劉闖 ，趙新月 ，田穎穎 ，于尚玥 ，李依林 ，田時秋 ，裴海鸞 ，左澤平 ，王志斌，

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中研同仁堂醫(yī)藥研發(fā)有限公司，北京 100079

糖類在中藥中普遍存在，但由于傳統(tǒng)中藥臨床使用方式的局限，糖類易在制備中被忽視而流失。但隨著科技發(fā)展和新技術(shù)、新思路在中醫(yī)藥研究中的推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)中藥糖類及其衍生物具有多種生物活性，如茯苓多糖具有抗腫瘤活性[1]、巴戟天寡糖具有抗抑郁活性[2]、黃芪多糖可增強(qiáng)免疫[3]等。本文對近年中藥糖類的生物活性研究及其應(yīng)用進(jìn)行概述，以期為進(jìn)一步發(fā)掘、研究、應(yīng)用中藥糖類提供借鑒。

1 中藥糖類概述

1.1 中藥寡糖

寡糖是指由2～10個糖苷鍵聚合而成的化合物，常與蛋白質(zhì)或脂類共價結(jié)合，以糖蛋白或糖脂的形式存在。中藥寡糖的組成單位中，單糖以五碳呋喃糖和六碳吡喃糖為主。寡糖存在于多種中藥及其復(fù)方制劑中，如蔗糖（板藍(lán)根），龍膽二糖（龍膽），蕓香糖（蕓香），棉子糖、水蘇糖（毛蕊花），甘露三糖、楝二糖（地黃），此外，遠(yuǎn)志、大蒜、白果、牛蒡、蜂蜜、刺五加及中藥飴糖制劑等中均含有不同種類的寡糖成分。中藥寡糖具有廣泛適用范圍和應(yīng)用前景，相關(guān)研究較多[4]。

1.2 中藥多糖

多糖由超過10個單糖分子縮合、失水而成，是聚合程度不同的物質(zhì)的混合物，在中藥及其復(fù)方制劑中應(yīng)用廣泛。植物類中藥多糖有纖維素、淀粉、黏液質(zhì)、果聚糖（菊糖、麥冬多糖、桔梗多糖）、樹膠（沒藥含64%樹膠）等；菌類中藥多糖有豬苓多糖、茯苓多糖、靈芝多糖等；動物類中藥多糖有肝素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、甲殼素等。因中藥多糖種類豐富且生物活性多樣，其提取、純化、修飾和生物活性的研究較多[5]。

2 中藥糖類生物活性

2.1 抗抑郁作用

巴戟天寡糖膠囊主要成分為巴戟天低聚寡糖，研究表明，巴戟天寡糖膠囊可降低抑郁癥患者血漿白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，改善患者抑郁癥狀[6]，治療輕中度抑郁癥（腎陽虛證）急性發(fā)作期安全、有效[7-8]。對巴戟天水提醇沉物進(jìn)行分離可得到菊粉型寡糖（耐斯糖、菊粉五糖、菊粉六糖、菊粉七糖），菊粉型寡糖可升高小鼠大腦海馬區(qū)和紋狀體中的多巴胺水平，縮短小鼠強(qiáng)迫游泳時間和懸尾不動時間，具有一定的抗抑郁活性[9]。

2.2 神經(jīng)保護(hù)作用

枸杞多糖通過抑制核因子κB（NF-κB）信號通路活化，對H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[10]。黃芪多糖可能通過抑制細(xì)胞色素（Cyt）-C及半胱氨酸蛋白酶-3/9信號通路，改善阿爾茨海默病大鼠認(rèn)知功能，減輕海馬組織病理損傷，抑制神經(jīng)元凋亡[11]。香菇多糖預(yù)處理可減少急性弓形蟲感染小鼠CD8+T細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低腦組織中CD8+IFN-γ+T細(xì)胞數(shù)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌水平，從而改善小鼠腦組織炎癥反應(yīng)，提高小鼠存活率，對急性弓形蟲感染小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用[12]?；羯绞嗵强删徑?-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森病小鼠運(yùn)動缺陷，降低炎癥損傷[13]。多種富含多糖的植物提取物通過促進(jìn)神經(jīng)突起和調(diào)控NFκB、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[14]。

2.3 抗缺血再灌注損傷

中藥寡糖類成分可直接或間接促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖和分化，從而治療心血管疾病。巴戟天寡糖可改善心肌細(xì)胞能量代謝，減輕去卵巢大鼠心肌缺血再灌注損傷程度[15]；亦可減輕子宮缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)，抗子宮缺血再灌注損傷[16]。

2.4 調(diào)節(jié)腸道菌群及促進(jìn)胃腸道黏膜損傷修復(fù)

銀杏葉多糖可降低發(fā)酵液pH值，促進(jìn)腸道微生物分泌乳酸、乙酸、丙酸和丁酸，并可促進(jìn)腸道微生物總菌、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬增殖，具有一定的益生活性[17]。黃芪多糖通過影響細(xì)胞遷移多胺信號通路，尤其是通過調(diào)節(jié)Ca2+Cyt上下游相關(guān)指標(biāo)促進(jìn)細(xì)胞遷移，從而修復(fù)胃腸黏膜損傷[18]。

2.5 調(diào)節(jié)血糖作用

在調(diào)節(jié)血糖方面，中藥寡糖類可改善胰島B細(xì)胞功能、增強(qiáng)胰島素敏感性、抑制葡萄糖吸收，從而調(diào)節(jié)血糖。研究發(fā)現(xiàn)，地黃寡糖可改善高胰島素誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞HepG2的胰島素抵抗[19]，促進(jìn)地塞米松誘導(dǎo)的3T3-L1前脂肪細(xì)胞增殖，抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞增殖，改善地塞米松誘導(dǎo)的胰島素抵抗[20]。麥冬寡糖通過調(diào)控PI3K-Akt胰島素信號通路，改善2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂[21]。

中藥多糖通過抑制氧化應(yīng)激、抵抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等方式改善胰島素抵抗。甘草多糖、白芷多糖、肉桂多糖等通過調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善胰島素抵抗，發(fā)揮降血糖作用[22-24]。從蜈蚣中分離純化出的新型多糖CMP-2B可抑制α葡萄糖苷酶活性，提高胰島素抵抗HepG2細(xì)胞的葡萄糖消耗、糖原合成和丙酮酸激酶活性[25]。

2.6 調(diào)節(jié)免疫作用

中藥寡糖類通過不同途徑調(diào)節(jié)、提高免疫能力，如黨參寡糖可通過調(diào)節(jié)MAPKs信號通路促進(jìn)RAW264.7細(xì)胞增殖，增強(qiáng)吞噬能力，提高TNF-α、一氧化氮（NO）和IL-6分泌水平，具有一定的免疫調(diào)節(jié)活性[26]。

中藥多糖類具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，用于自身免疫性疾病、超敏反應(yīng)和移植排斥反應(yīng)等免疫性疾病的治療。天冬多糖可促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖，刺激相關(guān)細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌，具有一定的免疫調(diào)節(jié)活性和抗氧化活性[27]。水芹多糖可促進(jìn)RAW264.7巨噬細(xì)胞增殖及NO產(chǎn)生，并增強(qiáng)RAW264.7細(xì)胞的吞噬能力[28]。石見穿多糖可提高小鼠免疫能力，減輕腫瘤病理變化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，可能與激活抑癌基因PTEN有關(guān)[29]。靈芝多糖可減輕肝纖維化小鼠肝損傷，改善其免疫功能，緩解肝纖維化程度，作用機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)[30]。甘草多糖通過Toll樣受體4和下游p38、JNK及NF-κB信號通路促進(jìn)人單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞（DC）和小鼠骨髓衍生的DC成熟及細(xì)胞因子分泌；此外，甘草多糖可改善環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠免疫力，因此甘草多糖可用于癌癥治療，以改善化療的不良反應(yīng)，并增強(qiáng)免疫力[31]。發(fā)酵巴戟天多糖（諾麗）對RAW264.7巨噬細(xì)胞和Balb/c小鼠有免疫調(diào)節(jié)作用[32]。

2.7 抗腫瘤作用

中藥多糖可通過改善低氧、低營養(yǎng)和酸性環(huán)境，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞侵襲分化，抑制細(xì)胞周期，抗新生血管生成，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)等發(fā)揮抗腫瘤作用。石見穿多糖對H22荷瘤小鼠具有一定的抗腫瘤作用，其機(jī)制可能與免疫調(diào)節(jié)與抗凋亡作用有關(guān)[33]。羊肚菌多糖可能通過PI3K-Akt信號通路調(diào)控S180腫瘤細(xì)胞代謝、遷移、細(xì)胞周期等，以抑制S180腫瘤[34]。白花蛇舌草多糖可能通過降低缺氧誘導(dǎo)因子-1α、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1、HK2表達(dá)，進(jìn)而抑制鼻咽癌裸小鼠腫瘤[35]。枸杞多糖可影響肝癌大鼠血管內(nèi)皮生長因子和G1/S-特異性周期蛋白-D1蛋白表達(dá)，對肝癌大鼠二乙基硝胺誘導(dǎo)的氧化性肝損傷具有保護(hù)作用[36]。

黃芪多糖通過抑制AKT信號通路，增強(qiáng)阿帕替尼對人胃腺癌細(xì)胞系A(chǔ)GS細(xì)胞的抗腫瘤作用[37]。黃芪膜多糖可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制實體瘤生長，并可激活抗腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的厭氧代謝，從而引起S180腫瘤細(xì)胞凋亡[38]。

2.8 抗氧化作用

中藥多糖可清除自由基、增強(qiáng)抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生、保護(hù)細(xì)胞器、抑制細(xì)胞凋亡。研究表明，蓮子心多糖具有較好的DPPH自由基、ABTS+自由基和超氧陰離子自由基清除能力[39]。桔梗多糖可改善2型糖尿病大鼠脂代謝水平和氧化應(yīng)激水平，具有較好的抗氧化活性[40]。鐵皮石斛多糖可能通過激活Nrf2/SKN-1和壽命調(diào)控因子途徑拮抗氧化應(yīng)激，從而延緩線蟲衰老[41]。冬蟲夏草多糖可刺激小鼠脾細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬中性紅，增加血清中IL-2、TNF-α水平，表現(xiàn)出抗氧化活性[42]。

2.9 抗疲勞作用

中藥多糖可通過促進(jìn)糖原合成、減少運(yùn)動代謝產(chǎn)物、增加耐缺氧能力等提高機(jī)體抗疲勞能力，預(yù)防與消除運(yùn)動性疲勞，如當(dāng)歸多糖、鐵皮石斛多糖、枸杞多糖、五味子多糖[43-45]。研究表明，當(dāng)歸多糖可延長小鼠疲憊游泳時間，提高血糖、血紅蛋白、肝糖原和肌肉糖原活性水平，降低小鼠血乳酸水平，具有抗疲勞活性[46-47]。

3 中藥糖類應(yīng)用前景

3.1 中藥寡糖類

寡糖具有較高的溶解度和生物利用度，且分子量較小，結(jié)構(gòu)明確，可在體內(nèi)與特定酶結(jié)合發(fā)揮活性，產(chǎn)生不良反應(yīng)較少。中藥寡糖的特殊生物活性在醫(yī)療保健領(lǐng)域的作用優(yōu)勢和巨大潛力引起關(guān)注，寡糖藥物研發(fā)具有應(yīng)用前景。

目前，對于中藥寡糖類生物活性的研究路徑較為清楚，從基因組學(xué)、蛋白組學(xué)研究其藥理作用的分子機(jī)制，從細(xì)胞增殖、細(xì)胞代謝探討機(jī)體系統(tǒng)的異常反應(yīng)，從行為學(xué)研究動物面對刺激的反應(yīng)。中藥寡糖研究主要集中于少數(shù)品種，如巴戟天、地黃、遠(yuǎn)志等，藥物品種稀少，如巴戟天寡糖膠囊（中藥五類新藥，抗抑郁）、地黃寡糖膠囊（中藥五類新藥，調(diào)節(jié)血糖，治療糖尿?。Ⅺ湺烟牵ㄖ兴幬孱愋滤?，抗2型糖尿病）。相對于豐富的中藥資源，中藥寡糖亟需進(jìn)行系統(tǒng)深入研發(fā)。

3.2 中藥多糖類

中藥多糖類生物活性的研究更為廣泛，單味中藥多糖常含有多種生物活性，如抗疲勞、抗衰老與抗氧化活性時常并存，糖脂代謝與氧化應(yīng)激也多作共同研究。中藥多糖制劑多具免疫調(diào)節(jié)作用，臨床聯(lián)合用藥減毒增效作用顯著，尤其是癌癥的藥物治療，可減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)抗腫瘤效果。目前已有多個中藥多糖品種上市，如豬苓多糖、香菇多糖、黃芪多糖、人參多糖等。

盡管中藥糖類的生物活性研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。但中藥寡糖類藥物的實際應(yīng)用除巴戟天寡糖外仍然十分少見，中藥多糖類藥物種類較多，但對于中藥復(fù)方多糖的研究較少，難以闡明中藥復(fù)方配伍機(jī)制及發(fā)揮藥效的分子機(jī)制。因此，未來中藥寡糖的研究方向應(yīng)趨向于制劑化研究及臨床試驗，中藥多糖應(yīng)加強(qiáng)聯(lián)合用藥、復(fù)方配伍機(jī)制研究，從而最大限度發(fā)揮中藥多糖的生物活性，為相關(guān)疾病的預(yù)防、治療提供幫助。