吳愛(ài)君,程 冉,曾艷秋,黎 創(chuàng),3,黃麗華,3,王曉婉,3,胡天祥,陸智昇,黃清明,毛 煒,3,徐 鵬,3△,田瑞敏,3△
( 1. 省部共建中醫(yī)濕證國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣州 510120;2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510405;3. 廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院,廣州 510006;4. 佛山市中醫(yī)院,廣東佛山 528000)
慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是由多種不同原因引起腎臟結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙的一種臨床綜合征。CKD是臨床常見(jiàn)且最具代表性的慢性病之一,具有發(fā)病率高、知曉率低、并發(fā)癥多、醫(yī)療費(fèi)用高等特點(diǎn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約10%的成年人受到某種形式CKD的影響,每年導(dǎo)致120萬(wàn)人死亡[2];在我國(guó)CKD的患病率為10.8%,約1.19億成年人患有CKD[3]。CKD已成為全球公共衛(wèi)生的重要問(wèn)題,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力。西醫(yī)常應(yīng)用激素、免疫抑制劑等藥物延緩CKD的進(jìn)展,但長(zhǎng)期使用具有較大的不良反應(yīng)。中醫(yī)根據(jù)整體觀念辨證論治CKD具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),“濕邪內(nèi)蘊(yùn)”是CKD發(fā)生發(fā)展的重要因素,“從濕論治”CKD也取得了較好的臨床療效[4-6]。CKD患者中血脂異常的發(fā)生率為30%~60%[7],除了顯性血脂變化,最新研究表明,CKD病程中均存在脂代謝紊亂[8],尤其是載脂蛋白和脂肪酸的代謝改變[9],且此脂代謝紊亂特征作為“脂質(zhì)腎毒性”學(xué)說(shuō)的重要內(nèi)容,已被證實(shí)是導(dǎo)致CKD病情進(jìn)展的重要致病因素[10];而脂代謝與濕邪在CKD中的致病性具有較高的相似性,因此,脂代謝紊亂可看作是CKD中濕邪的重要微觀表現(xiàn),調(diào)節(jié)脂代謝紊亂可能正是CKD“從濕論治”的靶點(diǎn)所在。本文基于脂質(zhì)腎毒性學(xué)說(shuō)探析CKD中“濕邪內(nèi)蘊(yùn)”的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制,并從調(diào)控脂代謝角度解析CKD“從濕論治”的潛在靶點(diǎn),以期為中醫(yī)治療CKD提供更充分的理論依據(jù)。
中醫(yī)學(xué)中無(wú)CKD的病名,但可根據(jù)其臨床癥狀特點(diǎn)將其歸屬于“水腫”“尿濁”“虛勞”“腰痛”“腎風(fēng)”“關(guān)格”“溺毒”等。CKD屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,臨床上以虛實(shí)夾雜者多見(jiàn)。本虛多見(jiàn)脾腎虧虛,尤以腎虛為要,標(biāo)實(shí)則多為濕瘀濁毒,病情復(fù)雜,病機(jī)多變,病程遷延[11]。其中濕邪作為最常見(jiàn)的實(shí)邪,既是病理產(chǎn)物,又可作為致病因素,以水濕、風(fēng)濕、濕熱、濕濁、痰濕、濕瘀、濕毒等不同形式貫穿于CKD整個(gè)病程之中[12-14]。
《素問(wèn)·水熱穴論篇》言“腎者胃之關(guān)也,關(guān)閉不利……故聚水而從其類(lèi)也。上下溢于皮膚,故為胕腫。胕腫者,聚水而生病也”[15]108;水腫不瘳進(jìn)展則發(fā)為腎風(fēng),《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》載“有病腎風(fēng)者,面胕龐然壅,害于言”[15]63;水腫、腎風(fēng)日久,因虛成實(shí),濕瘀阻絡(luò),而為腰痛,《中藏經(jīng)》載“腎風(fēng)之狀,但踞坐而腰腳重痛也”[16];濕瘀化毒,留滯體內(nèi),發(fā)為溺毒,《重訂廣溫?zé)嵴摗份d“溺毒……頭痛而暈,視力曚眬,耳鳴耳聾,惡心嘔吐,呼吸帶有溺臭,間或猝發(fā)癲癇狀,舌苔起腐,間有黑點(diǎn)”[17]。因此,水濕、風(fēng)濕主要見(jiàn)于CKD早中期,以肢體浮腫、頭身困重、舌淡苔白或白膩、脈沉細(xì)為主要辨證要點(diǎn);濕濁、痰濕常見(jiàn)于CKD中期或后期,臨床癥見(jiàn)頭暈頭痛、胸悶心慌、脘腹痞滿(mǎn)等;濕熱證常由水濕、濕濁之邪蘊(yùn)久化熱而成,或因使用激素等陽(yáng)剛之藥從陽(yáng)化熱而成,以面浮肢腫、口干口渴、小便黃赤、舌紅苔黃膩、脈濡數(shù)或滑數(shù)為主要辨證特征;濕毒、濕瘀為濕氣郁積日久而成毒、瘀,常見(jiàn)于CKD中晚期,此時(shí)虛、濕、熱、瘀交織成毒,臨床常見(jiàn)全身浮腫、面色黧黑、胃脘痞悶、惡心嘔吐、口臭或有尿味、舌質(zhì)紫有瘀斑等[18]。如此可見(jiàn),濕邪內(nèi)蘊(yùn),貫穿于CKD疾病始終,前可進(jìn)一步損傷正氣,后可化瘀成毒促進(jìn)CKD進(jìn)展。
“濕邪”可貫穿于CKD的整個(gè)病程,且易與水、風(fēng)、熱、痰、瘀、濁、毒等膠著,導(dǎo)致疾病纏綿難愈,故“從濕論治”在CKD的治療中具有重要臨床意義,且在辨證論治時(shí)要根據(jù)疾病的不同階段及濕邪的不同類(lèi)型斟酌施治。水濕證應(yīng)以祛濕利水為主要治法;風(fēng)濕擾腎時(shí)當(dāng)祛風(fēng)勝濕;CKD證見(jiàn)濕濁為主時(shí),在治療上以補(bǔ)脾益腎、化濕泄?jié)釣榉?濕熱時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)脾益腎、清利濕熱;濕毒、濕瘀時(shí)在治法上以補(bǔ)益脾腎、滲濕泄?jié)?、清熱解毒、活血化瘀為主?/p>
眾多醫(yī)家學(xué)者對(duì)CKD“從濕論治”也頗具見(jiàn)解和臨證體會(huì)。余承惠教授認(rèn)為濕邪蘊(yùn)腎是CKD的關(guān)鍵病理基礎(chǔ),濕邪易兼風(fēng)、熱、痰、瘀、濁致病,造成CKD遷延進(jìn)展[5]。任艷蕓等[6]根據(jù)“濕阻腎絡(luò)”的病機(jī),認(rèn)為CKD的辨治離不開(kāi)濕邪,應(yīng)以“治濕以通絡(luò)”為核心治則。付春梅等[19]認(rèn)為濕濁是CKD主要的標(biāo)實(shí)之邪,廣泛存在于CKD病程中,在治療時(shí)應(yīng)以治濕化濁、宣暢氣機(jī)為基本治法,達(dá)到“化濕濁即所以護(hù)腎元”之目的。馬鋮等[20]認(rèn)為CKD治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是祛除濕邪、通利氣機(jī)。李建明教授則認(rèn)為CKD的治法以補(bǔ)益脾腎、祛濕化濁為主,并需根據(jù)濕邪所在部位不同靈活遣方用藥[21]。戴希文教授認(rèn)為清利濕熱始終貫穿于CKD的治療中[22]。綜上所述,“從濕論治”可作為CKD治療的大法,但在施治時(shí)要根據(jù)具體的辨證特點(diǎn),配合或清宣,或通絡(luò),或化瘀,或泄?jié)岬?同時(shí)兼顧補(bǔ)益腎氣,使?jié)裼腥ヂ?氣機(jī)得以運(yùn)行,正氣得復(fù),截?cái)嗖〕踢M(jìn)展。
CKD患者中血脂異常發(fā)生率為30%~60%[7],主要表現(xiàn)為甘油三酯、極低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白的增加以及高密度脂蛋白的減少和脂蛋白組成成分的變化[23]。除了顯性血脂變化,最新研究表明,CKD病程中均存在明顯的脂代謝紊亂,包括脂蛋白、類(lèi)內(nèi)脂質(zhì)的伸長(zhǎng)、飽和、合成和脂解的變化等[8-9]。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示,CKD5期相比早期患者,其飽和C16-C20游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)和長(zhǎng)多不飽和復(fù)合脂水平較高,而從CKD2期到CKD5期中長(zhǎng)中酰肉堿比率逐漸降低,提示β-氧化和線粒體功能障礙[24];與健康人相比,CKD患者血液透析前的血清FFA、飽和FFA、二十烷類(lèi)化合物、溶血磷脂酰乙醇胺及溶血磷脂酰肌醇水平均顯著升高[25]。CKD大鼠的多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸、8,9-環(huán)氧二十碳三烯酸和二十二碳六烯酸水平顯著低于正常大鼠[26]。CKD大鼠中的脂肪酸氧化、c-亞麻酸和亞油酸代謝呈現(xiàn)顯著異常;此外,Logistic回歸分析提示,二十四烷酸、二十二碳三烯酸、PC(18:3/14:1)和L-天冬氨酸、二十四碳三烯酸、二十二碳三烯酸可作為CKD的新型生物標(biāo)志物[27]。與正常組對(duì)比,CKD大鼠中的12種脂類(lèi),尤其是二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸(22n-3)、10,11-二氫-12R-羥基-白三烯C4、3-羥基十二烷基肉堿、二十碳五烯酸、次酸和3-羥基十五烷酸等脂類(lèi)與肌酐清除率呈顯著線性相關(guān)[28]。膽固醇重新分布也是CKD中脂代謝紊亂的重要特征[29]。在CKD病理狀態(tài)下,膽固醇發(fā)生重新分布,血循環(huán)中的膽固醇被轉(zhuǎn)移到外周,導(dǎo)致腎臟中出現(xiàn)脂質(zhì)沉積,可以分布在腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞等多種腎臟固有細(xì)胞中[30]。
1982年Moorhead等[31]首次提出“脂質(zhì)腎毒性”假說(shuō),認(rèn)為CKD腎小球基底膜通透性增加引起脂蛋白酶激活物丟失,導(dǎo)致脂代謝紊亂,而脂代謝紊亂進(jìn)一步加重腎小球、腎小管損傷?!爸|(zhì)腎毒性”學(xué)說(shuō)得到了大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究的驗(yàn)證。臨床研究表明,血脂升高是CKD進(jìn)展甚至腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32-33],血脂異常與腎臟替代療法和CKD快速進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)[34],血清甘油三酯與估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的下降以及CKD的發(fā)生和進(jìn)展具有顯著相關(guān)性[35-36]。基礎(chǔ)研究證實(shí),在5/6腎切除所致的CKD大鼠模型中,氧化脂質(zhì)或脂蛋白流入導(dǎo)致清道夫受體CD36表達(dá)上調(diào),進(jìn)而引起脂肪酸內(nèi)流增加及脂肪酸氧化途徑的下調(diào),脂質(zhì)分解代謝減少,最終導(dǎo)致殘腎脂質(zhì)積聚,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損傷[30];氧化脂質(zhì)還可以通過(guò)激活核因子(nuclear factor, NF)-κB途徑損害多不飽和脂肪酸的代謝,導(dǎo)致腎臟纖維化[26]。
除了顯性血脂異常促進(jìn)CKD進(jìn)展外,脂肪酸代謝異常同樣具有致病性,其機(jī)制主要涉及氧化應(yīng)激[37]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[38]、代謝重編程重塑腎臟固有細(xì)胞或免疫細(xì)胞[39-41]、炎癥反應(yīng)[42]等。CKD中血漿飽和C16或C20FFAs升高和FFA代謝紊亂是脂毒性的重要原因[43],脂肪酸的β-氧化受損會(huì)導(dǎo)致有毒脂肪在細(xì)胞內(nèi)積累,造成惡性循環(huán),進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡,從而加重CKD進(jìn)展[24]。受損的脂肪酸代謝還可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和炎癥,促進(jìn)CKD的慢性進(jìn)展[44]。
血脂水平升高、脂代謝紊亂與“濕”呈高度相關(guān)性?!抖Y記·內(nèi)則》載“脂膏以膏之”“膏者,脂也。凝者為脂,釋者為膏”[45],認(rèn)為脂、膏為同源而異物,是精微物質(zhì)的不同狀態(tài)?!鹅`樞·衛(wèi)氣失?!份d“人有脂,有膏,有肉”[46]131?!鹅`樞·五癃津液別》載“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲于骨空,補(bǔ)益腦髓,而下流于陰股”[46]92。說(shuō)明膏脂來(lái)源于水谷化生之津液,隨血運(yùn)行敷布全身,濡養(yǎng)滋潤(rùn)五臟六腑、肌膚腠理、四肢百骸,維持人體正常的生命活動(dòng)。觀其來(lái)源及生理特點(diǎn),膏脂代謝與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的脂質(zhì)代謝在內(nèi)涵上具有高度一致性,不僅包括宏觀的脂肪,還應(yīng)包含血液中脂類(lèi)代謝等微觀的精微物質(zhì)。膏脂由津液化生,諸因所致臟腑功能失調(diào)皆可影響體內(nèi)津液正常代謝,津液運(yùn)行壅塞,聚而成濕成痰,導(dǎo)致脂代謝紊亂甚至出現(xiàn)高脂血癥。中醫(yī)認(rèn)為高脂血癥歸屬于痰濕、濕濁的范疇[47]?!洞娲纨S醫(yī)話》言“痰屬濕,為津液之所化,蓋行則為液,聚則為痰”[48]?!杜R證指南醫(yī)案》載“一切諸痰初起皆由濕而生”[49]。濕與痰屬于同源而異物,濕邪日久可以進(jìn)一步變化為痰,二者均屬于陰邪[50]。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常使用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠構(gòu)建內(nèi)濕模型[51],由此可見(jiàn),脂代謝紊亂與“濕”密切相關(guān)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為脂代謝紊亂致病具有隱匿性、漸進(jìn)性和全身性的特點(diǎn),而中醫(yī)學(xué)中濕邪致病初期可無(wú)明顯癥狀,發(fā)病隱蔽,濕邪彌漫全身,無(wú)處不到,且濕邪致病不易速去,逐漸加重疾病[52]。血脂異常使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常,導(dǎo)致血液呈高黏、高凝狀態(tài),這種血流動(dòng)力學(xué)異常的狀態(tài)可認(rèn)為是濕瘀或血瘀的生化基礎(chǔ)[53]。相通于濕邪具有重濁黏膩的特點(diǎn),在體內(nèi)易阻礙氣血運(yùn)行,最終形成濕瘀或血瘀。
CKD中脂代謝紊亂的形成與各種先天或后天及環(huán)境因素密切相關(guān),脂代謝紊亂既是CKD的結(jié)果,又是CKD進(jìn)一步加重的因素,這與濕邪既是疾病的病理產(chǎn)物又是致病因素觀念相一致,中醫(yī)認(rèn)為濕邪是由于臟腑功能失調(diào),尤其是腎臟功能異常,導(dǎo)致機(jī)體水液代謝異常所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物,同時(shí)濕邪又是致病因素,其不僅可以損傷正氣,使正氣更虛,亦可以進(jìn)一步阻礙氣血的運(yùn)行,導(dǎo)致有形實(shí)邪瘀血的形成,從而加重CKD進(jìn)展。“腎為先天之本”,強(qiáng)調(diào)腎促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育及生殖機(jī)能,是臟腑盛衰的根本;腎功能失調(diào)則水液代謝失常,水液聚而成濕,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟本身病變引起脂代謝紊亂相符。CKD中脂代謝紊亂往往發(fā)病隱匿,不易察覺(jué),需要借助生化輔助檢查或分析質(zhì)譜才能發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常,這一特點(diǎn)類(lèi)似于CKD中濕邪在初期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。此外,CKD中治療脂代謝紊亂時(shí)不但需要針對(duì)脂代謝本身進(jìn)行調(diào)節(jié),還需要綜合施治,類(lèi)似于CKD中濕邪的治療,不但要治濕,還需要根據(jù)濕邪的特征靈活配合或清宣,或通絡(luò),或化瘀,或泄?jié)岬人幬锏氖褂?。CKD中的脂代謝紊亂具有脂質(zhì)腎毒性,具有腎臟區(qū)域損傷性,類(lèi)似于CKD中濕邪重濁趨下,濕為陰邪,易傷人正氣,腎居下位,易受濕邪的侵害。
從現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制來(lái)看,濕邪易裹挾他邪合而致病,與脂代謝紊亂的作用機(jī)制亦密切相關(guān)。例如,“水濕”多與水液潴留密切相關(guān)[54],而脂代謝紊亂可通過(guò)影響水通道蛋白進(jìn)而影響機(jī)體水液代謝[55];“風(fēng)濕”常表現(xiàn)為免疫失衡[56],而脂代謝重編程可以重塑免疫細(xì)胞,影響其增殖、分化乃至效應(yīng)功能[57-58];“濕熱”與炎癥狀態(tài)高度相關(guān)[59];“痰濕”與血脂升高密切相關(guān)[47],是脂代謝紊亂累積至一定程度的表現(xiàn)。
多種方劑和中藥“從濕論治”CKD取得不錯(cuò)的臨床療效,其機(jī)制與調(diào)控脂代謝密切相關(guān)。尿毒清顆粒是臨床常用于治療CKD中晚期的中成藥制劑,具有健脾利濕、通腑泄?jié)岬墓π?研究發(fā)現(xiàn)尿毒清顆粒可通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝對(duì)CKD大鼠發(fā)揮治療作用[60];具有清熱化濕作用的清腎顆粒能夠改善脂代謝、微炎癥狀態(tài)從而促進(jìn)CKD患者腎功能的恢復(fù)[61];海昆腎喜膠囊具有化濁排毒功效,可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂改善CKD患者的腎功能[62];具有祛風(fēng)除濕、益氣健脾功效的防己黃芪湯能有效改善腎病綜合征的低蛋白血癥和脂代謝異常,保護(hù)腎臟足細(xì)胞[63];溫陽(yáng)利水祛濕經(jīng)典湯劑真武湯則通過(guò)上調(diào)PPARγ,降低血漿中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯水平,提高高密度脂蛋白膽固醇含量,改善腎功能和高脂血癥狀態(tài),減輕腎臟足細(xì)胞損傷[64];具有健脾利水除飲功效的澤瀉湯能緩解大鼠的高血脂狀態(tài),減輕腎性高血壓復(fù)合高脂血癥所致的腎小球動(dòng)脈硬化[65]。
CKD中常用于治濕的中藥也被報(bào)道具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用。祛風(fēng)除濕藥物雷公藤的提取物雷公藤多苷可以顯著改善腎病綜合征患者的高脂血癥[66]。大黃具有清熱利濕、通腑泄?jié)嶂π?可通過(guò)降低血漿中apoB濃度、apoB/apoA的比值、甘油三酯濃度、膽固醇濃度來(lái)調(diào)整脂質(zhì)代謝,通過(guò)改善腎小球硬化和腎功能從而治療CKD[67-68];清熱燥濕藥黃連中的有效成分黃連素能上調(diào)低密度脂蛋白受體及PPARα受體表達(dá)降低大鼠血清中膽固醇、甘油三酯的含量[69];清熱利尿、滲濕通淋藥物車(chē)前子可以調(diào)節(jié)脂肪酸代謝和炎癥的基因表達(dá)降低高脂小鼠的血脂[70]。利水滲濕藥物茯苓可顯著改善高脂血癥和相關(guān)的脂代謝異常[71];豬苓通過(guò)調(diào)節(jié)腎內(nèi)脂酰代謝物來(lái)預(yù)防腎纖維化發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用[27];澤瀉可以通過(guò)下調(diào)炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)脂代謝來(lái)減輕CKD大鼠的腎臟纖維化[26]。
我國(guó)CKD人群基數(shù)巨大,且隨著社會(huì)人口老齡化及高血壓、糖尿病、肥胖、高尿酸等基礎(chǔ)疾病的增加,CKD的患病率呈不斷上升趨勢(shì),若不及時(shí)治療,將發(fā)展為終末期腎病,最終只能通過(guò)透析進(jìn)行替代治療,給醫(yī)療帶來(lái)龐大的支出。自從“脂質(zhì)腎毒性”學(xué)說(shuō)提出后,越來(lái)越多研究證明脂代謝紊亂不僅是CKD的主要癥狀,而且會(huì)進(jìn)一步損傷腎臟,促進(jìn)CKD的進(jìn)展,造成惡性循環(huán)。中醫(yī)藥作為中華文明的瑰寶,在保障國(guó)民健康中發(fā)揮了重要作用,中醫(yī)辨證觀指導(dǎo)下“從濕論治”CKD取得了較好的療效。筆者通過(guò)對(duì)“脂代謝”與“濕”的特點(diǎn)進(jìn)行梳理,認(rèn)為脂代謝紊亂可看作是CKD中濕邪的重要微觀表現(xiàn),而臨床及實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn),“從濕論治”的方藥具有改善CKD患者腎功能并延緩病情進(jìn)展的功能,其機(jī)制與調(diào)節(jié)脂代謝密切相關(guān)。因此,本文從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡明“濕邪內(nèi)蘊(yùn)”與脂代謝紊亂、“從濕論治”與脂代謝調(diào)控之間的關(guān)系,試圖闡明其內(nèi)在機(jī)制,為各種治濕方藥的臨床運(yùn)用找到更充分的理論依據(jù),也為治療CKD提供新的思路。