李志平 張永勝 徐輝景 陳文 康書朝 李煥國 張育 崔鳳 楊勇

肺癌是全球第二大最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因，約占確診癌癥的11.4%和癌癥死亡的18.0%[1]。隨著CT 在肺部疾病患者中的使用越來越頻繁，特別是高風(fēng)險(xiǎn)人群的大規(guī)模CT 篩查，大量CT 圖像分析容易造成放射科醫(yī)師的視覺疲勞，使得肺結(jié)節(jié)的誤診和漏診幾乎不可避免。區(qū)分良性和惡性肺結(jié)節(jié)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，需要結(jié)合視覺評估和測量，不同的醫(yī)師也可能有不同的解釋。放射科醫(yī)師準(zhǔn)確識(shí)別和分類良惡性肺結(jié)節(jié)的靈敏度在30%～97%，診斷的假陽性率高達(dá)2.1%[2]。人工智能（artificial intelligence，AI）輔助診斷系統(tǒng)利用計(jì)算機(jī)提取和分類算法來識(shí)別和分類疾病，近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。AI 可以幫助放射科醫(yī)師在影像學(xué)上識(shí)別、分析和預(yù)測肺結(jié)節(jié)，可以用于肺結(jié)節(jié)的分類和良惡性鑒別[3-5]。AI 肺結(jié)節(jié)影像輔助診斷系統(tǒng)對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的靈敏度較高，但是假陽性也較高，有待進(jìn)一步改進(jìn)[6-8]。因此，本研究旨在提出一種基于AI 肺結(jié)節(jié)CT 影像輔助診斷系統(tǒng)的可靠且易于使用的評分系統(tǒng)，用于鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2021 年1 月至2022 年9 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療并確診的肺結(jié)節(jié)患者187 例，其中男88 例，女99 例，中位年齡59（48，68）歲。共215 個(gè)肺結(jié)節(jié)，實(shí)性結(jié)節(jié)83 個(gè)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)132 個(gè)。良性肺結(jié)節(jié)69 個(gè)，分別為炎癥51個(gè)，錯(cuò)構(gòu)瘤7 個(gè)，結(jié)核3 個(gè)，隱球菌8 個(gè)；惡性結(jié)節(jié)146個(gè)，分別為原位腺癌32 個(gè)，微浸潤性腺癌63 個(gè)，浸潤性腺癌46 個(gè)，鱗狀細(xì)胞癌5 個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受本院CT 檢查且至少存在1 個(gè)肺結(jié)節(jié)；（2）經(jīng)胸腔鏡下部分肺切除或穿刺活檢病理證實(shí)；（3）CT 檢查后1個(gè)月內(nèi)獲得肺結(jié)節(jié)的病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸部CT 檢查病灶直徑＞3 cm；（2）不能使用AI 肺結(jié)節(jié)CT 影像輔助診斷系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)節(jié)分析或數(shù)據(jù)不全；（3）有原發(fā)惡性腫瘤病史，經(jīng)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移瘤的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號：2023KLL078），免除患者知情同意。

1.2 檢查方法 采用Siemens SOMATOM Force 2×96排螺旋CT、Philips Ingenuity Flex 64 排螺旋CT 和GE Revolution ACE ES 64 排螺旋CT 進(jìn)行肺部掃描，掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，管電流為自動(dòng)mAs，層厚5 mm，層間隔5 mm，螺距0.758，矩陣512×512，視野330×330，窗寬1 500 Hu，窗 位-400 Hu，進(jìn)行Lung 算法1.5 mm 薄層重建?；颊呷⊙雠P位，檢查前常規(guī)對患者進(jìn)行吸氣屏氣訓(xùn)練，盡量使其屏氣程度一致，于深吸氣末屏氣進(jìn)行掃描。掃描范圍從肺尖到肺底。

1.3 肺結(jié)節(jié)AI分析 所有患者的CT圖像（層厚1.5 mm）以DICOM 格式，導(dǎo)入AI 肺結(jié)節(jié)CT 影像輔助診斷系統(tǒng)，該系統(tǒng)的核心算法是基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開發(fā)的，可以自動(dòng)識(shí)別肺結(jié)節(jié)，得到結(jié)節(jié)的相關(guān)量化參數(shù)：結(jié)節(jié)數(shù)量、部位、類型、平均直徑、體積等，并提供每個(gè)肺結(jié)節(jié)的AI 危險(xiǎn)程度和AI 惡性概率數(shù)值。

1.4 醫(yī)師閱片分析 2 名有胸部疾病CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師（10、12 年）為閱片者，在不知道病理和AI結(jié)果的情況下，分別對納入患者的CT 圖像進(jìn)行分析，根據(jù)結(jié)節(jié)大小、位置和形態(tài)特征，給出良性和惡性印象評估結(jié)果，當(dāng)2名醫(yī)師意見不一致時(shí)，共同協(xié)商決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 和Medcalc 15.10.0統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。在確認(rèn)無多重共線性后，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，采用基于最大似然估計(jì)向后逐步回歸法來確定良惡性肺結(jié)節(jié)的獨(dú)立影響因素，基于這些獨(dú)立影響因素構(gòu)建初級模型。采用Hosmer-Lemshow 檢驗(yàn)初級模型的校準(zhǔn)性。用以下公式得到初值：β/βmin（β為各變量的回歸系數(shù)，βmin為回歸系數(shù)的最小值），四舍五入到最接近的整數(shù)，得到每個(gè)變量的最終得分?？偡钟上嚓P(guān)變量對應(yīng)的個(gè)體分?jǐn)?shù)相加計(jì)算得出[9-10]，由此得到最終的綜合加權(quán)評分。采用ROC 曲線評估各個(gè)變量、初級模型和綜合加權(quán)評分等相關(guān)指標(biāo)對良惡性肺結(jié)節(jié)鑒別診斷的效能，采用DeLong 檢驗(yàn)評價(jià)AUC 間的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 良惡性肺結(jié)節(jié)患者的特征比較 良惡性肺結(jié)節(jié)患者年齡、結(jié)節(jié)特征、平均CT 值、AI 結(jié)節(jié)性質(zhì)、AI 惡性概率、醫(yī)師閱片、高血壓比例和嗜酒比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而性別、平均直徑、體積、糖尿病比例和嗜煙比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 良惡性肺結(jié)節(jié)患者的特征比較

2.2 良惡性肺結(jié)節(jié)的多因素回歸分析和初級模型的構(gòu)建 在進(jìn)行多因素logistic 回歸分析前，通過檢驗(yàn)容忍度（＞0.1）和方差膨脹因子（＜10），證實(shí)這些因素之間不存在多重共線性。多因素logistic 回歸分析顯示亞實(shí)性結(jié)節(jié)、AI 惡性概率＞0.6、醫(yī)師閱片惡性是鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的獨(dú)立影響因素（均P＜0.01），見表2。基于這些獨(dú)立影響因素構(gòu)建初級模型，P=ex/（1+ex），X=-2.865+（1.554×亞實(shí)性結(jié)節(jié)）+（1.723×AI 惡性概率＞0.6）+（3.355×醫(yī)師閱片惡性），其中e 為自然對數(shù)，P為根據(jù)所給特征計(jì)算出的肺結(jié)節(jié)惡性概率。Hosmer-Lemshow 檢驗(yàn)顯示初級模型具有良好的校準(zhǔn)性（χ2=4.455，P=0.486）。

2.3 評分系統(tǒng)的建立和相關(guān)指標(biāo)對良惡性肺結(jié)節(jié)鑒別診斷的效能 在多因素logistic 回歸分析中，對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量的β值進(jìn)行加權(quán)評分，結(jié)果顯示亞實(shí)性為2 分，AI 惡性概率＞0.6 為2 分，醫(yī)師閱片惡性為4 分，見表2。將各單項(xiàng)得分相加，得到0～8 分的綜合加權(quán)評分。綜合加權(quán)評分、初級模型、結(jié)節(jié)特征、醫(yī)師閱片、AI 惡性概率的診斷效能比較中，綜合加權(quán)評分的AUC 最高，為0.929。綜合加權(quán)評分與初級模型的AUC 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），綜合加權(quán)評分與醫(yī)師閱片、結(jié)節(jié)特征、AI 惡性概率的AUC 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3～4 和圖1。為了簡化放射科醫(yī)師評估肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的流程，將綜合加權(quán)評分分成3 個(gè)區(qū)間分?jǐn)?shù)（＜4 分、4～6 分、＞6分）。隨著綜合加權(quán)評分的升高，肺結(jié)節(jié)被診斷為惡性的可能性也相應(yīng)增加，見表5。典型病例見圖2。

圖1 AI 惡性概率、結(jié)節(jié)特征、醫(yī)師閱片、綜合加權(quán)評分和初級模型在良惡性肺結(jié)節(jié)診斷中的ROC 曲線

圖2 4 例肺結(jié)節(jié)患者行肺部CT 檢查后AI 惡性概率、醫(yī)師閱片和綜合加權(quán)評分的診斷結(jié)果[A：57 歲女性，右肺中葉磨玻璃結(jié)節(jié)（箭頭），邊界不清，AI 惡性概率0.57，醫(yī)師閱片良性，綜合加權(quán)評分為2+0+0=2 分，病理證實(shí)炎癥；B：65 歲女性，左肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)（箭頭），邊緣模糊，AI 惡性概率0.14，醫(yī)師閱片良性，綜合加權(quán)評分為0+0+0=0 分，病理證實(shí)為肺隱球菌?。籆：72 歲女性，右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)（箭頭），內(nèi)見血管穿行，AI 惡性概率0.89，醫(yī)師閱片惡性，綜合加權(quán)評分為2+2+4=8 分，病理證實(shí)為微浸潤性腺癌；D：50 歲女性，左肺下葉磨玻璃結(jié)節(jié)（箭頭）伴空泡征象，AI 惡性概率0.81，醫(yī)師閱片惡性，綜合加權(quán)評分為2+2+4=8 分，病理證實(shí)為原位腺癌]

表4 各相關(guān)指標(biāo)對良惡性肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷效能比較

表5 惡性肺結(jié)節(jié)患者綜合加權(quán)分?jǐn)?shù)分組

3 討論

AI 在給定任務(wù)條件下，具有自動(dòng)學(xué)習(xí)圖像和特征提取的優(yōu)勢，減少了醫(yī)師對診斷過程的參與，避免了主觀偏差，并提高了分析的效率和客觀性。隨著AI 在肺結(jié)節(jié)診斷領(lǐng)域的臨床應(yīng)用越來越多，目前多項(xiàng)研究結(jié)果表明，AI 可以提高肺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性和放射科醫(yī)師的工作效率，其診斷價(jià)值也得到了臨床的極大認(rèn)可，但與臨床實(shí)踐的結(jié)合仍然有限[11-14]。

Hu 等[15]對89 個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)396 個(gè)定量紋理特征進(jìn)行分析，訓(xùn)練集在鑒別良惡性磨玻璃肺結(jié)節(jié)的AUC為0.792，靈敏度和特異度分別為86.10%和65.20%。驗(yàn)證集的AUC 為0.729，靈敏度和特異度分別為86.70%和60%。Ardila 等[16]提出了一種深度學(xué)習(xí)算法，使用結(jié)節(jié)的體積來預(yù)測肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，該模型的AUC 為0.944。Hu 等[17]建立了一種基于放射組學(xué)特征和深度學(xué)習(xí)特征融合的分類方法，融合模型在區(qū)分良性和惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)的AUC 為0.73，高于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和放射組學(xué)模型。然而，如上所述，使用這些紋理、組學(xué)特征或深度學(xué)習(xí)算法在臨床上并不方便。對于普通放射科醫(yī)師來說，這些技術(shù)在成熟并廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，可能還需要大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證和完善。

在一項(xiàng)多中心研究中，Massion 等[18]發(fā)現(xiàn)，與Brock（AUC=0.856）和Mayo（AUC=0.852）模型相比，AI 的診斷效能更高（AUC=0.921）。AI 臨床模型可以正確地區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)，縮短了患者額外的隨訪時(shí)間。Du等[19]對152 例患者194 個(gè)結(jié)節(jié)的研究表明，AI 對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為89.69%、92.98%、65.22%和58.20%；醫(yī)師閱片的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為85.57%、88.30%、65.22%和53.52%。AI 可以通過分析CT 圖像來區(qū)分良性和惡性肺結(jié)節(jié)，從而提高肺癌早期診斷的準(zhǔn)確率和符合率。相比傳統(tǒng)的人工分析方法，AI 可以大大縮短平均檢測時(shí)間，為臨床決策提供更準(zhǔn)確的信息，這對于常規(guī)臨床治療來說具有重要的意義[20]。本研究中，當(dāng)AI 惡性概率的閾值＞0.6 時(shí)，其對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的AUC 為0.776，靈敏度為0.883，特異度為0.638，陽性預(yù)測值為0.838，陰性預(yù)測值為0.721，與大部分研究的診斷效能是類似。

Wan 等[21]研究了AI 在鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)方面的性能，通過運(yùn)用血管抑制功能和基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助檢測分析儀，AI 和放射科醫(yī)師在區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)方面的靈敏度和特異度分別為93.6%、89.4%和39.3%、82.1%。盡管AI 在良惡性肺結(jié)節(jié)診斷中顯示出比放射科醫(yī)師更高的靈敏度，但這種差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，醫(yī)師閱片對肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的靈敏度為0.856，特異度為0.899，初級模型和綜合加權(quán)評分的靈敏度均為0.829，特異度均為0.942。

Gürsoy ?oruh 等[22]研究表明，融合AI 算法對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的診斷效能略低于放射科醫(yī)師的診斷效能，AI 可能起輔助作用，特別是對缺乏經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師。Wang 等[23]在一項(xiàng)研究中使用了3 種不同的AI 方法來區(qū)分良性和惡性肺磨玻璃結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示，這些模型的診斷能力優(yōu)于放射科醫(yī)師，AUC 總體在0.75～0.80?？傮w而言，AI 表現(xiàn)與放射科醫(yī)師相當(dāng)，這取決于訓(xùn)練所用的算法和數(shù)據(jù)。但是，AI 算法可能會(huì)在胸部CT 上出現(xiàn)胸膜增厚、周圍血管、瘢痕、偽影和黏液樣嵌套等假陽性結(jié)果。當(dāng)AI 作為第二閱讀器在胸部CT 上檢測結(jié)節(jié)時(shí)，放射科醫(yī)師和AI 算法的綜合性能優(yōu)于單獨(dú)的任何一方[24-25]。

本研究建立了一個(gè)可靠、使用方便的評分系統(tǒng)，包括3 個(gè)可評估因素，用于區(qū)分肺結(jié)節(jié)的良惡性。該評分系統(tǒng)對良惡性肺結(jié)節(jié)的AUC 為0.929。且綜合加權(quán)評分與醫(yī)師閱片、結(jié)節(jié)特征、AI 惡性概率的AUC 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該評分系統(tǒng)使用簡單，診斷效能高，便于廣泛應(yīng)用。在該評分系統(tǒng)的3 個(gè)范圍中，第1 個(gè)范圍（＜4 分）僅15.2%患者檢出惡性肺結(jié)節(jié)，第2 個(gè)范圍（4～6 分）81.8%患者檢出惡性肺結(jié)節(jié)，第3 個(gè)范圍（＞6 分）高達(dá)96.8%的患者檢出惡性肺結(jié)節(jié)，這表明當(dāng)觀察到2 個(gè)以上的關(guān)鍵因素時(shí)，更容易診斷惡性肺結(jié)節(jié)。

本研究存在一定局限性。第一，本研究是單中心回顧性研究，樣本量有限，將來還需更多中心、更大樣本的前瞻性研究來驗(yàn)證。第二，本研究納入的惡性肺結(jié)節(jié)組中，大部分為腺癌，分組可能存在一定偏倚。第三，AI 對結(jié)節(jié)檢測的準(zhǔn)確性受到多種因素的影響，如學(xué)習(xí)模型算法、結(jié)節(jié)特征提取、結(jié)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)等。

綜上所述，本研究分析了肺結(jié)節(jié)AI、臨床及CT 征象的特征，并結(jié)合了結(jié)節(jié)特征、醫(yī)師閱片和AI 惡性概率3 個(gè)最有意義的因素構(gòu)建了一個(gè)基于AI 簡便易用的評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)對肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別具有一定價(jià)值，為臨床決策提供了重要的輔助工具。