高荔姍 朱萍

糖尿病是全球重大的健康衛(wèi)生問題，2015 年，全世界約4.15 億人被診斷患有糖尿病，預(yù)計(jì)2040 年將增加至6.42 億[1]，勢(shì)必造成沉重的社會(huì)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者最常出現(xiàn)的致盲性微血管并發(fā)癥之一，超過80%的1 型糖尿病患者和70%的2 型糖尿病患者會(huì)在10～15 年病程中患上不同程度的DR[2]。研究顯示，中國糖尿病人群中DR 患病率高達(dá)23%，其中非增殖型DR 為19.1%，增殖型DR 為2.8%[3]。由于DR 患者在早期通常無明顯癥狀，因此有必要進(jìn)行篩查，并通過早期干預(yù)來避免視力受損[4]。然而，由于糖尿病患者數(shù)量龐大、眼科醫(yī)師相對(duì)缺乏等因素的影響，篩查需求尚未得到滿足[5-6]。人工智能（artificial intelligence，AI）是將算法運(yùn)用于大量數(shù)據(jù)，使計(jì)算機(jī)系統(tǒng)具備一定的認(rèn)知能力，是目前計(jì)算機(jī)學(xué)科的一個(gè)重要前沿方向[7-8]。近年來，基于圖像的AI技術(shù)逐漸應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是眼科領(lǐng)域[9]。本研究通過比較AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師對(duì)糖尿病患者DR 的診斷效能及其一致性，探討AI 軟件的應(yīng)用價(jià)值，以期為基層醫(yī)院糖尿病患者DR 篩查提供新的方法與平臺(tái)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 依托2020 年海寧市民生實(shí)事項(xiàng)目“糖尿病眼底智能篩查”，選取2020 年7 月至2021 年12 月在本院行DR 篩查的28 300 例（56 600 眼）糖尿病患者為研究對(duì)象。采用分層隨機(jī)取樣法抽取3 512 例（7 024 眼）糖尿病患者進(jìn)行研究，其中男1 964 例，女1 548 例；年齡22～80（58.48±21.31）歲；糖尿病病程1～22 年，中位病程為11（6，17）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[10]中2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重全身疾??；（3）精神狀態(tài)及溝通能力良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）玻璃體、晶狀體、角膜等屈光介質(zhì)渾濁，不能獲得良好質(zhì)量圖像；（2）合并其他眼底病變，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、葡萄膜炎、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變等眼部血管疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2022 倫審5 號(hào)）。

1.2 方法 AI 系統(tǒng)和眼科醫(yī)師分別針對(duì)3 512 例（7 024 眼）的眼底照片進(jìn)行閱片。

1.2.1 AI 系統(tǒng)閱片 AI 系統(tǒng)利用自動(dòng)免散瞳眼底照相機(jī)（型號(hào)：AFC-330，日本尼德克）進(jìn)行眼底照相，以黃斑為中心對(duì)患者拍攝1 張45°彩色眼底相片。將拍攝的照片上傳到AI 系統(tǒng)（浙大睿醫(yī)AI 系統(tǒng)視網(wǎng)膜閱片系統(tǒng)），由AI 系統(tǒng)進(jìn)行閱片，并結(jié)合DR 國際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)眼底影像自動(dòng)給出判讀結(jié)果。典型DR 患者眼底彩色相片見圖1（插頁）。

圖1 DR 患者眼底彩色相片（A：DR 患者右眼彩色眼底相片，根據(jù)DR 國際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其分期為DR 輕度非增殖期；B：糖尿病患者右眼彩色眼底相片，根據(jù)DR 國際分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其分期為DR 中度非增殖期）

1.2.2 眼科醫(yī)師閱片 眼科醫(yī)師利用超廣角眼底照相機(jī)（型號(hào)：CLARUS 500，德國蔡司）拍攝后極部（黃斑為中心）眼底彩照，在所有拍攝的眼底彩照上識(shí)別DR 早期治療研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）標(biāo)準(zhǔn)7 視野進(jìn)行視網(wǎng)膜圖像分析，象限的范圍遵循ETDRS 的規(guī)定：橫軸為通過視盤上下緣的雙橫線，縱軸為通過視盤中心垂直線。兩條軸線相互垂直所形成的4～7 的圓形區(qū)，即為顳上、顳下、鼻上、鼻下4個(gè)象限，所有圓的半徑為視盤中心至黃斑中心的連線長度。由3 位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師根據(jù)眼底彩照進(jìn)行閱片，3 位醫(yī)師彼此間為雙盲診斷判定有無DR，診斷為DR 的患者均行光學(xué)相干斷層掃描成像（optical coherence tomography，OCT），初診為中度非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）、重度NPDR以及增殖性DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者均行熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA），輔助分期診斷。以3 位醫(yī)師相同診斷結(jié)果為最終診斷結(jié)果，若3 位醫(yī)師診斷存在爭議，由本院另一位眼底病專家進(jìn)行評(píng)定并給出最終結(jié)果。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) AI 系統(tǒng)和眼科醫(yī)師均根據(jù)2003 年國際DR 分期標(biāo)準(zhǔn)將DR 分為無DR、輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR 和PDR。考慮到AI 系統(tǒng)進(jìn)行大基數(shù)DR 初篩后需進(jìn)一步給予轉(zhuǎn)診治療的臨床需要，因此本研究統(tǒng)計(jì)了需要眼科專業(yè)醫(yī)師干預(yù)的有轉(zhuǎn)診意義的DR（referable diabetic retinopathy，RDR），即中度以上NPDR、PDR 或黃斑水腫[11]。

1.2.4 OCT 檢查 使用光學(xué)相干斷層掃描儀（型號(hào)：VG100D，中國視微），按操作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)前額及下頜位置進(jìn)行固定，確保相干光線無法垂直進(jìn)入眼內(nèi)；應(yīng)用內(nèi)注視的方式，以黃斑中心凹為中心分別行水平、垂直角度的線形掃描。陽性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度＞250 μm。

1.2.5 FFA 檢查 使用FFA 儀（型號(hào)：Meditec AG，德國蔡司），造影前對(duì)患者進(jìn)行熒光素鈉注射液皮試；對(duì)皮試陰性患者經(jīng)肘靜脈推注200 g/L 熒光素鈉3 mL，推注完畢后即刻開始計(jì)時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)顯影分期的拍照。陽性表現(xiàn)為靜脈早期視網(wǎng)膜瘤樣強(qiáng)熒光點(diǎn)，毛細(xì)血管閉塞、擴(kuò)張，動(dòng)靜脈早期新生血管熒光形態(tài)可見、無灌注區(qū)弱熒光、出血遮蔽熒光，動(dòng)靜脈晚期新生血管滲漏融合、動(dòng)靜脈異常血管網(wǎng)，晚期熒光滲漏持續(xù)不退、邊界模糊。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，當(dāng)方差不齊時(shí)，組間比較采用不假定方差相等的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算AI 系統(tǒng)診斷DR、DR 分級(jí)和RDR 的靈敏度[靈敏度=真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%]、特異度[特異度=真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%]、漏診率[漏診率=（漏診DR 人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%]和誤診率[誤診率=（誤診DR 人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%]。采用Kappa 檢驗(yàn)評(píng)估AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師診斷DR、DR 分級(jí)及RDR 的一致性，Kappa 值0.61～0.80 為顯著一致性，Kappa 值＞0.80 為高度一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 診斷的一致性比較 7 024眼中，AI 系統(tǒng)診斷顯示DR 825 眼，無DR 6 199 眼；眼科醫(yī)師診斷顯示DR 807 眼，無DR 6 217 眼。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷DR 的靈敏度為91.69%，特異度為98.63%，漏診率為8.30%，誤診率為1.36%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.831，P＜0.001），見表1。

表1 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR診斷的一致性比較（眼）

2.2 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 分級(jí)診斷的一致性比較7 024 眼均納入DR 分級(jí)診斷檢測(cè)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷輕度NPDR 的靈敏度為82.72%，特異度為98.93%，漏診率為17.27%，誤診率為1.07%；AI 系統(tǒng)診斷中度NPDR 的靈敏度為84.36%，特異度為99.27%，漏診率為15.63%，誤診率為0.72%；AI 系統(tǒng)診斷重度NPDR 的靈敏度為86.11%，特異度為99.92%，漏診率為13.88%，誤診率為0.07%；AI 系統(tǒng)診斷PDR的靈敏度為86.95%，特異度為99.97%，漏診率為13.04%，誤診率為0.03%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR 分級(jí)診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.847，P＜0.001），見表2。

表2 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師DR分級(jí)診斷的一致性比較（眼）

2.3 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR 診斷的一致性比較7 024 眼均納入RDR 診斷檢測(cè)。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷RDR 的靈敏度為88.16%，特異度為99.32%，漏診率為11.83%，誤診率為0.67%。AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR 診斷的一致性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.828，P＜0.001），見表3。

表3 AI系統(tǒng)與眼科醫(yī)師RDR診斷的一致性比較（眼）

2.4 AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師單張閱片平均耗時(shí)比較 AI系統(tǒng)單張閱片平均耗時(shí)為（1.58±0.22）s，短于眼科醫(yī)師的（5.83±2.11）s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-118.723，P＜0.001）。

3 討論

近年來，在眼科領(lǐng)域，尤其在眼底疾病方向，基于AI 的計(jì)算機(jī)輔助和自動(dòng)視網(wǎng)膜圖像評(píng)估工具的診斷性能和技術(shù)已經(jīng)取得了迅速的發(fā)展，主要應(yīng)用于DR、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等疾病[12-13]。AI 系統(tǒng)能夠識(shí)別出血、滲出、棉絮斑和視網(wǎng)膜微血管循環(huán)異常等DR 病變，對(duì)視網(wǎng)膜圖像進(jìn)行血管分割、視盤定位、動(dòng)靜脈分類和病變檢測(cè)，通過特征檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)模塊、分類網(wǎng)絡(luò)模塊、注意力機(jī)制和特征融合3 個(gè)相互關(guān)聯(lián)的DR 分級(jí)模塊處理，對(duì)患者進(jìn)行診斷并協(xié)助臨床分級(jí)診療。

本研究中眼科醫(yī)師基于ETDRS 模式的眼底彩照、OCT、FFA 等多種影像結(jié)果參考下輔助診斷，這對(duì)眼科醫(yī)師診斷的精確性有了極大保證，相比之下，AI 系統(tǒng)僅根據(jù)眼底彩照閱片就能進(jìn)行DR、DR 分級(jí)和RDR 診斷，并基于RDR 分級(jí)轉(zhuǎn)診，后者更能充分發(fā)揮基層醫(yī)院和二級(jí)及以上醫(yī)院共同組成的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)服務(wù)作用，達(dá)到降低DR 致盲率的防控目標(biāo)，符合目前我國大部分地區(qū)，尤其是基層醫(yī)院在醫(yī)療資源方面相對(duì)不足的現(xiàn)狀。

本研究7 024 眼中，眼科醫(yī)師診斷DR 807 眼，發(fā)病率為11.48%，提示平均每11 例糖尿病患者中就有1～2例發(fā)生DR，發(fā)病率較高，因此對(duì)糖尿病患者進(jìn)行定期DR 篩查具有極大的必要性[14]。以眼科醫(yī)師診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，AI 系統(tǒng)診斷DR 的靈敏度為91.69%，特異度為98.63%，Kappa 值為0.831。其中，診斷輕度NPDR 的靈敏度為82.72%，特異度為98.93%；診斷中度NPDR 的靈敏度為84.36%，特異度為99.27%；診斷重度NPDR的靈敏度為86.11%，特異度為99.92%；診斷PDR 靈敏度和特異度最高，分別為86.95%、99.97%；兩組DR 分級(jí)診斷結(jié)果一致性分析的Kappa 值為0.847。在判斷RDR 中，AI 診斷靈敏度達(dá)到88.16%，特異度為99.32%，Kappa 值為0.828。以上結(jié)果提示，在DR 診斷和分級(jí)診療中，AI 系統(tǒng)診斷與眼科醫(yī)師診斷具有高度一致性，且該數(shù)據(jù)與相關(guān)研究結(jié)果大致相同[14-17]，可滿足基層醫(yī)院AI 大規(guī)模DR 初篩的需要，對(duì)“基層首診、分級(jí)醫(yī)療、上下聯(lián)動(dòng)”DR 分級(jí)轉(zhuǎn)診醫(yī)療模式的推進(jìn)有重大意義。

雖然AI 系統(tǒng)與眼科醫(yī)師的診斷有高度一致性，但是仍有部分診斷不一致的案例，分析兩者結(jié)果存在差異的原因可能有：（1）AI 僅以黃斑區(qū)為中心的45°彩色眼底相片結(jié)果為參考，眼科醫(yī)師則在ETDRS 7 個(gè)象限眼底彩照、OCT、FFA 等多種影像結(jié)果參考下輔助診斷；（2）部分患者屈光間質(zhì)混濁，眼底圖像質(zhì)量不高；（3）機(jī)器長期使用后出現(xiàn)鏡頭變臟或反光等因素影響閱片；（4）AI 系統(tǒng)在深度學(xué)習(xí)法中使用的眼底彩照與本研究中使用的眼底彩照來源于不同的眼底照相機(jī)，成像質(zhì)量存在差異。因此，保障圖像質(zhì)量是AI 系統(tǒng)篩查DR 的關(guān)鍵[18]。此外，本研究中不足之處在于，所采用的浙大睿醫(yī)AI 系統(tǒng)視網(wǎng)膜閱片系統(tǒng)所識(shí)別的照片均為AFC-330 自動(dòng)免散瞳眼底照相機(jī)拍攝，并未考慮該系統(tǒng)對(duì)其他型號(hào)眼底照相機(jī)的兼容性。

在閱片時(shí)間方面，本研究中AI 系統(tǒng)單張閱片平均耗時(shí)較眼科醫(yī)師明顯縮短。李萌等[19]指出，與醫(yī)師組相比，AI 系統(tǒng)對(duì)1 000 張確診的彩色眼底照片的單張閱片時(shí)間總耗時(shí)均明顯縮短，與本文研究結(jié)果一致。說明相對(duì)于人工閱片，AI 系統(tǒng)更加適用于區(qū)域集中閱片、大規(guī)模篩查等高工作強(qiáng)度的工作；此外，人工閱片耗時(shí)可能受到專業(yè)程度、熟練程度、身體狀況、注意力等因素的影響，但AI 系統(tǒng)則避免了上述因素。然而值得指出的是，AI 系統(tǒng)閱片速度可能受到系統(tǒng)本身運(yùn)行速度、計(jì)算機(jī)配置、算法復(fù)雜程度等因素的影響。

綜上所述，AI 系統(tǒng)用于糖尿病患者DR 診斷的閱片時(shí)間較眼科醫(yī)師短，且診斷DR 和RDR 的靈敏度、特異度與眼科醫(yī)師具有高度一致性。AI 系統(tǒng)的應(yīng)用可大幅度提升眼科醫(yī)師的接診數(shù)量，緩解基層醫(yī)院專科醫(yī)師工作壓力及醫(yī)療資源緊張情況，且其具有不受疲勞影響和自始自終以細(xì)節(jié)為導(dǎo)向的優(yōu)勢(shì)，值得推廣應(yīng)用，以期為廣大糖尿病患者帶來極大的福音。