董可欣,馮文燁,吳 蔚

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102)

慢性肺系疾病是以慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、間質(zhì)性肺病等為代表的臨床常見難治性疾病[1],嚴(yán)重危害人民健康。預(yù)計(jì)到2060年,發(fā)展中國(guó)家每死于COPD及其相關(guān)疾病的患者數(shù)可能會(huì)超過540萬[2]。功能性便秘(Functional constipation,FC)是臨床常見的非器質(zhì)型肛腸疾病,以排便困難、排便次數(shù)減少、糞質(zhì)干硬為主要臨床表現(xiàn)[3]。作為多發(fā)于中老年人群的疾病,臨床上常見二者并存。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,約40%的COPD穩(wěn)定期患者有便秘和腹脹癥狀[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于兩類疾病共患的推薦治療方案是分別進(jìn)行干預(yù)[2],但臨床觀察到部分患者用藥后癥狀改善并不理想,或可能因藥物相互作用導(dǎo)致病情復(fù)雜。課題組提出:慢性肺系病合并FC的發(fā)病契合中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論,臨床治療需遵循“整體觀念”,既要考慮肺臟和大腸腑的功能失調(diào),又要兼顧相關(guān)臟腑的功能及氣血變化,據(jù)此遣藥組方,臨床應(yīng)用療效確切。本文基于中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論及“整體觀念”,總結(jié)慢性肺系病合并FC的病機(jī)、治法及方藥,以期為臨床防治本病提供參考。

1 慢性肺系病合并FC的病機(jī)分析

1.1 肺失宣肅,腑氣不通

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺病遷延,咳喘久患,肺氣虧耗,宣肅失司,氣機(jī)升降失常,可影響大腸腑氣傳導(dǎo),傳化糟粕功能受限,濁氣滯留,出現(xiàn)大便難行、腹脹腹?jié)M等癥狀,正如《癥因脈治》曰“肺氣不清,下遺大腸,則腹乃脹”[5]。而《血證論》所云“肺與大腸相表里……肺津不潤(rùn)則便結(jié)”[6],則指出肺失通調(diào)水道之功,津液輸布排泄失常,大腸失于濡潤(rùn),無水則舟停或舟艱難行,可致大便干結(jié)或排便時(shí)間延長(zhǎng)等癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性肺系疾病患者由于外周氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞及肺血管異常,導(dǎo)致肺氣體交換能力下降,產(chǎn)生低氧血癥、高碳酸血癥,晚期發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)及右心衰竭,體循環(huán)淤血,則胃腸道缺血缺氧,胃腸道動(dòng)力下降;加之患者營(yíng)養(yǎng)攝入不足及活動(dòng)量受限,腸管分泌液減少,腸管張力增大,胃腸蠕動(dòng)減弱,糞便傳輸減慢,易致便秘[7]。

1.2 大腸傳導(dǎo)失司,肺氣上逆

《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注·卷五》云“邪痹于大腸,故上則為氣喘爭(zhēng)……大腸之病亦能上逆而反遺于肺”[8],指出大腸功能失常,可逆向影響肺臟。大腸傳導(dǎo)失司,糟粕濁氣不循常路下行,腑氣壅滯,氣機(jī)升降出入失調(diào),可致肺失清肅,肺氣上逆,發(fā)為咳嗽、喘滿等癥,正如《靈樞·四時(shí)氣》載“腹中腸鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)微生態(tài)菌群變化可能是“腸病及肺”的證據(jù)之一,如潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠的呼吸道菌群可隨腸道菌群呈同步變化[9]。腸道菌群失調(diào)也是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者病情進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素,其可能機(jī)制是腸道菌群失調(diào)會(huì)損傷腸道天然保護(hù)屏障功能,使大量致病菌進(jìn)入血液循環(huán),刺激炎癥因子釋放,加重肺間質(zhì)毛細(xì)血管損傷及PH[10],證實(shí)了腸道疾患對(duì)肺病預(yù)后的影響。

1.3 脾失健運(yùn),腎精虧損

若飲食失節(jié)或?yàn)E用寒涼之劑,使脾失健運(yùn),水谷精微運(yùn)化失司,氣血生化乏源,津液輸布障礙,不能濡潤(rùn)充養(yǎng)肺臟及腸腑。既致肺氣虛衰,咳喘不已;又致腸道失于濡潤(rùn),便行艱澀。五臟六腑之陰精,非腎陰不得滋生;五臟六腑之陽氣,非腎陽不能滋養(yǎng)。年老體弱,病程遷延,則腎精耗損,腎氣失化,腎陰腎陽虛衰。腎氣衰減,攝納無力,氣出入無根,致呼吸表淺難續(xù),動(dòng)則喘甚;腎陰、腎陽的調(diào)控失用,或滋潤(rùn)不及,或溫煦無力,腸道津液匱乏,均可使排便時(shí)間延長(zhǎng),排便艱難。因此,慢性肺系病合并FC者,雖癥見于肺腸,然不能以此二端盡之。

1.4 氣血兩虛,久病瘀滯

高齡久病,脾失健運(yùn),腎精衰減,氣血津液不僅生化乏源,其運(yùn)行亦受到波及,出現(xiàn)諸多病理變化。如氣虛則大腸推送無力,血虛則不能濡養(yǎng)腸腑筋脈,致排便困難,便后乏力。氣為血之帥,氣虛則血液運(yùn)行遲緩,血虛則血脈不充,血液停滯脈府,終致血行瘀澀。瘀血與痰濁互結(jié),膠著難去。壅遏肺氣宣肅,則咳喘上氣愈重;閉阻大腸氣機(jī)運(yùn)行,則糟粕難行。且因舊血不去,新血不生,而致氣血之虛益甚,痰瘀痹阻亦甚。氣血虧虛與血行瘀滯并存是本病重要的病機(jī)特點(diǎn)。

2 慢性肺系病合并FC的治法遣方提要

2.1 肺腸合治,理氣化痰通腑

慢性肺系病合并FC的基本病機(jī)是肺氣失宣,津液不布,痰濁漸生,大腸腑氣不通,傳導(dǎo)無權(quán),痰氣交結(jié)。故當(dāng)以肺腸合治、理氣化痰通腑為治療總則。六腑以通為用,然通之之法各有不同。遵張景岳治療秘結(jié)之意,“凡屬老人、虛人……蓋此非氣血之虧,即津液之耗……不可輕用承氣、神芎等劑,雖今日暫得通快,而重虛其虛,以致根本日竭”[11]393。加之肺為水上之源,氣不布津,濡養(yǎng)滋潤(rùn)不足,腸道無水舟停,因此肺腸合治以種仁類藥、滋陰之品為先,以緩和之力恢復(fù)肺主宣肅、通調(diào)水道及大腸司傳導(dǎo)、主津液的生理狀態(tài)。常用方劑有:苓甘五味加姜辛半杏大黃湯、麻子仁丸、宣白承氣湯?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治篇》云“若面熱如醉,此為胃熱上沖所致”,對(duì)于痰飲伏肺,兼見胃腸燥熱者,治予苓甘五味加姜辛半杏大黃湯以溫肺化飲、宣利肺氣、下氣泄熱?！秱摗返?47條“趺陽脈浮而澀,浮則胃氣強(qiáng),澀則小便數(shù),浮澀相搏,大便則硬,其脾為約,麻子仁丸主之”。此條乃胃有燥熱、脾津不足而致大便難解,方中杏仁肅降肺氣,促進(jìn)潤(rùn)腸行氣通便。吳鞠通基于“肺腸合治”之旨,創(chuàng)立宣白承氣湯,該方清肺定喘、降氣通腑,治療陽明溫病下之不通而出現(xiàn)肺氣失降的病證,“喘促不寧,痰涎壅滯,右寸實(shí)大,肺氣不降者,宣白承氣湯主之”[12]。

2.2 健脾益腎,填精扶正固本

慢性肺系病合并FC除肺與大腸證候外,常兼見不耐勞作、納食欠佳、腰膝酸軟、脈沉細(xì)無力等脾腎兩虛之癥,故健脾益腎填精為治病求本之計(jì),以扶助正氣,預(yù)防疾病進(jìn)展。常用方劑有:枳術(shù)湯、黃芪湯、濟(jì)川煎。枳術(shù)湯原為仲景治療脾胃升降不利、氣滯水停而見心下痞積如盤所創(chuàng),以枳實(shí)破氣消積除痞,以白術(shù)健脾燥濕化飲。后世醫(yī)家廣泛用其治療脾胃虛弱病證,如葉柏認(rèn)為老年人FC的病機(jī)之一是肺脾不足、津液失司,強(qiáng)調(diào)肺脾共治,常在主方中加用枳實(shí)、白術(shù)以助健脾運(yùn)脾、行氣導(dǎo)滯[13]。黃芪湯出自《金匱翼》,補(bǔ)氣健脾、潤(rùn)腸通便,主治“老人虛閉”[14]。濟(jì)川煎源于《景岳全書》,“若察其元?dú)庖烟?既不可瀉,而下焦脹閉,又通不宜緩者,但用濟(jì)川煎主之,則無有不達(dá)”[11]394。全方溫補(bǔ)腎陽、養(yǎng)血填精、潤(rùn)燥滑腸,于血中生氣,于陰中求陽,精血足則陽氣生,陽氣旺則大便行,常用于腎虛精虧腸燥便秘者。

2.3 補(bǔ)氣養(yǎng)血,行氣化瘀通滯

病久入絡(luò),耗氣傷血,糟粕久滯,痰飲瘀血內(nèi)生,且脾腎兩虛,氣血生化不足,留滯之邪愈加難去,肺、腸、脾、腎多臟氣機(jī)不通。氣在氣血津液四大要素中處于主導(dǎo)支配地位,氣機(jī)調(diào)暢是五臟六腑生理功能協(xié)調(diào)的保障。故在肺腸合治、健脾益腎的基礎(chǔ)上,可配合補(bǔ)氣養(yǎng)血化瘀之法,尤其重視行氣藥的配伍。氣血貴乎流通,氣行則血行,氣行則痰消,氣順則便下,既可提高整體療效,又可疏補(bǔ)之壅滯。常用方劑有:黃龍湯、通幽湯、厚樸三物湯。黃龍湯出自《傷寒六書》,主治陽明病燥屎內(nèi)結(jié)、熱盛傷津、氣血不足,方中既有大承氣湯攻下通便,又有人參、當(dāng)歸、生姜、甘草、大棗等補(bǔ)益脾胃以助生化氣血,共達(dá)清熱瀉下、補(bǔ)氣養(yǎng)血之功[15]。通幽湯源自《脾胃論》,“幽門閉,大便難,此脾胃初受熱中,多有此證”[16],該方具有開通上下、化瘀滋陰之力,能使腸道榮潤(rùn)以通暢糟粕,常用于瘀血內(nèi)結(jié)、陰血虧虛所致便秘?！督饏T要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治篇》云“痛而閉者,厚樸三物湯主之”,主治實(shí)熱內(nèi)積,氣滯腸腑,而致腹脹腹?jié)M腹痛、大便不通。三藥相合,功在行氣泄?jié)M,使積去而腑氣通暢。

3 慢性肺系病合并FC的用藥舉隅

在中醫(yī)藏象學(xué)說及整體觀念指導(dǎo)下,基于對(duì)慢性肺系病合并FC的病機(jī)及治法分析,課題組臨床常用有效對(duì)藥/角藥如下。

3.1 瓜蔞-紫蘇子-冬瓜子

肺腸合治,理氣化痰通腑,以果實(shí)、種仁類中藥最為適宜?！胺踩式越?功專降氣,氣降則痰消嗽止”[17];且子仁類中藥“不燥能潤(rùn)”[18],多能潤(rùn)腸通腑。常用角藥為“瓜蔞-紫蘇子-冬瓜子”。瓜蔞甘寒入肺、胃、大腸經(jīng),功效清熱滌痰,潤(rùn)燥滑腸。紫蘇子藥性辛溫,入肺、大腸經(jīng),上肅肺氣,下潤(rùn)大腸。冬瓜子性涼、味甘,入肺、大腸、膀胱經(jīng),清肺生津,潤(rùn)腸和中,作為腸癰方“大黃牡丹湯”、肺癰方“葦莖湯”的佐藥,可見其善復(fù)腑氣暢達(dá),入肺腸病位之深徹,故用之佐助排痰濁久釀之毒、還肺氣清宣,并潤(rùn)利腸道久停之糟粕?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn):瓜蔞所含豐富脂肪油可通利大便;所含氨基酸可分解痰液黏蛋白,降低痰液黏稠度,促痰排出[19]。紫蘇子和紫蘇葉梗均含有揮發(fā)油成分,其可通過加強(qiáng)小鼠小腸推進(jìn)率和降低胃殘留率,促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)[20];可抑制外周血及肺組織中嗜酸性粒細(xì)胞聚集,舒張氣道平滑肌,降低氣道高反應(yīng)性以防治支氣管哮喘[21]。冬瓜子可明顯降低肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)模型大鼠血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)-β1水平,減緩纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換進(jìn)程,從而改善PF[22];同時(shí)其富含的14%油脂有助潤(rùn)腸通便[23]。

3.2 玄參-生地黃-麥冬

角藥“玄參-生地黃-麥冬”(增液湯)是滋陰潤(rùn)腸、增水行舟的首選方藥。方中玄參滋陰潤(rùn)燥、壯水制火,生地黃清熱養(yǎng)陰、壯水生津,配以麥冬滋養(yǎng)肺臟陰津,三藥咸寒苦甘合用,既可潤(rùn)肺養(yǎng)陰、清熱生津、止燥咳久嗽,又可以補(bǔ)藥之體作瀉藥之用,未犯虛虛實(shí)實(shí)之戒,免生他證,治療陰虛便秘尤佳。基礎(chǔ)研究顯示:增液湯可提高胃動(dòng)素(motilin, MTL)含量,降低生長(zhǎng)抑素(somatostatin, SS)含量,上調(diào)遠(yuǎn)端結(jié)腸組織中水通道蛋白及血清5-羥色胺的表達(dá),刺激胃腸消化液分泌,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),增加腸腔液體量,從而治療便秘[24-25]。增液湯治療肺系病的研究文獻(xiàn)較少,但單味中藥研究發(fā)現(xiàn),麥冬可明顯抑制PF大鼠肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑的合成與分泌[26],而麥冬和生地黃均可抑制致纖維化TGF-β1/Smads通路中TGF-β1、Smads2蛋白表達(dá),抑制纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而達(dá)到治療PF的作用[27-28]。

3.3 黃精-肉蓯蓉

健脾益腎,填精扶正固本,常選用對(duì)藥“黃精-肉蓯蓉”。黃精性平味甘,歸肺、脾、腎三經(jīng),健脾潤(rùn)肺益腎,補(bǔ)氣滋陰;肉蓯蓉性溫味甘咸,入腎、大腸經(jīng),擅于滋腎肝精血,潤(rùn)腸胃燥結(jié),既能通便又有便而不瀉、作用和緩之長(zhǎng)。此二藥相伍,兼顧脾、腎、肺及大腸諸臟腑,對(duì)久病體虛者大有裨益。藥理學(xué)研究顯示:黃精多糖注射液可明顯降低哮喘急性發(fā)作期患者免疫球蛋白E、白介素-4水平,改善第1秒用力呼氣容積和呼氣峰流速等肺功能指標(biāo),降低氣道高反應(yīng)性[29]。肉蓯蓉水提物可通過增加Cajal間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量以調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌,增加糞便含水量,提高血清胃泌素(gastrin, GAS)、MLT等含量,增強(qiáng)結(jié)腸收縮力,從而治療慢傳輸型便秘[30]。PH作為COPD、PF等慢性肺系病終末階段并發(fā)癥,目前仍缺乏有效治療藥物。有研究顯示:肉蓯蓉苯乙醇苷可有效降低平均肺動(dòng)脈壓、右心室收縮壓等肺血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo),同時(shí)減少肺組織及氣管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減輕PH大鼠組織病理學(xué)改變[31]。

3.4 黃芪-當(dāng)歸

補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀,常選用對(duì)藥“黃芪-當(dāng)歸”。黃芪甘溫,大補(bǔ)中氣以資化源,使氣足血生,氣旺血行;補(bǔ)益肺氣,益衛(wèi)固表,防正氣外散;且《太平惠民和劑局方》記載黃芪“治年高老人大便秘澀……此藥不冷不燥,其效如神”[32]。配辛溫之當(dāng)歸,其用有三:一是治血之上品,既為補(bǔ)血之圣藥,與黃芪加強(qiáng)氣血雙補(bǔ),又為活血行瘀之要藥,使補(bǔ)中有動(dòng),行中有補(bǔ),化瘀不傷血;二可降逆下氣,主治咳逆上氣;三取補(bǔ)血潤(rùn)腸通便之意。研究發(fā)現(xiàn):黃芪當(dāng)歸配伍可通過降低IPF小鼠肺組織中羥脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量,阻止細(xì)胞外基質(zhì)和成纖維細(xì)胞過度沉積,改善肺泡組織結(jié)構(gòu),還可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)水平,抑制肺臟損傷區(qū)域的過度修復(fù),共同減輕PF程度[33]。黃芪的多種活性成分通過113個(gè)作用靶點(diǎn),作用于P13K/Akt、MAPK等84條信號(hào)通路而發(fā)揮FC治療作用[34]。當(dāng)歸油、當(dāng)歸多糖可顯著增加便秘血虛證模型小鼠的糞便和結(jié)腸含水量,縮短排便時(shí)間,并改善小鼠的血虛證候表現(xiàn)[35];當(dāng)歸油還可通過提高哮喘模型大鼠肺組織中T-bet蛋白的表達(dá)水平,降低 GATA結(jié)合蛋白3水平,從而治療支氣管哮喘[36]。

3.5 桔梗-枳殼-厚樸

行氣疏滯,調(diào)理肺腸及脾胃氣機(jī),常用角藥“桔梗-枳殼-厚樸”。桔梗性平歸肺經(jīng),主升散,宣肺祛痰,能載諸藥入肺,專治肺疾。枳殼性微寒,主入脾胃,理氣寬中,其行氣之力善于消痞。厚樸性溫,主沉降,為脾胃大腸之所喜,能破氣消積,亦可“降沖逆而止嗽,破壅阻而定喘”[37]。三者合用,上中下氣機(jī)同調(diào),宣降相宜,行氣有度,可促五臟六腑功能復(fù)常、氣血津液環(huán)流不息,且藥性平和,無耗氣傷陰之弊。研究發(fā)現(xiàn):桔?？赏ㄟ^PRSS1、CHEK1、VEGFA等相關(guān)靶點(diǎn),作用于細(xì)胞因子活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合、生長(zhǎng)因子活性等通路發(fā)揮治療支氣管擴(kuò)張的療效[38];通過下調(diào)P13K-AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白p-P13K、p-AKT表達(dá)而發(fā)揮抗PF作用[39]。枳殼的有效成分黃酮苷類橙皮苷可通過升高脾虛模型大鼠血清 GAS和血漿P物質(zhì)、MLT水平,抑制血管活性肽分泌而促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng),加速胃腸道排空[40]。厚樸可顯著降低PF模型大鼠肺組織HYP含量,減輕組織病理改變[41];提高小腸推進(jìn)率,提高血清GAS含量,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[42]。

4 結(jié)語

應(yīng)用中醫(yī)學(xué)“整體觀念”認(rèn)識(shí)和治療共患疾病具有明顯的優(yōu)勢(shì)。課題組基于“肺與大腸相表里”理論,分析慢性肺系病合并FC的主要病機(jī)為肺與大腸的氣機(jī)條暢和水液代謝功能失調(diào),同時(shí)由于年齡、病程等原因,常兼有脾失健運(yùn)、腎精虧損、氣血兩虛、久病瘀滯,病位難以截然區(qū)分,故治療中需全面考慮,不可拘泥于臟腑的嚴(yán)格劃分;本類疾病雖屬慢性虛損性疾病,遣方用藥應(yīng)以扶正補(bǔ)虛為本,不宜過度攻伐;因體內(nèi)停留痰飲、瘀血、糟粕等實(shí)邪,亦不可過于滋膩。應(yīng)遵循“補(bǔ)虛不忘治實(shí)”的原則[43],以“滋潤(rùn)”之力作“通化”之用;適度加入補(bǔ)氣理氣、養(yǎng)血活血之品,方可補(bǔ)益氣血之虛損、祛除內(nèi)伏之頑痰、通暢久滯之糟粕,實(shí)現(xiàn)疾病的向愈。綜上,將慢性肺系疾病合并FC視作一個(gè)整體,在復(fù)雜的診療過程中執(zhí)簡(jiǎn)馭繁,辨別主次,首抓重點(diǎn),適當(dāng)兼顧,是中醫(yī)中藥在難治性疾病治療中的優(yōu)勢(shì)所在。