王新琳

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),2020年有990萬(wàn)人患結(jié)核病,其中150萬(wàn)人死亡[1]。中國(guó)是結(jié)核病高發(fā)國(guó)家之一。骨關(guān)節(jié)結(jié)核占所有結(jié)核病例的1%～4.3%,占肺外結(jié)核的5%～15%,發(fā)病率僅次于胸膜和淋巴結(jié)結(jié)核,居肺外結(jié)核第3位[2]。在骨關(guān)節(jié)結(jié)核中,最常見的是脊柱結(jié)核,其次為結(jié)核性關(guān)節(jié)炎[3]?，F(xiàn)將1例肘關(guān)節(jié)術(shù)后結(jié)核合并細(xì)菌混合骨感染病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,女,23歲,身高160 cm,體質(zhì)量55 kg,體質(zhì)指數(shù)21.5 kg/m2。主因“右肘術(shù)后2個(gè)半月切口滲出”,于2022年5月9日入院。患者3年前運(yùn)動(dòng)(打球)后出現(xiàn)右肘部不適感,關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)受限,未行系統(tǒng)治療。后癥狀進(jìn)行性加重,6個(gè)月前肘后局部出現(xiàn)包塊,且逐漸增大。2022年2月于吉林某醫(yī)院診斷為“網(wǎng)球肘”,并行“關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除+肘關(guān)節(jié)松解術(shù)”治療,術(shù)后即出現(xiàn)高熱,最高39 ℃,先后使用萬(wàn)古霉素及青霉素類藥物治療后發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)出院。2022年3月末發(fā)現(xiàn)右肘部切口處出現(xiàn)紅色鼓包伴疼痛,在學(xué)校醫(yī)務(wù)室戳破后進(jìn)行包扎,隨后每天換藥,同時(shí)靜脈給予甲硝唑及頭孢菌素治療近15 d,切口仍有滲出。2022年4月中旬就診于當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病醫(yī)院,結(jié)核病醫(yī)院考慮為關(guān)節(jié)結(jié)核,經(jīng)詢問患者當(dāng)時(shí)僅做影像學(xué)檢查,未做其他檢查,有潮熱、盜汗的不適癥狀,結(jié)核病醫(yī)院給予左氧氟沙星注射劑+利福平注射劑靜脈滴注(具體劑量不詳,靜脈給藥治療5 d),同時(shí)予異煙肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)抗結(jié)核治療,并給予護(hù)肝片(4片口服,每天3次)保肝治療約1周。入院前切口處未間斷換藥但仍有滲出?，F(xiàn)患者為求進(jìn)一步治療來(lái)我院就診,以“術(shù)后切口感染”收住院?；颊呒韧w健,否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等病史,否認(rèn)肝炎及結(jié)核等傳染病史,曾在頭孢靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)心慌不適,無(wú)藥物及食物過敏史。專科檢查:右肘部敷料包扎完好,存在滲出痕跡,右肘部屈伸活動(dòng)受限,前臂旋轉(zhuǎn)活動(dòng)受限,各手指感覺及血運(yùn)正常。入院診斷:創(chuàng)傷后傷口感染(右肘)。

患者入院完善相關(guān)檢查,2022年5月6日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中,生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)12 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)15 U/L,肌酐(CREA)41 μmol/L,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)9.01 mg/L,余項(xiàng)正常;血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)4.84×109/L,中性粒細(xì)胞(NEUT)76.4%,血紅蛋白(Hb)120 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)269×109/L,余項(xiàng)正常;凝血功能:PT 13.7 s,PA 91.0%,INR 1.05,APTT 37.0 s,TT 16.2 s,纖維蛋白原(Fib)391.0 mg/dl,D-D 0.30 mg/L FEU,FDP 1.05 μg/ml;5月10日相關(guān)檢查結(jié)果如下:CRP 8.27 mg/L,紅細(xì)胞沉降率(ESR)10 mm/h;X線片:右位心。CT:右肘部可見肱尺關(guān)節(jié)粗糙,局部缺損。5月10日術(shù)前病房取竇道分泌物送微生物培養(yǎng)。5月11日行“右肘關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)”治療,術(shù)中見:肘關(guān)節(jié)內(nèi)積液,有豆渣樣物,關(guān)節(jié)囊及肱二頭肌腱,滑膜壞死、融解,關(guān)節(jié)內(nèi)鷹嘴、橈肌小頭,肱骨滑車軟骨均完全剝落。術(shù)中取5份深部組織行細(xì)菌培養(yǎng)及結(jié)核分枝桿菌利福平耐藥基因檢測(cè),并取局部組織送病理。術(shù)中取得標(biāo)本后經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次抗感染治療。5月13日檢查結(jié)果:血常規(guī):WBC 5.34×109/L,NEUT 71.5%,Hb 106 g/L,PLT 251×109/L,CRP 35.12 mg/L,余項(xiàng)正常;結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)結(jié)果示:結(jié)核桿菌基因檢測(cè)陽(yáng)性,利福平耐藥檢測(cè)陰性(檢出量低)。5月13日開始抗結(jié)核治療,具體方案:異煙肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)+利福平膠囊(0.45 g口服,每天1次)。5月16日結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果回報(bào)為陽(yáng)性。5月18日術(shù)中組織病理檢查結(jié)果回報(bào):(肘關(guān)節(jié))軟組織肉芽腫性炎,伴壞死;骨小梁間壞死組織充填,考慮結(jié)核。5月19日術(shù)中1份組織細(xì)菌培養(yǎng)回報(bào):金黃色葡萄球菌,青霉素敏感,苯唑西林敏感,左氧氟沙星敏感。調(diào)整抗感染方案為:左氧氟沙星片0.5 g+異煙肼片0.3 g+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g+利福平膠囊0.45 g,均為口服給藥,每天1次。5月21日復(fù)查X線片:右側(cè)肘關(guān)節(jié)術(shù)后改變。5月23日復(fù)查CRP 11.17 mg/L,ESR 22 mm/h。5月24日患者無(wú)發(fā)熱、盜汗,患肢腫脹較前明顯緩解,創(chuàng)口無(wú)發(fā)紅,無(wú)滲血,準(zhǔn)予出院,囑咐其出院后到結(jié)核?？漆t(yī)院進(jìn)行診治。

2 討 論

2.1 抗感染治療

2.1.1 初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療:對(duì)于該患者的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療基于以下兩點(diǎn)考慮:(1)骨科清潔手術(shù)可能的污染菌主要來(lái)自于皮膚,皮膚攜帶的致病菌以革蘭陽(yáng)性菌為主,最常見的為凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。對(duì)于頭、頸、四肢手術(shù)術(shù)后切口感染,最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌[4]。經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該覆蓋可能的致病菌。(2)該患者在外院曾依據(jù)影像學(xué)考慮關(guān)節(jié)結(jié)核,但關(guān)節(jié)結(jié)核的診斷應(yīng)以病原學(xué)、病理檢查結(jié)果作為確診依據(jù),結(jié)合流行病史、癥狀、體征、影像、相關(guān)輔助檢查進(jìn)行綜合分析做出診斷,因此目前關(guān)節(jié)結(jié)核診斷尚不明確,對(duì)于暫時(shí)不能確診結(jié)核經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療不建議使用具有抗結(jié)核作用的藥物包括喹諾酮類、氨基糖苷類等,以免影響抗結(jié)核相關(guān)檢查的結(jié)果[5]。綜合以上兩點(diǎn),該患者目前抗感染治療藥物宜覆蓋凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌,可考慮的藥物包括耐酶青霉素(如苯唑西林)、第一或二代頭孢菌素、克林霉素、萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素。結(jié)合患者情況(患者自述曾在頭孢靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)心慌不適,且患者近15 d未使用抗菌藥物)及我院藥物可及性,初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療選擇克林霉素磷酸酯注射液,克林霉素抗菌譜為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌等。為提高術(shù)中感染組織細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率,且該患者目前無(wú)發(fā)熱等全身炎性反應(yīng),術(shù)中抗生素的使用應(yīng)在標(biāo)本取樣完畢后更為適宜,故具體方案為術(shù)中取得標(biāo)本后開始給予克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次。同時(shí)須注意,克林霉素磷酸鈉注射液應(yīng)緩慢滴注,1.2 g克林霉素磷酸鈉注射液的滴注時(shí)間應(yīng)≥1 h,快速滴注可能發(fā)生低血壓、心電圖變化,甚至心跳、呼吸停止等不良事件。

2.1.2 抗結(jié)核治療:2022年5月13日患者結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)結(jié)果示:結(jié)核桿菌基因檢測(cè)陽(yáng)性,利福平耐藥檢測(cè)陰性,備注:檢出量低。一方面,我院結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測(cè)項(xiàng)目采用半巢式實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù),即Xpert MTB/RIF技術(shù),檢測(cè)標(biāo)本中是否有MTB及對(duì)利福平耐藥性。通過對(duì)全球36個(gè)研究中心的27項(xiàng)研究報(bào)告中包含9 558例患者的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)Xpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)核的敏感度88%,特異度99%[6]。另一方面,根據(jù)《關(guān)節(jié)結(jié)核與耐藥診斷專家共識(shí)》,臨床診斷關(guān)節(jié)結(jié)核,需滿足4個(gè)C級(jí)診斷指標(biāo)和1個(gè)B級(jí)診斷指標(biāo)[2]。該患者目前情況:B級(jí)指標(biāo)有:(1)肘關(guān)節(jié)竇道形成;(2)結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性;(3)術(shù)中所見典型關(guān)節(jié)結(jié)核病變:肘關(guān)節(jié)內(nèi)積液,有豆渣樣物,關(guān)節(jié)囊及肱二頭肌腱,滑膜壞死、融解,關(guān)節(jié)內(nèi)鷹嘴、橈肌小頭,肱骨滑車軟骨均完全剝落;C級(jí)指標(biāo)有:(1)肘關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限,伴潮熱、盜汗;(2)關(guān)節(jié)周圍冷膿腫;(3)ESR、CRP升高;(4)入院前影像學(xué)檢查。該患者目前滿足3個(gè)B級(jí)指標(biāo),4個(gè)C級(jí)指標(biāo),臨床可診斷關(guān)節(jié)結(jié)核。因此,患者可開始抗結(jié)核治療。大多數(shù)指南推薦肺外結(jié)核與肺結(jié)核的治療方案一樣[7]。骨和關(guān)節(jié)結(jié)核病治療中提到,在骨結(jié)核病患者中,抗結(jié)核治療的選擇方法一般與結(jié)核病相似。該患者利福平耐藥基因檢測(cè)陰性,Xpert檢測(cè)利福平耐藥的敏感性為95%,陰性預(yù)測(cè)值超過98%,即利福平敏感。利福平敏感肺結(jié)核患者無(wú)特殊情況使用一線抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療[8]。一線抗結(jié)核藥物治療指南均推薦強(qiáng)化期使用四聯(lián)抗結(jié)核治療方案:異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,每天1次,鞏固期:異煙肼+利福平,每天1次[9-11]。治療結(jié)核病必須聯(lián)用多種抗結(jié)核藥物,其目的主要是利用多種抗結(jié)核藥物的交叉殺菌作用,提高殺菌、滅菌能力,防止產(chǎn)生耐藥性,提高臨床療效。在結(jié)核病灶中,結(jié)核分枝桿菌有不同代謝菌群,這些菌群對(duì)不同的藥物敏感性不同,因此,聯(lián)合多種不同作用機(jī)制的藥物可殺滅不同代謝狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌。此外,在結(jié)核分枝桿菌的菌群中存在著自然耐藥菌,聯(lián)合用藥后可通過交叉的殺菌作用消滅各自的敏感菌,耐藥菌繁殖受到限制,減少繼發(fā)性耐藥的發(fā)生,聯(lián)合用藥還能促進(jìn)藥物發(fā)揮協(xié)同作用提高療效[12]。綜上所述,強(qiáng)化期宜選擇6個(gè)月的異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,鞏固期宜選擇異煙肼+利福平。該患者體質(zhì)量55 kg,肝腎功能正常,參考指南及說明書、藥品規(guī)格等綜合考慮,臨床藥師建議強(qiáng)化期抗結(jié)核方案:異煙肼片0.3 g,利福平膠囊0.45 g,吡嗪酰胺片1 g,乙胺丁醇片0.75 g,均為口服用藥,每天1次[9-11]。5月16日回報(bào)結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果:陽(yáng)性。5月18日術(shù)中組織病理檢查結(jié)果回報(bào):(肘關(guān)節(jié))軟組織肉芽腫性炎,伴壞死;骨小梁間壞死組織充填,考慮結(jié)核,特殊染色結(jié)果:蠟塊號(hào):X2201635-A:抗酸-TB(-)。結(jié)合患者后續(xù)檢查結(jié)果,滿足一個(gè)A級(jí)指標(biāo),3個(gè)B級(jí)指標(biāo),5個(gè)C級(jí)指標(biāo),根據(jù)關(guān)節(jié)結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn),該患者目前可確診關(guān)節(jié)結(jié)核,繼續(xù)上述方案抗結(jié)核治療[2]。

2.2 抗結(jié)核的輔助治療

2.2.1 保肝藥:抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI)是指在抗結(jié)核治療過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過程。ATB-DILI是影響抗結(jié)核治療效果的重要因素之一,有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。因此臨床藥師在抗結(jié)核治療前,詳細(xì)詢問既往用藥史及有無(wú)酗酒史和肝病史等,患者否認(rèn)。同時(shí)結(jié)合患者的肝功能情況:ALT 12 IU/L,AST 15 IU/L,有研究建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療[15]。預(yù)防性保肝治療有一定的作用,但對(duì)于無(wú)高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少ATB-DILI的發(fā)生,目前尚缺乏充足的證據(jù)[16]。該患者使用異煙肼片+吡嗪酰胺片+利福平膠囊,存在藥物方面的高危因素,所以可給予保肝藥護(hù)肝片預(yù)防ATB-DILI。護(hù)肝片為中成藥,具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用。同時(shí)臨床藥師囑患者在抗結(jié)核治療中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)的變化:前2個(gè)月每1～2周監(jiān)測(cè)肝功能1次,此后若肝功能正常可每月監(jiān)測(cè)1～2次[16];若發(fā)生ATB-DILI,根據(jù)肝功能損傷程度每周監(jiān)測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)1～2次[15]。同時(shí)盡可能避免同時(shí)并用其他損害肝臟的藥物,如唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或?qū)σ阴０被拥萚16]。同時(shí)在抗結(jié)核藥物使用期間禁止飲酒。

2.2.2 維生素B6:周圍神經(jīng)炎是異煙肼嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一,多發(fā)于用藥2周后,其機(jī)制為異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似,競(jìng)爭(zhēng)同一酶系統(tǒng)而造成維生素B6缺乏,從而可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎。研究顯示周圍神經(jīng)病變通常發(fā)生在異煙肼劑量超過5 mg/kg時(shí),在常規(guī)治療劑量下使用很少發(fā)生[6]。根據(jù)《ATS/CDC/IDSA臨床實(shí)踐指南:藥敏敏感性結(jié)核的治療》,目前建議服用大劑量異煙肼者、老年人、慢性肝病患者、妊娠期女性、母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒、HIV病毒感染者、糖尿病、酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良或慢性腎衰竭患者,或高齡患者等易患神經(jīng)炎,可加用維生素B6預(yù)防,但應(yīng)分開服用,因?yàn)榫S生素B6在試管內(nèi)能降低異煙肼的抗結(jié)核作用,故常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)無(wú)需加服維生素B6[6]。該患者為23歲,使用的異煙肼劑量為300 mg/d,所以無(wú)需常規(guī)加服維生素B6。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 通常情況下,抗結(jié)核藥物應(yīng)每天早上空腹?fàn)顟B(tài)下1次服用,以達(dá)到血清濃度峰值并促進(jìn)直接督導(dǎo)治療,抗結(jié)核藥物(利福噴汀除外)的生物利用度在空腹服用時(shí)最高。與肝毒性無(wú)關(guān)的胃腸道不耐受可以用抗酸劑治療,與食物一起給藥相比,抗酸劑對(duì)一線藥物的吸收或峰值濃度的影響更小[9]。異煙肼可引起周圍神經(jīng)炎,用藥期間出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)或麻木針刺感、燒灼感或手指疼痛等周圍神經(jīng)炎癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī);告知患者利福平服藥后尿、唾液、汗液等排泄物均可呈橘紅色,屬正常現(xiàn)象;乙胺丁醇可引起視神經(jīng)炎,用藥期間出現(xiàn)視物模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小等癥狀,應(yīng)立即進(jìn)行眼部檢查,并定期復(fù)查;異煙肼、利福平可引起肝損害,用藥期間定期檢查肝功能?？菇Y(jié)核藥物需長(zhǎng)期用藥,所以還需定期檢查腎功能、血常規(guī)。囑患者出院后到結(jié)核專科醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范化治療,且須按療程配合治療,以免病情反復(fù)。

綜上所述,在本例肘關(guān)節(jié)術(shù)后結(jié)核合并細(xì)菌混合骨感染的治療過程中,臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)中的一員,通過發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢(shì),協(xié)助醫(yī)師制訂了各階段的抗感染治療方案,并及時(shí)進(jìn)行藥物重整和藥學(xué)監(jiān)護(hù),提高了患者的用藥依從性和安全性。

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