B9即葉酸，主要參與核酸合成、DNA 的甲基化和修復(fù)。研究表明，孕期母體葉酸過(guò)高和過(guò)低都會(huì)增加后代ASD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，而適度的葉酸補(bǔ)充則會(huì)降低此類風(fēng)險(xiǎn)［29］。一項(xiàng)為期12周的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)48 名ASD 兒童進(jìn)行高劑量葉酸補(bǔ)充，最終在言語(yǔ)溝通方面有了很大的改善，尤其是葉酸受體α 自身抗體（FRAAs）陽(yáng)性的兒童［30］。

8.2 谷氨酸能系統(tǒng)和γ-氨基丁酸能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

8.2.1 巴氯芬 巴氯芬是GABAB 受體的選擇性激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，R-巴氯芬可改善BTBR 小鼠的社會(huì)缺陷問題并減少重復(fù)行為［31］。一項(xiàng)納入64 名ASD 兒童為期10 周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，巴氯芬可輔助利培酮有效改善ASD 兒童的多動(dòng)癥狀，最常見的不良反應(yīng)是食欲增加和嘔吐［32］。

8.2.2 布美他尼 動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，ASD鼠的NKCC1和KCC2 共轉(zhuǎn)運(yùn)體障礙可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元內(nèi)Cl-堆積，造成GABA系統(tǒng)異常。NKCC1 抑制劑布美他尼可降低Cl-水平，恢復(fù)GABA 系統(tǒng)的抑制性作用。臨床試驗(yàn)表明，布美他尼可改善ASD 的相關(guān)癥狀，不良反應(yīng)為低鉀血癥、尿排空增加、食欲減退、脫水和虛弱，且與劑量直接相關(guān)［33］。

8.2.3 阿坎酸 阿坎酸可結(jié)合在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體的特定亞精胺敏感位點(diǎn)上，對(duì)NMDA受體有調(diào)節(jié)作用，也是一種GABA A 型神經(jīng)受體的激動(dòng)劑。使用阿坎酸治療ASD 青少年的開放性試驗(yàn)表明，阿坎酸可改善ASD 患者的社會(huì)行為和多動(dòng)癥狀，且耐受良好，僅出現(xiàn)了輕微的胃腸道癥狀［34］。

8.2.4 美金剛 美金剛是一種NMDA 谷氨酸受體的拮抗劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，美金剛可改善ASD 模型鼠的社會(huì)缺陷和重復(fù)性行為［35］，目前研究認(rèn)為，美金剛可作為ASD 的一種潛在輔助治療策略［36］。

8.2.5 D-環(huán)絲氨酸 D-環(huán)絲氨酸是NMDA 谷氨酸受體的部分激動(dòng)劑，可增強(qiáng)ASD 動(dòng)物模型中的親社會(huì)行為［37］，在ASD 兒童團(tuán)體社交訓(xùn)練前接受D-環(huán)絲氨酸治療，有助于維持在短期社會(huì)技能訓(xùn)練中獲得的技能，耐受性良好，常見不良反應(yīng)為易怒［38］。

8.3 多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（PUFAs）主要來(lái)自食物攝入，是人體的必需脂肪酸，與突觸發(fā)生、神經(jīng)突起生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)生等中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程的調(diào)節(jié)有關(guān)，分為ω-3 系列和ω-6 系列。研究發(fā)現(xiàn)，包括ASD 在內(nèi)的神經(jīng)障礙性疾病與PUFAs 的缺乏有關(guān)［39］，而補(bǔ)充ω-3 脂肪酸可以改善ASD兒童的多動(dòng)癥、嗜睡和刻板行為［40］。

8.4 皮質(zhì)類固醇

ASD 的疾病機(jī)制與炎癥密切相關(guān)。對(duì)ASD 兒童進(jìn)行潑尼松龍治療可改善患兒的語(yǔ)言功能，但作用機(jī)制尚不明確。原因可能是潑尼松龍作為一種皮質(zhì)類固醇具有抗炎作用，并可通過(guò)抑制磷脂酶A中斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

8.5 植物化學(xué)藥物

植物化學(xué)藥物是以植物為基礎(chǔ)，使用化學(xué)程序從植物中分離和純化的特定化合物，通過(guò)對(duì)ASD 模型鼠進(jìn)行測(cè)試和開展臨床試驗(yàn)，已展示出在ASD 治療方面的前景，且副作用更少。其中，蘿卜硫素具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、線粒體功能、神經(jīng)炎癥和熱休克反應(yīng)等多方面作用，通過(guò)糾正BT?BR小鼠的免疫功能異常和外中/中樞氧化-抗氧化失衡，改善小鼠的孤獨(dú)癥樣行為；白藜蘆醇通過(guò)抗炎和抗氧化的特性，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。輔助利培酮治療可改善ASD 兒童的多動(dòng)癥狀。姜黃素有抗炎、抗氧化和抗腫瘤的特性，通過(guò)姜黃素治療可恢復(fù)BTBR 小鼠海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生，提高小鼠的社交能力，并減少重復(fù)行為。此外，大麻二酚、木犀草素、胡椒堿等植物化學(xué)藥物，均顯示出在ASD藥物治療方面的潛在作用。

8.6 中藥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ASD 兒童的病位在腦，且與心、肝、腎關(guān)系密切，常存在腎精不足，脾胃失司，肝失疏泄。目前，針對(duì)不同證型的ASD 患者所使用的中藥方劑也各不相同，但中藥治療已取得初步進(jìn)展，且副作用更小，展示了中藥治療的未來(lái)前景。

9 小結(jié)

隨著對(duì)ASD 病理生理研究的不斷深入，越來(lái)越多的藥物被研究用于ASD 的治療，但很多藥物仍然處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)階段，藥物的最佳劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)及不良反應(yīng)也是值得關(guān)注的問題，仍需不斷探索ASD 藥物治療的相關(guān)研究。