王璐,胡延臣,王亞敏

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心,北京 100076)

2016年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》(2016年第51號(hào))[1],提出新藥的定義。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告(2020年第44號(hào))[2]中明確化學(xué)藥品注冊(cè)分類中1類為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥,指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物,且具有臨床價(jià)值的藥品;2類為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥,具體是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上,對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化,且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。新藥的開(kāi)發(fā)中,口溶膜類藥物在特定疾病及人群方面具有一定優(yōu)勢(shì),可解決傳統(tǒng)口服制劑(如片劑、丸劑、膠囊劑等)對(duì)于口服困難的患者以及需要服藥但會(huì)產(chǎn)生抵抗情緒的患者(如精神疾病患者)的諸多不便,因此愈發(fā)受到關(guān)注。本文對(duì)口溶膜類新藥產(chǎn)品上市情況及開(kāi)發(fā)立項(xiàng)建議、處方工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行探討,希望對(duì)此類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)提供借鑒。

需要注意的是,并不是所有藥物都適合開(kāi)發(fā)成為口溶膜,企業(yè)進(jìn)行口溶膜類新藥的開(kāi)發(fā)立項(xiàng)時(shí),應(yīng)對(duì)擬開(kāi)發(fā)品種進(jìn)行全面評(píng)估,充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢(shì)是否充分,確認(rèn)是否符合創(chuàng)新藥或改良型新藥注冊(cè)分類的相關(guān)要求,降低注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)。

1 基本情況

1.1 口溶膜的定義和特點(diǎn)《中國(guó)藥典》2020年版(四部)通則中[3],膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑,供口服或黏膜用。2023年3月14日國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布關(guān)于征求《中國(guó)藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開(kāi)征求意見(jiàn)[4],進(jìn)一步將膜劑進(jìn)行分類。膜劑根據(jù)給藥部位不同,可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等;其中口用膜可分為口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜。此外,草案增補(bǔ)口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜的定義。其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜劑;口頰膜系指黏貼于口腔,經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑;舌下膜系指置于舌下能迅速溶化,藥物經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的膜劑;口腔貼膜系指黏貼于口腔,發(fā)揮局部作用的膜劑。

《美國(guó)藥典》中的膜劑定義為置于口腔內(nèi)的薄片,可能含有一層或多層,層中可含有原料藥也可不含原料藥。通常情況下,這些薄膜通常是通過(guò)涂膜法制備,各組分在薄膜中分散。膜劑按藥物釋放位置進(jìn)行分類,包括直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收的口腔膜(oral films),通過(guò)近端黏膜吸收以避免首過(guò)代謝或胃腸道降解,并快速起效的口頰膜(buccal films)和舌下膜(sublingual films)。《歐洲藥典》口腔分散膜(orodispersible films)通則中指出,口腔分散膜是用于口腔內(nèi)給藥的固體口腔黏膜制劑,它們?cè)诳谇粌?nèi)迅速分散以遞送活性物質(zhì)?？谇环稚⒛び蓡螌踊蚨鄬幽てM成。

口溶膜具有的優(yōu)點(diǎn)包括[5]:可制備成不同的尺寸和形狀,劑量準(zhǔn)確;幾分鐘內(nèi)即可在口腔內(nèi)快速釋放和分解;無(wú)須用水送服,無(wú)須吞咽;體積小、質(zhì)量輕,便于攜帶;可通過(guò)掩味劑的加入改善藥物本身的不良味道;服用后在口腔中幾乎無(wú)殘留物;部分疏水性藥物可迅速分散和溶解,可能提高生物利用度等?？谌苣みm用于需要快速起效的情況,如突然發(fā)作的過(guò)敏或哮喘;適用于需要改善患者依從性的情況,如具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者以及需服藥但會(huì)產(chǎn)生抵抗情緒的患者服用;口溶膜適用于兒童,其計(jì)量精準(zhǔn)靈活、入口立即溶解,可防止兒童吐藥,且可設(shè)計(jì)為不同的顏色和口味,對(duì)兒童吸引力更大。然而,口溶膜也存在其缺點(diǎn)和局限性,包括:在口腔pH值環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物不適用;不適宜大劑量藥物;易碎且必須防止進(jìn)水,需要特殊包裝;對(duì)黏膜有刺激作用的藥物不適用等。

1.2 口溶膜藥物國(guó)內(nèi)外上市產(chǎn)品及開(kāi)發(fā)立項(xiàng)建議2006年,日本上市了第一個(gè)口溶膜處方藥伏格列波糖口溶膜。2010年,美國(guó)和歐洲分別上市第一個(gè)口溶膜處方藥昂丹司瓊口溶膜(Rapidfilm和Setofilm)。2020年,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)口溶膜化學(xué)藥品奧氮平口溶膜上市。目前,全球已有多個(gè)口溶膜產(chǎn)品上市,查詢美國(guó)[6]、歐洲[7]、日本[8]藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)站,部分品種信息見(jiàn)表1。

表1 國(guó)外已上市的部分口溶膜品產(chǎn)品

通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢[9],統(tǒng)計(jì)了我國(guó)批準(zhǔn)的口溶膜藥物(見(jiàn)表2),共15個(gè)批準(zhǔn)文號(hào),按照注冊(cè)分類統(tǒng)計(jì),其中10個(gè)為2.2類改良型新藥,占大多數(shù);按適應(yīng)證統(tǒng)計(jì),其中6個(gè)為精神障礙疾病藥物、3個(gè)為生殖系統(tǒng)疾病藥物、2個(gè)為精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物、2個(gè)為呼吸系統(tǒng)疾病及抗過(guò)敏藥物、2個(gè)消化道及代謝藥物。結(jié)合目前口溶膜類藥品的審評(píng)情況以及對(duì)上述已上市品種的特點(diǎn)分析,以下情形比較適宜開(kāi)發(fā)口溶膜劑型。①在精神分裂癥等特定適應(yīng)證中口溶膜可充分發(fā)揮其劑型特點(diǎn)。例如,藏藥是精神病患者依從性差的最常見(jiàn)表現(xiàn)?？谌苣ぞ哂锌谇凰偃苄再|(zhì),融化后易于吞咽,相比于已上市的口服劑型(如普通片、口崩片)具有更好的防藏藥特性,利于精神病患者藏藥行為的控制,對(duì)于提高患者依從性有益;②部分品種現(xiàn)有劑型有限或劑型存在缺陷,口溶膜可發(fā)揮相應(yīng)特定劑型特點(diǎn)。例如,部分治療哮喘、嘔吐類產(chǎn)品僅有片劑、咀嚼片、顆粒劑上市,口溶膜更利于吞咽,具有更優(yōu)的患者依從性。對(duì)于其他情形,基于目前的審評(píng)認(rèn)知和實(shí)踐,建議企業(yè)慎重開(kāi)發(fā)。關(guān)于品種立題合理性,建議開(kāi)發(fā)前期與藥品審評(píng)中心臨床審評(píng)團(tuán)隊(duì)溝通。

表2 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的口溶膜藥物

《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》中指出,2類新藥需具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)[1]。企業(yè)擬按照2.2類進(jìn)行口溶膜產(chǎn)品開(kāi)發(fā)立項(xiàng)時(shí),應(yīng)對(duì)品種進(jìn)行全面評(píng)估,充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢(shì)是否充分,確認(rèn)是否符合2.2類注冊(cè)分類相關(guān)要求。建議企業(yè)緊緊圍繞臨床需求及臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行開(kāi)發(fā)立項(xiàng),開(kāi)發(fā)前期與藥品審評(píng)中心做好溝通交流工作,降低注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)。

此外企業(yè)還應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外上市情況及同品種的國(guó)內(nèi)外注冊(cè)進(jìn)展,應(yīng)符合注冊(cè)管理法規(guī)的相關(guān)要求并選擇合理的申報(bào)路徑。避免注冊(cè)分類不符合要求無(wú)法受理或?qū)徟那闆r發(fā)生。比如,某口溶膜產(chǎn)品已在韓國(guó)、印度等國(guó)家上市,如在國(guó)內(nèi)按照2.2類進(jìn)行申報(bào),則與現(xiàn)行注冊(cè)分類中相關(guān)要求不符,無(wú)法按2.2類改良型新藥進(jìn)行審評(píng)審批。

2 口溶膜的開(kāi)發(fā)及評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)

2.1 處方開(kāi)發(fā)典型的口溶膜處方通常包括:藥物活性成分(5%～30%W/W)、成膜材料(40%～50%W/W)、增塑劑(0～20%W/W),必要時(shí)添加表面活性劑(適量)、甜味劑(3%～6% W/W)、唾液刺激劑、填充劑、香精和色素等[10]。

國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品處方中,一般主要包括成膜材料(如羥丙甲纖維素)、增塑劑(如甘油、聚乙二醇400)、矯味劑(如三氯蔗糖、香精)、著色劑等。

調(diào)研美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市的口溶膜處方如表3所示。其中羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素為常用的成膜材料,甘油、甘油單油酸酯為常用的增塑劑,三氯蔗糖、香精為常用的矯味劑。

表3 FDA批準(zhǔn)上市的口溶膜產(chǎn)品公開(kāi)處方信息

通過(guò)以上已上市產(chǎn)品處方的梳理,可了解口溶膜產(chǎn)品處方的常規(guī)組成,對(duì)研發(fā)和評(píng)價(jià)具有一定參考價(jià)值。

處方研究中需重點(diǎn)關(guān)注成膜材料和增塑劑的選擇和用量、矯味劑種類和用量對(duì)口感的影響等。成膜材料是藥物活性成分的載體,是口溶膜處方中最重要的成分之一,一般為親水聚合物(如羥丙甲基纖維素等)。成膜材料聚合物的種類和用量影響口溶膜的拉伸強(qiáng)度,聚合物的分子量影響口溶膜的溶化時(shí)限。增塑劑可提高口溶膜的機(jī)械性能,包括拉伸強(qiáng)度和延伸率,常見(jiàn)的增塑劑有甘油、聚乙二醇(PEG400)等。增塑劑的選擇取決于其與聚合物的相容性和溶劑性質(zhì)等。有研究表明,處方中增塑劑與成膜材料的比例對(duì)口溶膜的機(jī)械性能(斷裂伸長(zhǎng)率、楊氏模量、折疊耐久性)、厚度、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生顯著影響[15]。表面活性劑一般用于增強(qiáng)口溶膜的溶解度和潤(rùn)濕性,使藥物活性成分更快釋放。甜味劑用于掩蓋藥物活性成分的難聞氣味和苦味。唾液刺激劑可刺激唾液腺產(chǎn)生唾液,幫助口溶膜快速分解。處方開(kāi)發(fā)過(guò)程及臨床試驗(yàn)期間,應(yīng)關(guān)注口感指標(biāo)的收集與評(píng)價(jià)(尤其活性成分味道難以掩蓋的品種),并根據(jù)需要優(yōu)化處方。

對(duì)于用于兒童人群的口溶膜,應(yīng)特別關(guān)注輔料種類及用量在應(yīng)用于兒童時(shí)的口感和安全性。兒童在不良感覺(jué)的耐受性方面有別于成人,口感不佳所導(dǎo)致的不良用藥行為風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高,因此,相比于成人用藥,兒童用藥口感評(píng)價(jià)具有更強(qiáng)的臨床意義與價(jià)值,也逐漸成為該類藥品臨床價(jià)值綜合評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容[16]。由于兒童人群的特殊性,輔料可能會(huì)對(duì)正在發(fā)育的器官產(chǎn)生不同程度的影響,且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有不同的暴露量,導(dǎo)致毒性反應(yīng)可能不同。因此,即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料,仍然需要評(píng)估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用。應(yīng)結(jié)合輔料的已有信息,并參照相關(guān)指南進(jìn)行兒童藥品中輔料的安全性評(píng)估。如果支持該輔料用于擬定的兒童人群的資料不充足,則需要進(jìn)一步的安全性試驗(yàn)[17]。

在處方開(kāi)發(fā)時(shí),還需關(guān)注原料藥粒度及晶型的研究,尤其是難溶性藥物。當(dāng)藥物活性成分在制劑中間體藥液中呈混懸狀態(tài),關(guān)注原料藥粒度分布的控制,以保證配液藥液及成品含量均一性,以及成品膜表面光滑平整。建議結(jié)合粒度對(duì)制劑特性(如性狀外觀、含量均勻性、溶出度)、生產(chǎn)工藝(如分散均勻性、存放穩(wěn)定性)等的影響,制定粒徑控制策略。除應(yīng)對(duì)口溶膜的原輔料進(jìn)行合理控制外,還建議關(guān)注離型膜的材質(zhì)和型號(hào)的選擇、質(zhì)控,評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生的影響。

2.2 生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制膜劑的制備工藝主要包括涂膜法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等[18]。其中涂膜法是目前商業(yè)化生產(chǎn)口溶膜較為普遍的方法。

涂膜法首先將成膜材料溶解于水或有機(jī)溶劑或兩者的混合溶劑中,形成具有一定黏度的透明狀溶液。當(dāng)藥物活性成分為水溶性時(shí),應(yīng)與成膜材料制成具有一定黏度的溶液;當(dāng)藥物活性成分為水不溶或難溶時(shí),應(yīng)將其粉碎并與成膜材料等混合均勻。再將藥物和其他輔料溶解或分散到上述溶液中,真空脫氣,倒入涂膜機(jī)中涂膜,真空干燥除去水分,脫模后裁剪成所需規(guī)格,即得。涂膜法是制備口溶膜常用的方法,該方法制備工藝簡(jiǎn)單,加工成本低,易于使用[19]。

工藝開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)對(duì)參照ICHQ8[20]對(duì)生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)進(jìn)行全面的篩選研究,以加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品性能和工藝的理解,建立工藝參數(shù)與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如薄膜厚度、溶化時(shí)限、溶出度、水分、吸濕性、含量和含量均勻度、機(jī)械性能等)之間的關(guān)系,并采取有效的過(guò)程控制措施。在采用涂膜法生產(chǎn)口溶膜時(shí),影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的高風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟通常為配液、脫泡、涂布和干燥。配液工序建議關(guān)注對(duì)配料溫度、加料順序、混合參數(shù)的研究和控制。脫泡工序,建議考慮膠液中的氣泡殘留對(duì)涂布工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。涂布和干燥工序,建議關(guān)注風(fēng)量、干燥溫度等參數(shù)的研究和控制,尤其當(dāng)藥物活性成分在膠液中呈混懸狀態(tài)時(shí),建議重點(diǎn)關(guān)注在工藝過(guò)程中產(chǎn)品的均一性,包括膠液放置過(guò)程中的均一性、涂布過(guò)程中膠液的均一性等。此外關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中是否會(huì)出現(xiàn)離型膜換卷或涂布過(guò)程中設(shè)備停機(jī)等情形,若存在,則建議進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并提出相應(yīng)的處理方式及其合理性依據(jù)。

涂膜法制備口溶膜生產(chǎn)過(guò)程中的制劑中間產(chǎn)品通常包括膠液、涂布干燥后藥膜、裁切后藥膜、內(nèi)包后藥膜等。應(yīng)根據(jù)不同工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),針對(duì)性地開(kāi)展過(guò)程控制、中間體控制。其中膠液中間體關(guān)注樣品的性狀、氣泡、黏度、含量、微生物限度等;涂布干燥后藥膜關(guān)注樣品的性狀、片重、含量及含量均勻性、水分、機(jī)械性能等;裁切后和內(nèi)包后藥膜關(guān)注樣品的尺寸、片重差異、密封性、機(jī)械性能等。

在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中,企業(yè)應(yīng)認(rèn)真分析生產(chǎn)規(guī)模放大對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響,結(jié)合擬定的商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模,合理選擇臨床試驗(yàn)用樣品批量。建議商業(yè)化樣品處方工藝、批量與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)樣品保持一致,不低于10萬(wàn)片。

2.3 口溶膜的質(zhì)量研究及評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)《中國(guó)藥典》2020年版(四部)0125膜劑通則中規(guī)定[3],膜劑外觀應(yīng)完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無(wú)明顯氣泡。多劑量的膜劑,分格壓痕應(yīng)均勻清晰,并能按壓痕撕開(kāi)。除另有規(guī)定外,膜劑應(yīng)進(jìn)行重量差異(凡進(jìn)行含量均勻度檢查的膜劑,一般不再進(jìn)行重量差異檢查)、微生物限度(微生物計(jì)數(shù)法和控制菌檢查法及非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)檢查,應(yīng)符合規(guī)定)的檢查。國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布關(guān)于征求《中國(guó)藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開(kāi)征求意見(jiàn)[4]中對(duì)膜劑在生產(chǎn)與貯藏期間的要求進(jìn)行修訂,增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機(jī)械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求。在口溶膜定義中還指出,口溶膜應(yīng)進(jìn)行溶化時(shí)限檢查,對(duì)于難溶性原料藥物制成的口溶膜,還應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查?！睹绹?guó)藥典》膜劑通則中指出,薄膜必須足夠堅(jiān)固,在生產(chǎn)和包裝過(guò)程中保持其完整性,保障患者使用。由于膜劑溶解迅速,味道和口感是重要的考慮因素?！稓W洲藥典》口腔分散膜通則中指出,在生產(chǎn)口腔分散膜時(shí),應(yīng)采取措施確保其具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度,以免被損壞。除非另有理由或授權(quán),否則應(yīng)進(jìn)行合理的試驗(yàn)以證明活性物質(zhì)的適當(dāng)釋放。綜上,除常規(guī)質(zhì)量控制項(xiàng)目外,根據(jù)膜劑的特點(diǎn)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性,建議重點(diǎn)關(guān)注評(píng)價(jià)口溶膜的水分、口感、溶化時(shí)限、溶出度以及機(jī)械性能。

水分:口溶膜中應(yīng)含有適量的水分,以保障口溶膜具有適宜的機(jī)械性能,以免包裝、運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生磨損或破碎。

口感:口溶膜應(yīng)口感良好,為了滿足依從性需要,建議在臨床研究過(guò)程中關(guān)注給藥方式(口腔放置位置、溶化時(shí)限等)、黏膜黏附性和刺激性、口腔局部不良反應(yīng)、口感評(píng)價(jià)等[4]。

溶化時(shí)限:現(xiàn)行《中國(guó)藥典》膜劑通則項(xiàng)下并未規(guī)定溶化時(shí)限檢查相關(guān)要求,但溶化時(shí)限是口溶膜產(chǎn)品藥學(xué)質(zhì)量研究及控制中需關(guān)注的重要質(zhì)量指標(biāo)之一。審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn),部分藥品生產(chǎn)企業(yè)參考口崩片的檢查方法和限度擬定口溶膜產(chǎn)品的相關(guān)方法和限度。如采用900 mL水作為介質(zhì),與口溶膜藥物在口腔內(nèi)的實(shí)際使用環(huán)境有較大差異。因此建議模擬口溶膜使用方法及口腔環(huán)境,建立可行的溶化時(shí)限檢查方法(少量溶劑),結(jié)合臨床試驗(yàn)中在受試者口腔中的溶化時(shí)限及相關(guān)性考察,為方法及限度提供合理性依據(jù)。

溶出度:口溶膜需要快速釋放藥物,以確?；钚运幬锍煞衷诜煤罂杀晃铡Ｔ诳谌苣ら_(kāi)發(fā)的初期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中,溶出度通常是高風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量屬性,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。在開(kāi)展口溶膜溶出度方法開(kāi)發(fā)時(shí),建議考慮口溶膜膜片質(zhì)輕易漂浮等制劑特點(diǎn),關(guān)注溶出裝置、溶出試驗(yàn)參數(shù)、取樣時(shí)間點(diǎn)等選擇的合理性,建立合適的、具有一定區(qū)分能力的溶出度方法。證明溶出方法區(qū)分能力時(shí),可制備關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵處方組成、關(guān)鍵工藝參數(shù)發(fā)生變化(例如,參數(shù)在設(shè)定值±10%±20%的變化)的樣品,提供不同樣品溶出曲線對(duì)比數(shù)據(jù)[21]。對(duì)于難溶性藥物制備的口溶膜,溶出方法建議對(duì)不同粒徑的處方具有一定的區(qū)分能力[22]。

機(jī)械性能:口溶膜產(chǎn)品機(jī)械性能的研究不容忽視,機(jī)械性能在口溶膜藥物的操作性、給藥便利性和穩(wěn)定性方面均有重要影響[11]。建議根據(jù)口溶膜的臨床使用場(chǎng)景和特點(diǎn),關(guān)注產(chǎn)品商業(yè)包裝和運(yùn)輸裝載方式,進(jìn)行模擬裝載、運(yùn)輸、隨身攜帶(可能涉及跌落、撞擊、皺褶等情況)研究,注意對(duì)可能產(chǎn)生的膜片碎裂等情況進(jìn)行考察。口溶膜的機(jī)械性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)可參考但不限于[10]:①抗拉強(qiáng)度(tensile strength):是薄膜樣品在某一點(diǎn)斷裂時(shí)施加的最大應(yīng)力,計(jì)算方式為用斷裂時(shí)施加的力除以薄膜的橫截面積;②伸長(zhǎng)率(percent elongation):當(dāng)施加拉力時(shí),薄膜樣品會(huì)拉伸產(chǎn)生形變。伸長(zhǎng)率為薄膜伸長(zhǎng)量占原來(lái)長(zhǎng)度的百分率。薄膜伸長(zhǎng)率一般隨增塑劑含量的增加而增加;③抗撕裂性(tear resistance):撕裂薄膜所需的最大力,記錄為抗撕裂值(單位為牛頓或磅);④楊氏模量(young′s modulus):楊氏模量或彈性模量是衡量薄膜剛度的參數(shù)。表示為彈性變形區(qū)域的應(yīng)力與應(yīng)變之比;⑤耐折度(folding endurance):耐折度是通過(guò)將薄膜在同一位置反復(fù)折疊直至薄膜破裂來(lái)確定的,薄膜折疊不斷裂的次數(shù)計(jì)為耐折度值。耐折度可用于模擬臨床實(shí)際使用、運(yùn)輸、貯藏過(guò)程對(duì)薄膜性能的影響。建議結(jié)合口溶膜生產(chǎn)工藝過(guò)程控制、穩(wěn)定性過(guò)程中的機(jī)械性能研究結(jié)果,合理擬定可接受標(biāo)準(zhǔn),并考慮是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

化學(xué)藥品注冊(cè)分類中2類為境內(nèi)外均未上市的改良型新藥,具體是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上,對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化,且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品?？谌苣ぞ哂袆┝繙?zhǔn)確、攜帶方便、患者依從性良好等特點(diǎn),在部分疾病及適應(yīng)證人群治療中,口溶膜能很好解決其他劑型所帶來(lái)的不便,提高患者用藥依從性。需要注意的是,并不是所有藥物都適合開(kāi)發(fā)成為口溶膜。企業(yè)在立項(xiàng)開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)全面評(píng)估適應(yīng)證和劑型特點(diǎn),充分調(diào)研產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外上市情況,充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢(shì)是否充分,合理選擇申報(bào)策略和路徑。本文還重點(diǎn)探討了口溶膜產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)注點(diǎn)和相關(guān)評(píng)價(jià)考慮。在口溶膜處方工藝開(kāi)發(fā)時(shí),應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn),關(guān)注影響藥品劑量準(zhǔn)確性、藥物快速釋放、良好的口感、滿足使用需求的機(jī)械強(qiáng)度等相關(guān)因素的評(píng)估和研究。在口溶膜質(zhì)量控制中,根據(jù)劑型特點(diǎn)注意水分、口感、溶化時(shí)限、溶出度、機(jī)械性能的研究,尤其應(yīng)關(guān)注溶化時(shí)限方法合理性以及溶出度方法具有一定的區(qū)分能力。希望上述對(duì)口溶膜產(chǎn)品開(kāi)發(fā)立項(xiàng)建議、處方工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究和控制等方面的探討,能夠指導(dǎo)現(xiàn)階段對(duì)此類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià),助力有臨床需求的、高質(zhì)量的口溶膜類新藥的獲批上市。