邢浩宇，孫潔芳，董慧勝，高千龍，潘琪霏，馬茜，李迎

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南昆明 650500；2.北京茵諾醫(yī)藥科技有限公司，北京 100915）

脂質(zhì)是人體細(xì)胞不可缺少的重要組成部分［1］。自1960 年被Bangham 和Horne［2］發(fā)現(xiàn)以來，脂質(zhì)體一直作為極具潛力的藥物遞送系統(tǒng)被廣泛研究，其增強(qiáng)藥效的同時兼具靶向能力，能夠減少藥物其體內(nèi)蓄積，降低藥物不良反應(yīng)［3］。

基因藥物載體主要分為病毒和非病毒載體。病毒載體雖然極大推動了基因治療的發(fā)展，但因其免疫原性強(qiáng)、細(xì)胞毒性較大等因素制約了其應(yīng)用。脂質(zhì)體是非病毒載體中應(yīng)用最為廣泛的策略之一。相較于中性脂質(zhì)體，陽離子脂質(zhì)體對基因的負(fù)載能力及轉(zhuǎn)染效率較高，且因易制備、可重復(fù)及生物降解性好被作為非病毒載體中的優(yōu)選［4］。

載藥陽離子脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后通常以3種不同的形式存在：完整的脂質(zhì)體、釋放出來的游離藥物和脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中的聚合物材料［4］。有研究表明，陽離子脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)對其轉(zhuǎn)染效率至關(guān)重要［5］。脂質(zhì)體的組成材料也并非惰性、無毒，也可能影響基因藥物的體內(nèi)藥動學(xué)過程，導(dǎo)致轉(zhuǎn)染效率、靶向能力及不良反應(yīng)的改變。

本文主要綜述陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)對于轉(zhuǎn)染效率及細(xì)胞毒性的影響，為陽離子脂質(zhì)體載基因藥物的設(shè)計和研究提供一定的理論支持。

1 陽離子脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)

陽離子脂質(zhì)體與脂質(zhì)體類似，通常是直徑在20～1000 nm 之間的球形脂質(zhì)囊泡，具有一層或多層由磷脂構(gòu)成的雙層膜結(jié)構(gòu)［3，6］（圖1A）。

圖1 陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)（A）及陽離子脂質(zhì)單元組成（B）.

陽離子脂質(zhì)體主體由陽離子脂質(zhì)單元和輔助脂質(zhì)組成。陽離子脂質(zhì)單元從結(jié)構(gòu)上分為親水陽離子頭部、疏水脂質(zhì)尾部和連接鍵3 部分（圖1B），均可對脂質(zhì)體行為造成一定影響，也是影響體內(nèi)過程的主要因素［6-7］。

1.1 親水陽離子頭部

陽離子脂質(zhì)的親水頭部通常帶有正電荷，在包載核酸類帶有負(fù)電荷物質(zhì)時起至關(guān)重要的作用。絕大多數(shù)用于基因遞送的陽離子是通過氮原子引入的，常見類別有季銨鹽、胺類（伯、仲、叔胺）、氨基酸或肽類、胍類、雜環(huán)類以及復(fù)合型頭部［8］。陽離子脂質(zhì)體性質(zhì)與環(huán)境pH及其pKa均有一定關(guān)系，pKa越大，pH越低，則堿性相對越強(qiáng)，利于與核酸結(jié)合。

陽離子頭部通過靜電力吸引帶負(fù)電荷物質(zhì)，用作基因遞送載體時可較大程度增加基因包封率。陽離子頭部還能與內(nèi)體膜陰離子相吸引，降低內(nèi)體膜穩(wěn)定性，促進(jìn)膜融合，從而達(dá)到逃逸效果［9］。

1.2 疏水脂質(zhì)尾部

陽離子脂質(zhì)尾部通常是由不同結(jié)構(gòu)的脂肪烴鏈組成的，也存在以固醇類結(jié)構(gòu)為尾部的脂質(zhì)。脂肪烴鏈根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為不飽和鏈、多尾鏈、多分支鏈和聚合鏈等。其中，脂肪鏈的不飽和度、鏈長、支鏈數(shù)量以及不對稱性均可對脂質(zhì)體的體內(nèi)過程產(chǎn)生影響。隨著鏈長的減少，脂質(zhì)體在體內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率越高［10］。有研究表明，脂肪鏈的不飽和度越高、支鏈數(shù)量越多、不對稱性越高時，脂質(zhì)體表現(xiàn)出的轉(zhuǎn)染效率越高［11］，這可能是由于結(jié)構(gòu)的變化改變了其相變溫度，賦予了雙層膜更好的流動性，有利于跨膜轉(zhuǎn)運［12］。

1.3 連接鍵

脂質(zhì)的親脂端和親水端之間往往通過不同的連接鍵連接，連接鍵決定了磷脂和脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和毒性，同時影響基因遞送的轉(zhuǎn)染效率。一些學(xué)者利用連接鍵的這個特點設(shè)計了生物可降解的陽離子脂質(zhì)體，以避免體內(nèi)蓄積帶來的毒性［13］。陽離子脂質(zhì)體中采用的連接鍵主要包括醚鍵、酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯、二硫鍵、酰腙、尿素和磷酸，還包括肉毒堿、縮酮、天冬氨酸和谷氨酸及二羥基苯等一些特殊的連接鍵［14］。

常見的連接鍵中，醚鍵可提供較高的體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率，但其生物降解性差，通常會帶來較大的細(xì)胞毒性；相反，酯鍵化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，但在體內(nèi)具有良好可降解性，毒性較低；酰胺鍵降低相轉(zhuǎn)變溫度，可使脂質(zhì)體的雙層膜結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，與酯鍵相比，其可能與相領(lǐng)脂質(zhì)的羰基形成氫鍵，而使脂質(zhì)體表現(xiàn)出更佳的穩(wěn)定性［14］；此外，一些pH 敏感型脂質(zhì)體和生物可降解脂質(zhì)體都使用了一些易受環(huán)境影響的連接鍵，如氨基甲酸酯和腙［9，11，15］。

1.4 輔助脂質(zhì)

盡管單一的陽離子脂質(zhì)體能夠完成基因遞送，但通常還是會加入一些輔助物質(zhì)，如膽固醇等，以增加膜穩(wěn)定性，提高遞送效率［16］。

基因遞送的限速步驟在于攜帶DNA/RNA 跨膜轉(zhuǎn)運，單用一種陽離子脂質(zhì)時，跨膜時的瞬時穩(wěn)定性差，若加入輔助脂質(zhì)如1，2-二油?；视?3 磷脂酰乙醇胺（1，2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine，DOPE）則能增強(qiáng)其穩(wěn)定性。膜融合時，由于DOPE 頭部小、尾部大，可形成較為穩(wěn)定的錐形結(jié)構(gòu)，最終形成倒六邊形的空間結(jié)構(gòu)，增加膜的融合性。因此，DOPE 這類輔助脂質(zhì)也被稱為融合脂質(zhì)［17］。膽固醇的加入通常用來提高膜穩(wěn)定性，膽固醇嵌入在脂質(zhì)間的空隙中，大大增加脂質(zhì)層密度，同時減少相鄰脂質(zhì)間的作用，進(jìn)而增加藥物的包封率。其中，膽固醇的加入量也對脂質(zhì)體的穩(wěn)定性及藥物的釋放有一定影響。研究表明，脂質(zhì)∶膽固醇為70%∶30%時可使脂質(zhì)體達(dá)到最穩(wěn)定的狀態(tài)［18-19］。

聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）作為一種具有長循環(huán)作用的修飾物，與脂質(zhì)結(jié)合后通過其較大的體積對脂質(zhì)體進(jìn)行保護(hù)，防止脂質(zhì)體被腎清除，被酶降解以及被免疫系統(tǒng)識別，達(dá)到免疫逃逸及體內(nèi)長循環(huán)作用，同時改善脂質(zhì)體的基因遞送效率［20-21］。

2 陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)對轉(zhuǎn)染效率和毒性的影響

陽離子脂質(zhì)體的各個組成部分對其體內(nèi)的遞送過程均有一定的影響，表1 整理了目前常見的陽離子脂質(zhì)體及其組成部分的特征［22］，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。非病毒載體有較低的免疫原性，且易制備、成本低，但轉(zhuǎn)染效率相對較低，細(xì)胞毒性高，靶向性較差［35］。陽離子脂質(zhì)體作為非病毒載體中的代表之一，轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞毒性也成為體內(nèi)過程的主要考察指標(biāo)。

表1 陽離子脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征

圖2 不同陽離子脂質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu).

2.1 陽離子頭部

在DNA 遞送時陽離子脂質(zhì)體的形成過程相對復(fù)雜，預(yù)形成脂質(zhì)體時，根據(jù)陽離子脂質(zhì)結(jié)構(gòu)組成的不同，表現(xiàn)出不同的形成機(jī)制和構(gòu)象，這主要與陽離子脂質(zhì)中排列參數(shù)（P）有關(guān)：式中，v表示烴基尾部的分子體積；a表示親水頭部的橫截面積；l表示親脂鏈的長度。

P與DNA 和脂質(zhì)的比例有密切關(guān)系，通常用來衡量陽離子脂質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)平衡性。P＜1/3 時，脂質(zhì)呈球形膠束；1/3＜P＜1/2 時，陽離子頭部較大，脂質(zhì)尾部較小，脂質(zhì)在空間上呈類似甜筒狀，整體以六邊形結(jié)構(gòu)排列（HⅠC型）；P＜1 時，脂質(zhì)通常排列成雙分子層，因為頭與尾部橫截面仍有差距，因此通常是具有曲度和流動性的雙層膜；當(dāng)P=1 時，即兩端完全平衡，此時脂質(zhì)分子呈圓柱形，宏觀為平行的雙層膜結(jié)構(gòu)（LαC型）；相反，當(dāng)P＞1 時，脂質(zhì)尾部占據(jù)較大的空間，此時形成的脂質(zhì)通常呈反轉(zhuǎn)膠束狀態(tài)，同樣以六邊形形式排列（HⅡC型）（圖3）。此外，脂質(zhì)尾部越大，脂質(zhì)體越不穩(wěn)定，易形成一種倒置的六邊形結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)親脂性較強(qiáng)，能促進(jìn)脂質(zhì)融合，因此脂質(zhì)體和內(nèi)體膜之間會更易結(jié)合，能一定程度上改善遞送和轉(zhuǎn)染效率［7，36-38］。

圖3 不同排列參數(shù)（P）下的脂質(zhì)結(jié)構(gòu).

因自身攜帶的正電荷，陽離子脂質(zhì)體具有不容忽視的細(xì)胞毒性，其陽離子頭部是影響細(xì)胞毒性的主要因素，表面電荷增加，細(xì)胞毒性也隨之增強(qiáng)［40］。陽離子頭部大多是由胺類結(jié)構(gòu)引入的帶正電荷結(jié)構(gòu)，也有以堿性氨基酸和肽類作為頭部的脂質(zhì)。崔韶暉等［41］研究了一種季銨頭部的陽離子脂質(zhì)CDA14 和一種三肽頭部的陽離子脂質(zhì)CDO14 對細(xì)胞毒性的影響，結(jié)果表明季銨頭部脂質(zhì)的細(xì)胞毒性要高得多。因此，大多常用的陽離子脂質(zhì)都可能具有較高的細(xì)胞毒性，這也是現(xiàn)在可電離脂質(zhì)研究越來越多的原因?？呻婋x脂質(zhì)在體循環(huán)的生理pH 條件下不帶電荷，所以處于內(nèi)體的酸性條件時，質(zhì)子化表現(xiàn)出陽離子性質(zhì)，相較于陽離子脂質(zhì)體細(xì)胞毒性降低［7，36］。

2.2 脂質(zhì)尾部

親脂的尾部區(qū)域決定了雙層膜的相變溫度和流動性，同時也影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性、內(nèi)體逃逸以及核酸釋放。其在體內(nèi)的過程不同，毒性的強(qiáng)弱也不盡相同［42］。疏水的脂質(zhì)尾通常是脂肪烴鏈，但據(jù)其鏈長、支鏈的有無以及鏈中含有的官能團(tuán)不同，脂質(zhì)尾部的性能也有所區(qū)別［43］。

多數(shù)脂質(zhì)以甘油為骨架結(jié)構(gòu)，連接3 個較長的脂肪酸鏈形成。天然磷脂多是不飽和脂肪酸鏈，而合成脂質(zhì)則可是飽和的脂肪鏈［3］；飽和鏈與不飽和鏈相比，轉(zhuǎn)染效率明顯較低。脂肪鏈多以雙尾結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)，但也有類似于十六烷基三甲基銨的單尾脂肪鏈，盡管其在核酸遞送中效果較好，但其毒性大，這也表明單尾脂質(zhì)可能顯示出更高的毒性［24］。支鏈較多的脂質(zhì)占據(jù)較大的空間，相鄰的2 條或多條鏈間有較大位阻，易形成較大橫截面，形成錐形空間結(jié)構(gòu)，可增加載脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)染效率［36］。此外，甘油骨架結(jié)構(gòu)在空間上相對比較對稱，但尾部2 條鏈結(jié)構(gòu)如極其不對稱，也易形成錐形結(jié)構(gòu)，向HⅡC的排列方式發(fā)展，故轉(zhuǎn)染效率較高。

2.3 連接鍵

目前很多學(xué)者認(rèn)為陽離子頭部與疏水的脂質(zhì)尾部之間的連接是一個區(qū)域，因此連接部分應(yīng)基于連接鍵與骨架來討論［44］。但除甘油骨架脂質(zhì)外，其余脂質(zhì)并無固定骨架，因此目前以研究連接鍵的作用居多。

2，3-二油氧基丙基三甲基氯化銨（2，3-dioleoyloxy-3-trimethylammoniumpropane，DOTAP）是常用的陽離子脂質(zhì)，其連接鍵是酯鍵。Lou 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，與連接鍵為碳碳鍵的二甲基雙十八烷基胺相比，DOTAP 在基因遞送時的清除率較高，但濃度時間曲線下面積較低，表明酯鍵連接的陽離子脂質(zhì)在體內(nèi)擁有較好的消除能力，毒性相對較小，但同時意味著其在體內(nèi)停留時間較短，生物利用度和轉(zhuǎn)染效率不如醚鍵連接的脂質(zhì)體。含醚鍵的1，2-雙十八烯氧基-3-甲基銨丙烷與含酯鍵的DOTAP 相比，體外釋放過程略顯緩慢，醚鍵提供了體內(nèi)高轉(zhuǎn)染率，隨之而來的是生物降解性差，與酯鍵相反，易產(chǎn)生高毒作用［45］。除最常見醚鍵和酯鍵外，其他連接鍵對脂質(zhì)體的體內(nèi)過程也有較大影響，如酰胺鍵能提供穩(wěn)定的遞送環(huán)境，氨基酸類和多肽類陽離子脂質(zhì)中也常以酰胺鍵作為連接域中的一部分。氨基甲酸酯作為生物可降解型脂質(zhì)的典型代表，易受環(huán)境因素如pH 的影響，其在體內(nèi)循環(huán)過程較為穩(wěn)定，一旦分布到細(xì)胞內(nèi)，受內(nèi)體較低pH 的影響會加速代謝，因此由這類連接鍵形成的脂質(zhì)通常毒性低，備受研究者的青睞。

2.4 輔助脂質(zhì)

膽固醇無論作為陽離子脂質(zhì)的尾部結(jié)構(gòu)，還是作為輔助脂質(zhì)，都是脂質(zhì)體制備中十分重要的部分，膽固醇類及其衍生物能增強(qiáng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染效率；另外，PEG 化修飾的脂質(zhì)具有明顯的體內(nèi)長循環(huán)作用，能明顯改善脂質(zhì)體的藥動學(xué)參數(shù)。除延長循環(huán)半衰期外，PEG 化脂質(zhì)的血漿濃度峰值較低，波動較小，這為脂質(zhì)體的體內(nèi)分布過程提供了較為穩(wěn)定的環(huán)境，即使在體內(nèi)循環(huán)時間較長，也不會導(dǎo)致細(xì)胞毒性的提高。脂質(zhì)體表面修飾的PEG 鏈能保護(hù)脂質(zhì)體免受酶和免疫系統(tǒng)的識別，含有支鏈的PEG 在空間上占據(jù)較大面積，能對脂質(zhì)體提供更好的保護(hù)［20］。

3 可電離陽離子脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特點及已上市產(chǎn)品

由于陽離子脂質(zhì)的正電荷在體內(nèi)長時間存在會引入不容小覷的細(xì)胞毒性，可電離脂質(zhì)的出現(xiàn)與應(yīng)用顯示了極大的優(yōu)越性。可電離陽離子脂質(zhì)是RNA 遞送系統(tǒng)的重要組成部分，直接決定RNA 轉(zhuǎn)染和療效，其在不同pH 環(huán)境下可改變電荷密度，能解決傳統(tǒng)陽離子脂質(zhì)引入的毒性問題［46］。

3.1 常見可電離陽離子脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

目前具有代表性的可電離脂質(zhì)特征見表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。

表2 可電離陽離子脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征

圖4 典型可電離脂質(zhì)結(jié)構(gòu).

3.1.1 含胺頭基

可電離脂質(zhì)與普通陽離子脂質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)類似，但可電離脂質(zhì)多以叔胺作為頭基，在循環(huán)中不表現(xiàn)出正電荷特征，因此不會帶來明顯細(xì)胞毒性。在較低pH 環(huán)境下，陽離子頭部的胺發(fā)生質(zhì)子化，從而發(fā)揮陽離子脂質(zhì)體作用［36］。此外，可電離脂質(zhì)在與基因結(jié)合穩(wěn)定時呈電荷平衡，在內(nèi)環(huán)境中表現(xiàn)出較低的表面電勢，從而起到降低細(xì)胞毒性作用［44］。目前針對新型冠狀病毒感染研制的mRNA 疫苗采用的SM-102 和ALC-0315 等［47］，基于合成理念設(shè)計的DLin-MC3-DMA 和DLin-KC2-DMA，以及高通量篩選得到的C12-200 和cKK-E12 均是具有代表性的可電離脂質(zhì)［50］。此外，各類新一代可電離脂質(zhì)也在不斷涌現(xiàn)，具備可降解性質(zhì)的可電離脂質(zhì)也逐步成為目前設(shè)計的趨勢。

諸多研究表明，基因遞送效率與內(nèi)涵體逃逸有直接聯(lián)系?？呻婋x脂質(zhì)具備根據(jù)不同pH 調(diào)節(jié)電荷的能力，且用其制備的脂質(zhì)納米粒在酸性pH 下能形成非雙層膜結(jié)構(gòu)，對內(nèi)體逃逸及RNA遞送效率有舉足輕重的影響［51-52］。有研究表明，可電離脂質(zhì)在遞送RNA 時促進(jìn)內(nèi)體逃逸，改變了其空間分布，同時對RNA在組織的蓄積和藥效均有一定影響；但小干擾RNA 在組織累積過多也會影響細(xì)胞活力和內(nèi)體轉(zhuǎn)運平衡，進(jìn)而帶來一定毒性［53］。

3.1.2 其他部分

可電離脂質(zhì)和普通陽離子脂質(zhì)最主要的區(qū)別在于其頭基的不同，連接鍵和尾部的種類和影響與陽離子脂質(zhì)類似。但由于可電離脂質(zhì)的特殊性質(zhì)，另有諸多因素也影響可電離脂質(zhì)遞送，如氮磷比、pKa 值甚至立體構(gòu)型［54-55］，其中脂質(zhì)pKa 值是可電離脂質(zhì)的重要參數(shù)，對體內(nèi)基因的沉默效率有決定性作用。叔胺基數(shù)量及衍生化基團(tuán)的連接影響可電離脂質(zhì)pKa 值及表面電荷，pKa 值影響基因沉默的效率［54］。有學(xué)者認(rèn)為pKa 在6.2～6.5 范圍內(nèi)能發(fā)揮最佳優(yōu)勢［50，56］。由可電離脂質(zhì)制備而成的脂質(zhì)納米粒的粒徑及PEG 化脂質(zhì)的含量也可在一定程度上改變脂質(zhì)納米粒對不同細(xì)胞的靶向性［57］。立體構(gòu)型方面，目前認(rèn)為純立體異構(gòu)的可電離脂質(zhì)相較于外消旋體具有更高的RNA遞送效率，這很可能是脂質(zhì)依賴型的，即不同脂質(zhì)有不同表現(xiàn)，如DOTAP 的R構(gòu)型相較于S構(gòu)型和外消旋體具有更高的轉(zhuǎn)染效率，而Dlin-KC2-DMA 的不同對映異構(gòu)體卻有相同的轉(zhuǎn)染能力［55］。

3.2 已上市的典型可電離陽離子脂質(zhì)產(chǎn)品

目前已經(jīng)有技術(shù)較為成熟的可電離陽離子脂質(zhì)上市，主要涉及小干擾RNA和mRNA疫苗2個領(lǐng)域（表3）［47，58-60］。

盡管3 種產(chǎn)品選用的可電離脂質(zhì)不同，但在結(jié)構(gòu)上卻有著相通之處，即體內(nèi)代謝清除過程中均可發(fā)生降解，使毒性降低；不同的是與Dlin-MC3-DMA相比，ALC-0315 和SM-102 在尾部具有多個酯鍵，在體內(nèi)生物過程中代謝速率更快；其次，三者都采用了磷脂DSPC 和膽固醇作為輔助脂質(zhì)以提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，且使用PEG 化脂質(zhì)改善載體的遞送能力。

4 結(jié)語

基因治療作為熱門的研究領(lǐng)域之一，在全球疫情大形勢下更加成為研究焦點。陽離子脂質(zhì)體作為一種高效的非病毒載體更需要不斷篩選與創(chuàng)新，其結(jié)構(gòu)和組成也需進(jìn)行更深入地研究和探索。陽離子脂質(zhì)體種類繁多，盡管近年來對其結(jié)構(gòu)的研究日益增多，但大多限于局部探索。因此，需要從整體、系統(tǒng)性角度出發(fā)，在宏觀上把控陽離子脂質(zhì)體的選擇。

陽離子頭部對基因轉(zhuǎn)染效率的影響主要體現(xiàn)在其空間結(jié)構(gòu)的表現(xiàn)形式，HⅡC型脂質(zhì)轉(zhuǎn)染效率較高。此外，連接鍵和脂質(zhì)尾部的選擇也會影響轉(zhuǎn)染效率。由于陽離子的存在，細(xì)胞毒性是陽離子脂質(zhì)不可避免的不足，但通過輔助脂質(zhì)的加入以及連接鍵的選擇能在一定程度上減少陽離子帶來的細(xì)胞毒性風(fēng)險。

可電離陽離子脂質(zhì)的出現(xiàn)為穩(wěn)定的基因遞送提供了新選擇，陽離子脂質(zhì)的設(shè)計和開發(fā)必須考慮遞送效率和細(xì)胞毒性之間的平衡，可電離脂質(zhì)極大程度減少了脂質(zhì)頭基陽離子帶來的細(xì)胞毒性，提高了其基因治療優(yōu)勢。除陽離子脂質(zhì)結(jié)構(gòu)影響外，可電離陽離子脂質(zhì)表面電荷和pKa 等對基因遞送均有不同程度影響。由于可電離陽離子脂質(zhì)的良好表現(xiàn)，現(xiàn)已逐步替代了普通陽離子脂質(zhì)的遞送策略。但影響可電離脂質(zhì)遞送的因素較多，應(yīng)著重考慮諸多因素間的平衡。

目前陽離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)相關(guān)的研究僅停留在局部單一因素的影響，但實際上諸多因素都能影響到后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量，因此整體考慮產(chǎn)品設(shè)計和改善是迫切需求。此外，陽離子脂質(zhì)體制備模式相對簡單，如一昧追求設(shè)計和性能完美則會導(dǎo)致合成的困難，設(shè)計還需考慮其實際合成的難易程度。