中國心胸血管麻醉學(xué)會(huì)心血管藥學(xué)分會(huì)抗凝藥師?？茀f(xié)作組

本建議的目的

強(qiáng)調(diào)作為高警示藥物的直接口服抗凝藥（DOAC）用藥安全的重要性，針對(duì)用藥安全各環(huán)節(jié)制定相應(yīng)的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)和措施，保障患者用藥安全。

本建議的主要內(nèi)容

制定DOAC 的醫(yī)/藥/護(hù)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)、處方適宜性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和信息化改善措施，為確?；颊哂盟幇踩掷m(xù)改進(jìn)。

本建議對(duì)臨床實(shí)踐和政策的潛在影響

制定建議以期提升醫(yī)師開具DOAC 的處方質(zhì)量，改善藥師和檢驗(yàn)醫(yī)師實(shí)施DOAC 的規(guī)范化和個(gè)體化監(jiān)護(hù)，協(xié)助處理DOAC 相關(guān)的用藥安全事件，最終實(shí)現(xiàn)患者用藥安全的目標(biāo)。

作為口服抗凝治療的基石，華法林此前沒有可替代的其他治療選擇[1]。DOAC 的研發(fā)和上市明顯改變了抗凝治療的現(xiàn)狀，避免了華法林治療的諸多不便，包括頻繁監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）以調(diào)整劑量、藥物相互作用多、飲食顧慮和圍術(shù)期橋接管理等。自2009 年起，中國陸續(xù)上市了4 種DOAC，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯以及直接Xa 因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。DOAC起效迅速、半衰期短，且通常以固定劑量給藥，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，藥物和食物相互作用較少[2]。與華法林相比，DOAC 具有相似的有效性，而在降低大出血（尤其顱內(nèi)出血）方面的安全性更高[2]?；谝陨蟽?yōu)勢(shì)，靜脈血栓栓塞癥和心房顫動(dòng)相關(guān)臨床指南將DOAC 作為一線預(yù)防和治療推薦[3-6]。

1 本建議制定的背景與方法

1.1 DOAC 處方不適宜的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)

考慮到口服抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，高質(zhì)量的抗凝照護(hù)是一項(xiàng)重要的患者用藥安全目標(biāo)。針對(duì)口服抗凝藥使用的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，對(duì)于改善患者的臨床結(jié)局具有積極的影響，包括確定口服抗凝治療的指征、合適的抗凝治療強(qiáng)度、適宜的處方、良好的用藥教育、持續(xù)的隨訪監(jiān)護(hù)等。目前國內(nèi)已有很多成熟的血栓中心/抗凝門診專注于優(yōu)化抗凝藥物的用藥安全，主要通過細(xì)化華法林的管理和控制風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)來實(shí)施。然而，使用DOAC 的患者同樣面臨藥物相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)。由于缺乏明確的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，DOAC 產(chǎn)生了一系列新的安全性和有效性問題。除超說明書用藥外，DOAC 處方的不適宜性還主要包括以下方面：（1）不合理或不適宜的劑量；（2）不合理的監(jiān)測(cè)（DOAC 無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，但仍需臨床監(jiān)護(hù)及監(jiān)測(cè)肝腎功能）；（3）潛在不適宜的合并用藥。

來自真實(shí)世界的證據(jù)表明，DOAC 的使用并不理想，尤其是在超說明書用藥劑量方面[7]。ORBIT-Ⅱ注冊(cè)登記研究納入了超過11 000 例心房顫動(dòng)患者，結(jié)果顯示，八分之一的社區(qū)患者服用了不適宜劑量的DOAC[8]。多項(xiàng)亞洲真實(shí)世界研究報(bào)告，DOAC 超說明書低劑量用藥的發(fā)生率為27%～36%[9-11]。與接受適宜劑量DOAC 治療的心房顫動(dòng)患者相比，劑量不足的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)通常更高。高齡、女性、高腦卒中/出血風(fēng)險(xiǎn)均與超說明書劑量用藥相關(guān)，而對(duì)于臨床醫(yī)師來說，開具低劑量處方可能通常是為了降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。與說明書推薦劑量相比，超說明書高劑量與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR=1.91，P=0.040），而劑量不足與心血管住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR=1.26，P=0.007）[8]。在接受DOAC治療的肺栓塞患者中，也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[13]。同時(shí)，由于DOAC 不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)，臨床上似乎降低了監(jiān)測(cè)的需求，也潛在增加了不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

DOAC 使用量的增加對(duì)傳統(tǒng)抗凝管理模式提出了更為復(fù)雜的需求。因此，本共識(shí)提出了DOAC 處方規(guī)范化管理和建立用藥安全文化的相關(guān)措施。

1.2 本建議的制定方法

2019 年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科和中國心胸血管麻醉學(xué)會(huì)心血管藥學(xué)分會(huì)牽頭制定并發(fā)布了《抗凝（栓）門診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程專家共識(shí)》[14]，為藥師的抗凝管理服務(wù)提供了規(guī)范化的指導(dǎo)。隨著DOAC 使用量急劇增加，為進(jìn)一步保障抗凝藥物的用藥安全，開展DOAC 合理用藥和處方質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃具有重要的實(shí)踐價(jià)值。本建議由中國心胸血管麻醉學(xué)會(huì)心血管藥學(xué)分會(huì)抗凝藥師?？茀f(xié)作組發(fā)起，于2023 年1 月正式啟動(dòng)，組建了專家指導(dǎo)組和撰寫組。專家指導(dǎo)組負(fù)責(zé)對(duì)本建議可能涉及的內(nèi)容框架進(jìn)行制定以及對(duì)初稿進(jìn)行審核、修訂和審校，并形成建議通稿；撰寫組由包含臨床藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)學(xué)專家的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)組成，負(fù)責(zé)按照框架進(jìn)行說明書和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的查詢和內(nèi)容的書寫。

2 開具適宜的DOAC 處方

在開具DOAC 處方之前，需要考慮諸多關(guān)鍵性因素來確定患者是否適合使用DOAC。理想的DOAC 使用人群應(yīng)符合DOAC 的適應(yīng)證且無禁忌證、肝腎功能良好、無潛在的明顯藥物相互作用、能夠保證治療持續(xù)性、服藥依從性良好等[2]。通常DOAC 處方不適宜的因素包括適應(yīng)證、藥物選擇、劑量、給藥方式不適宜。與劑量適宜的患者相比，有超過1 項(xiàng)劑量不適宜標(biāo)準(zhǔn)的患者中藥物不良事件（包括血栓栓塞和出血事件） 的發(fā)生率更高[15]。

2.1 基于不同適應(yīng)證開具適宜的DOAC 處方

要點(diǎn)

由于每一種DOAC 具有獨(dú)特的藥物特性和劑量方案，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的抗凝適應(yīng)證也有所差別，應(yīng)基于相應(yīng)的適應(yīng)證、年齡、體重、肝腎功能、合并癥、合并用藥、出血風(fēng)險(xiǎn)、患者偏好等因素制定最優(yōu)化的抗凝治療方案（附表1～4）。應(yīng)使用NMPA 批準(zhǔn)和（或）DOAC 相關(guān)適應(yīng)證的關(guān)鍵性臨床研究所采用的DOAC 劑量，不應(yīng)不恰當(dāng)?shù)販p少或增加DOAC的劑量。

附表1 DOAC 用于治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的劑量方案*

附表2 DOAC 用于VTE（DVT/PE）的初始治療和降低VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的劑量方案*

附表3 DOAC 用于髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的劑量方案*

附表4 DOAC 用于治療冠狀動(dòng)脈疾病/外周動(dòng)脈疾病的劑量方案*

表1 國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的DOAC 適應(yīng)證*

2.1.1DOAC 的適應(yīng)證和禁忌證的評(píng)估

NMPA 批準(zhǔn)的DOAC 適應(yīng)證見表1。各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的適應(yīng)證略有差異。美國FDA 批準(zhǔn)利伐沙班用于具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)且出血風(fēng)險(xiǎn)不高的內(nèi)科急重癥患者在住院期間和出院后（推薦總療程為31～39 d）預(yù)防靜脈血栓栓塞癥和靜脈血栓栓塞癥相關(guān)死亡，以及2 歲以上先天性心臟病患兒在Fontan手術(shù)后預(yù)防血栓。DOAC 在NMPA 適應(yīng)證外的使用還包括左心室血栓、淺靜脈血栓、肺動(dòng)脈高壓等，應(yīng)在對(duì)患者進(jìn)行充分說明和告知的情況下簽署知情同意書[16-17]。避免或不建議使用DOAC 的情況見表2。

表2 避免或不建議使用DOAC 的情況

2.1.2基于適應(yīng)證的個(gè)體化劑量方案

針對(duì)治療深靜脈血栓形成和肺栓塞的適應(yīng)證，急性期后需要調(diào)整劑量。在啟用達(dá)比加群酯和艾多沙班前，需短期使用胃腸外抗凝藥物；而利伐沙班在靜脈血栓栓塞癥治療的初始階段（21 d）需要使用較高劑量，隨后減量。靜脈血栓栓塞癥急性期后未進(jìn)行減量是用藥錯(cuò)誤的一個(gè)重要來源[19]。圍術(shù)期DOAC 的停藥和重啟、其他抗凝藥物與DOAC 之間轉(zhuǎn)換也是需要謹(jǐn)慎考慮的內(nèi)容。

2.2 腎功能和肝功能

要點(diǎn)

基于不同的適應(yīng)證，DOAC 減量或禁用的肌酐清除率（CrCl）界限有所不同（附表1～4）。評(píng)估腎功能的方法應(yīng)采用Cockcroft-Gault 公式計(jì)算CrCl，而非估算腎小球?yàn)V過率[20]?；贒OAC的藥品說明書，重度肝功能不全患者禁用所有的DOAC，而利伐沙班還禁用于中度肝功能不全患者（附表1～4）。

患者在治療過程中腎功能可能會(huì)發(fā)生變化，若未定期監(jiān)測(cè)腎功能，忽略已發(fā)生的腎功能變化可能會(huì)導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。腎功能不全的患者在服用DOAC 時(shí)可能需要采用低劑量方案，同一藥物的不同適應(yīng)證對(duì)腎功能的要求有所不同（附表1～4）；若患者所需使用的DOAC 的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究排除了相應(yīng)的CrCl 人群，那么可能需要額外進(jìn)行監(jiān)測(cè)或調(diào)整。

對(duì)于CrCl 為15～29 ml/min 的患者，可以考慮使用低劑量的利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，但不應(yīng)使用達(dá)比加群酯（證據(jù)等級(jí)：低）[20]。在超說明書備案和患者知情的情況下，利伐沙班和阿哌沙班可用于合并心房顫動(dòng)的終末期腎病患者（證據(jù)等級(jí)：極低）（注：FDA 已批準(zhǔn)利伐沙班和阿哌沙班用于CrCl＜15 ml/min 的心房顫動(dòng)患者）[20]。另外，在CrCl ＞95 ml/min 的心房顫動(dòng)患者中，由于與華法林相比，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（60 mg）艾多沙班時(shí)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，F(xiàn)DA 警示不應(yīng)在該類患者中使用艾多沙班。

2.3 年齡

要點(diǎn)

美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)（AGS）在老年人（≥65 歲）潛在不適當(dāng)用藥2023 版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中提出，利伐沙班用于靜脈血栓栓塞癥或心房顫動(dòng)的長期治療時(shí)，大出血和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于其他DOAC；達(dá)比加群酯用于靜脈血栓栓塞癥或心房顫動(dòng)的長期治療時(shí)，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于華法林[21]。因此，建議在上述臨床情況下予以密切監(jiān)護(hù)。

目前，NMPA 已批準(zhǔn)艾多沙班15 mg 的日劑量用于年齡≥80 歲、同時(shí)滿足兩種高出血風(fēng)險(xiǎn)因素[重要部位或器官出血史（顱內(nèi)/眼內(nèi)/消化道出血）、體重≤45 kg、CrCl 為15～30 ml/min、長期使用非甾體類抗炎藥物、使用抗血小板藥物]而不能應(yīng)用常規(guī)劑量艾多沙班或其他口服抗凝藥的心房顫動(dòng)患者。達(dá)比加群酯和利伐沙班在高齡（年齡≥75 歲）患者中可使用較低劑量（附表1～4）。此外，由于高齡患者中合并疾?。ㄈ缒I功能不全）比例的增加，DOAC 劑量方案的制定更加棘手。隨著越來越多的高齡患者使用DOAC，必須實(shí)施恰當(dāng)?shù)膭┝糠桨负捅O(jiān)護(hù)，以確保服藥的安全性。

利伐沙班片可用于18 歲以下且體重≥30 kg 的兒童和青少年靜脈血栓栓塞癥治療；體重＜30 kg者，應(yīng)使用利伐沙班干混懸劑（目前國內(nèi)尚未上市混懸劑）。

2.4 藥物-藥物相互作用

要點(diǎn)

DOAC 治療方案的決策需要考慮潛在的藥物相互作用，包括草藥和中成藥（附表1～4）。

DOAC 的血藥濃度通常受到細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝酶和（或）P 糖蛋白（P-gp）的影響。達(dá)比加群酯和艾多沙班的劑量方案主要受P-gp 抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響，而阿哌沙班和利伐沙班劑量主要受P-gp 和CYP3A4 雙重抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。另外，抗血小板藥物、其他抗凝藥物以及一些中藥（主要與丹參、當(dāng)歸、生姜、銀杏、甘草、姜黃等有關(guān)）可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.5 藥物-食物相互作用

要點(diǎn)

基于某些藥物的劑型特點(diǎn)和（或）藥代動(dòng)力學(xué)特征，服藥方式不當(dāng)可能影響藥物的療效或安全性，因此，應(yīng)在開展患者教育時(shí)告知正確的服藥方式以及服藥不當(dāng)?shù)目赡茱L(fēng)險(xiǎn)。

服用達(dá)比加群酯的患者中消化不良的發(fā)生率達(dá)10%，若與食物同服可減輕這一不良反應(yīng)。利伐沙班15 mg 和20 mg 劑量應(yīng)在餐中服用，這樣可以確保足夠的生物利用度。

對(duì)于管飼給藥的患者，阿哌沙班和艾多沙班均可壓碎后與水混合成混懸液給藥。利伐沙班也可類似地壓碎給藥，但需注意的是，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥（胃遠(yuǎn)端給藥可能使藥物吸收率下降），且在給予15 mg 或20 mg 片劑后，應(yīng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)的方式給予食物。達(dá)比加群酯膠囊不應(yīng)打開或粉碎，因直接服用膠囊內(nèi)顆?？赡軙?huì)顯著增加該藥的生物利用度，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.6 體重

要點(diǎn)

當(dāng)體重指數(shù)（BMI）≥40 kg/m2時(shí)，存在治療失敗的可能性；當(dāng)BMI ≥50 kg/m2時(shí)，應(yīng)進(jìn)行DOAC 血藥濃度監(jiān)測(cè)或轉(zhuǎn)換為華法林。對(duì)于低體重和極低體重患者，可以考慮監(jiān)測(cè)DOAC 谷濃度以防藥物蓄積；但谷濃度高于預(yù)期水平時(shí)，尚缺乏相應(yīng)減量方案的循證證據(jù)推薦[2]。

在所有的DOAC 中，體重過低（＜50 kg）和體重過高（＞120 kg 或BMI ≥35 kg/m2）患者的劑量相關(guān)數(shù)據(jù)有限。低體重可能增加DOAC 的暴露量，從而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)；另外，體重過低的患者腎功能可能會(huì)被高估。在體重過低的患者中，阿哌沙班和艾多沙班顯示出與華法林一致的療效和安全性，可能是體重≤60 kg 患者的首選方案[2]。對(duì)于肥胖人群，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特性和現(xiàn)有證據(jù)，當(dāng)BMI ≤40 kg/m2時(shí)，使用所有DOAC 似乎都安全、有效（需排除其他臨床相關(guān)因素），但在BMI＞40 kg/m2人群中數(shù)據(jù)穩(wěn)定性較差[2]。對(duì)于病態(tài)肥胖或極低體重人群，如何根據(jù)血漿峰濃度或谷濃度評(píng)估療效和安全性仍需更多的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)[23]。

2.7 合并惡性腫瘤

要點(diǎn)

惡性腫瘤患者可能同時(shí)有較高的出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。如果患者有活動(dòng)性腫瘤，則應(yīng)根據(jù)腫瘤位置、抗腫瘤治療方案和疾病階段，權(quán)衡抗栓治療的個(gè)體獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)。

合并腫瘤的急性靜脈血栓栓塞癥患者，初始和維持治療階段推薦首選口服 Xa 因子抑制劑，而非低分子量肝素（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）[5]。出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤患者，禁用利伐沙班和艾多沙班。利伐沙班說明書提示，合并胃腸道或泌尿生殖道腫瘤的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 DOAC 治療的評(píng)估與監(jiān)護(hù)

3.1 首診與隨訪

基線評(píng)估對(duì)于選擇最佳的抗凝治療方案至關(guān)重要。理想情況下，首診應(yīng)在診室進(jìn)行，以便于醫(yī)務(wù)人員與患者建立聯(lián)系。初診時(shí)通常需要在制定抗凝治療策略之前，評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，確定患者是否需要接受抗凝治療，或是否需要換用其他抗凝藥物。無論是患者啟用一種抗凝藥物，還是準(zhǔn)備換用另一種抗凝藥物，或已長期服用抗凝藥物，均應(yīng)采用遵循指南結(jié)合以患者為中心的方法選擇適宜的抗凝藥物，確定患者是否適合使用DOAC 以及使用何種劑量。

在治療期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期和持續(xù)隨訪（表3），可通過診室、互聯(lián)網(wǎng)和電話隨訪相結(jié)合的方式提供隨訪監(jiān)護(hù)。應(yīng)基于患者情況個(gè)體化地制定隨訪的頻率和形式。隨訪監(jiān)護(hù)的要素包括：（1）應(yīng)按照指南/各醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)議中所建議的頻率監(jiān)測(cè)血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、腎功能和肝功能，或根據(jù)臨床需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率；（2）每次就診時(shí)應(yīng)評(píng)估出血、血栓栓塞并發(fā)癥和其他不良反應(yīng)；（3）應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓，以篩查高血壓和低血壓，二者對(duì)于服用DOAC 的患者都有安全隱患（分別與腦出血和暈厥/跌倒相關(guān)）[24]；（4）每次就診時(shí)，應(yīng)更新并評(píng)估合并用藥，必要時(shí)可在隨訪間隔期間監(jiān)護(hù)可能的藥物相互作用；利用電子病歷管理系統(tǒng)（EMR）的提醒功能可改善患者用藥安全，例如，彈窗提示醫(yī)務(wù)人員相應(yīng)患者具有潛在的藥物相互作用；（5）如有必要，應(yīng)在每次接診時(shí)開展DOAC 在不同臨床場(chǎng)景下的過渡期管理，可利用EMR 回顧住院和急診就診情況；（6）應(yīng)回顧患者的既往監(jiān)護(hù)計(jì)劃，并詢問患者自上次就診以來出現(xiàn)的任何抗凝治療相關(guān)問題；（7）當(dāng)患者入院時(shí)，對(duì)于有抗栓藥學(xué)服務(wù)需求的患者，主診醫(yī)師可以通過EMR功能告知抗凝門診/血栓中心相關(guān)人員，以便于安排及時(shí)的隨訪；在住院期間為患者進(jìn)行用藥教育時(shí)，應(yīng)告知患者可就診抗凝門診/血栓中心；（8）不同于華法林的長半衰期（約40 h），DOAC 的半衰期較短（5～17 h），因此，漏服1～2 劑DOAC 可能會(huì)導(dǎo)致抗凝作用消失，有血栓形成的隱患，且依從性降低與腦卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[25]。醫(yī)務(wù)人員在整個(gè)治療過程中積極且持續(xù)地與患者溝通能夠優(yōu)化患者的依從性，這在抗凝門診/血栓中心更易實(shí)現(xiàn)。

表3 DOAC 治療的評(píng)估與監(jiān)護(hù)

3.2 DOAC 監(jiān)測(cè)

服用DOAC 期間不需要常規(guī)檢測(cè)凝血指標(biāo)，但某此情況下需要額外的評(píng)估。

3.2.1監(jiān)測(cè)場(chǎng)景

由于DOAC 靶點(diǎn)的特異性、可預(yù)測(cè)性和寬泛的治療窗，使其能夠固定劑量而無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。但在某些情況下，DOAC 血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于指導(dǎo)治療方案和告知長期治療決策是有意義的，但大多數(shù)需要開展DOAC 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的情況都屬于緊急情況（例如出血、血栓形成、需要手術(shù)等），因此實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)通常是出于必要而非常規(guī)，表4 列出了可能需要開展DOAC 監(jiān)測(cè)的臨床情形[2]。

表4 可能需要開展DOAC 監(jiān)測(cè)的臨床情形

3.2.2可能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)和意義（表5、6）

表5 評(píng)估DOAC 血漿濃度或相應(yīng)抗凝強(qiáng)度的凝血試驗(yàn)特點(diǎn)

表6 服用不同DOAC 患者的血漿水平和凝血功能檢測(cè)

（1）凝血酶原時(shí)間（PT）：PT 不能反映達(dá)比加群酯的濃度變化，但可用于篩查Xa 因子抑制劑的抗凝效果。不同廠家試劑的靈敏度不一，INR 與Xa 因子抑制劑的藥物濃度呈非線性關(guān)系。

（2）活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：APTT 可作為達(dá)比加群酯抗凝效果的篩查指標(biāo)，如APTT 正常，可基本除外高濃度達(dá)比加群酯。利伐沙班對(duì)APTT 試驗(yàn)的影響小于對(duì)PT 試驗(yàn)的影響，不同廠家試劑也表現(xiàn)出不同的靈敏度，因此APTT 不適用于篩查利伐沙班的抗凝效果。

（3）凝血酶時(shí)間（TT）：當(dāng)血漿存在凝血酶抑制劑時(shí)，TT 顯著延長，故理論上TT 可直接反映達(dá)比加群酯的抗凝效果。但TT 試驗(yàn)過于靈敏，在達(dá)比加群酯濃度過高時(shí)，TT 可能超過測(cè)試范圍高限。TT正常時(shí)可基本除外體內(nèi)達(dá)比加群酯的抗凝作用。

（4）液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（LC-MS/MS）血藥濃度監(jiān)測(cè)：由于LC-MS/MS 特異度、靈敏度、選擇性和重現(xiàn)性均較高，因此被作為DOAC 血藥濃度監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)方法，各藥物可報(bào)告范圍在5～500 ng/ml之間，可滿足絕大多數(shù)患者的預(yù)期峰濃度和谷濃度檢測(cè)。

（5）抗Xa 檢測(cè)（發(fā)色底物法）：抗Xa 可以測(cè)定利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的濃度。研究顯示，上述三種DOAC 的抗Xa 試驗(yàn)與參考方法LC-MS/MS相關(guān)性好（r分別為0.97、0.97 和0.98），提示該方法可用于這三種藥物的定量檢測(cè)[2,26]。但需注意的是，采用抗Xa 方法檢測(cè)不同的Xa 因子抑制劑需要相應(yīng)的藥物定標(biāo)品。

（6）稀釋凝血酶時(shí)間（dTT）與ecarin 蛇毒凝固時(shí)間（ECT）：dTT 與ECT 通過與標(biāo)準(zhǔn)曲線比對(duì)來計(jì)算達(dá)比加群酯濃度。研究顯示，dTT、ECT 與參考方法LC-MS/MS 呈良好線性相關(guān)（r分別為0.980 和0.999），可作為達(dá)比加群酯抗凝水平的定量監(jiān)測(cè)試驗(yàn)[2, 26]。

3.3 抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換（表7、8）

表7 華法林和UFH/LMWH 轉(zhuǎn)換為DOAC 以及DOAC 之間的轉(zhuǎn)換方法

表8 DOAC 轉(zhuǎn)換為華法林的方法

臨床實(shí)踐中有諸多臨床情境需要轉(zhuǎn)換抗凝藥物，可能的原因包括：（1）腸外抗凝藥物轉(zhuǎn)換為DOAC：長期門診管理；（2）華法林轉(zhuǎn)換為DOAC，或一種DOAC轉(zhuǎn)換為另一種DOAC：藥物不耐受（過敏、胃腸道反應(yīng)等）或首選DOAC；（3）DOAC 轉(zhuǎn)換為華法林：藥物不耐受（過敏、胃腸道反應(yīng)等）、肝腎功能不全等。

4 DOAC 的抗凝質(zhì)量評(píng)價(jià)

倡導(dǎo)由抗凝?？迫藛T（例如抗凝門診/血栓中心的醫(yī)務(wù)人員） 定期進(jìn)行DOAC 抗凝質(zhì)量的評(píng)價(jià)。

4.1 不良事件評(píng)價(jià)

應(yīng)在隨訪時(shí)詢問和記錄國際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）定義的出血事件[27-28]以及DOAC 的關(guān)鍵性臨床研究所定義的血栓栓塞事件?？梢酝ㄟ^評(píng)價(jià)DOAC 相關(guān)住院和急診就診情況來評(píng)估經(jīng)濟(jì)性結(jié)局和成本節(jié)約情況，并通過比較采用常規(guī)醫(yī)護(hù)管理DOAC 治療的模式與抗凝門診/血栓中心管理模式來進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

4.2 依從性評(píng)價(jià)

依從性指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)DOAC 的有效性結(jié)局。應(yīng)在每次隨訪時(shí)或隨訪期間有必要的情況下，評(píng)估患者服藥的依從性，可通過檢查患者攜帶的DOAC藥盒中的剩余藥片數(shù)量或復(fù)核EMR 中患者的續(xù)方記錄來確定依從性情況。很多因素可能導(dǎo)致依從性不良，包括不良反應(yīng)（例如，達(dá)比加群酯導(dǎo)致的消化不良）、服藥頻次負(fù)擔(dān)（需要每日服用兩次的阿哌沙班和達(dá)比加群酯）等。

覆蓋天數(shù)比例（proportion of days covered，PDC）和藥物持有比率（medication possession ratio，MPR）通常是用于評(píng)估依從性的兩個(gè)指標(biāo)，二者均為利用續(xù)方史來評(píng)估依從性的方式[29]。需要注意的是，PDC 和MPR 均存在一定的局限性，例如，未考慮到患者浪費(fèi)、囤積或者實(shí)際使用的藥品，未統(tǒng)計(jì)醫(yī)院藥房之外的用藥情況等。另外，PDC 評(píng)估的是治療的持續(xù)性（即規(guī)定療程內(nèi)持續(xù)用藥的行為）而非依從性（即患者按照處方的時(shí)間間隔和劑量服藥的程度）。MPR 未考慮到續(xù)方間隙，依從性可能會(huì)被高估[29]。此外，考慮到DOAC 的半衰期短，即使漏服1 劑，也存在療效不足的風(fēng)險(xiǎn)；雖然80%被認(rèn)為是依從性的臨界值，但DOAC 應(yīng)以更高的依從性百分比為目標(biāo)。在無法獲得續(xù)方史來計(jì)算PDC 或MPR的情況下，可以采用其他經(jīng)過驗(yàn)證的依從性評(píng)估工具，如Morisky 藥物依從性量表；該評(píng)估量表中納入了一些需要詢問患者的問題以評(píng)估服藥行為，從而識(shí)別依從性問題[29]。

5 加強(qiáng)DOAC 用藥安全的信息化管理模式

通過多種干預(yù)措施可以改善DOAC 治療，尤其是實(shí)施抗凝管理服務(wù)的項(xiàng)目[30]?；颊甙踩阎饾u納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理的核心內(nèi)容，而抗凝藥物作為高警示藥品，需要重點(diǎn)關(guān)注其用藥錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)[31]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可通過信息化建設(shè)，盡可能降低抗栓藥物的用藥錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，包括但不限于：（1）開具DOAC 的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)能夠便捷地通過電子渠道獲取患者的信息（例如年齡、性別、體重、診斷、既往史、過敏史、肝腎功能、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、合并用藥等），以保證處方的適宜性；（2）DOAC 的劑量方案應(yīng)基于患者當(dāng)前的實(shí)際體重考慮，可通過信息化提醒功能加以確認(rèn)；（3）將計(jì)算機(jī)醫(yī)囑錄入系統(tǒng)與實(shí)驗(yàn)室檢查系統(tǒng)對(duì)接，當(dāng)出現(xiàn)需要調(diào)整治療方案的異常值時(shí)，可自動(dòng)提示相關(guān)人員；（4）當(dāng)新的DOAC 醫(yī)囑錄入時(shí)，計(jì)算機(jī)錄入系統(tǒng)會(huì)提示醫(yī)務(wù)人員，以確保相同或不同抗凝藥物有足夠的給藥時(shí)間間隔；（5）通過系統(tǒng)提醒或限制可能的不適宜處方，例如，合并DOAC 禁忌證、嚴(yán)重腎功能障礙、可能發(fā)生明顯相互作用的用藥；（6）通過信息化生成相關(guān)DOAC 的用藥教育材料和隨訪計(jì)劃；（7）通過信息系統(tǒng)建立識(shí)別、應(yīng)對(duì)和報(bào)告DOAC 相關(guān)不良事件的機(jī)制[32-33]。

6 總結(jié)

與常規(guī)醫(yī)療護(hù)理相比，由抗凝門診管理華法林的模式已被證實(shí)能改善患者結(jié)局，降低醫(yī)療費(fèi)用的支出。DOAC 提出了新的挑戰(zhàn)，包括需要長期監(jiān)測(cè)及保證藥物的療效、安全性和依從性問題?？紤]國內(nèi)抗凝門診在結(jié)構(gòu)、功能和所提供的服務(wù)方面存在異質(zhì)性，通過設(shè)計(jì)合理的流程將DOAC 管理整合至現(xiàn)有抗凝管理服務(wù)的同時(shí)，應(yīng)探索個(gè)性化的管理方法，包括面診、線上線下相結(jié)合、電話隨訪和健康宣教的模式。在關(guān)注醫(yī)療質(zhì)量的時(shí)代，口服抗凝藥的安全性和有效性對(duì)于改善患者結(jié)局、降低成本等目標(biāo)的影響越來越明顯。

專家指導(dǎo)組成員（按貢獻(xiàn)大小排序）：鄭英麗（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），楊艷敏（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），梅丹（北京協(xié)和醫(yī)院），趙榮生（北京大學(xué)第三醫(yī)院），趙志剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院），童榮生（四川省人民醫(yī)院），林厚文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院），李曉宇（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），張弋（天津市第一中心醫(yī)院），黃欣（山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），董占軍（河北省人民醫(yī)院），楊宏昕（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院），楊進(jìn)剛（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），侯銳剛（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）

撰寫組成員（按貢獻(xiàn)大小排序）：丁征（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），張青霞（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院），錢懿軼（云南省阜外心血管病醫(yī)院），張洋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），趙莉（中日友好醫(yī)院），彭文星（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），董淑杰（北京大學(xué)第三醫(yī)院），邊原（四川省人民醫(yī)院），牟燕（山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），都麗萍（北京協(xié)和醫(yī)院），張亞同（北京醫(yī)院），張弛（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院），田冬冬（河北省人民醫(yī)院），肖瑩（天津市第一中心醫(yī)院），張麗新（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院），張莉（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院），王娜（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

執(zhí)筆人：丁征（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突