修文麗　崔鳳靜　張警麗　劉潔　郝希偉　夏楠　董蒨

［摘要］兒童肝血管瘤是兒童嬰幼兒期最常見的肝臟良性血管源性腫瘤，部分兒童肝血管瘤與肝臟惡性腫瘤鑒別困難，且少數(shù)有惡性轉(zhuǎn)化或出現(xiàn)危及生命并發(fā)癥的可能。本文綜述了兒童肝血管瘤的分型、臨床特征、診斷、治療及預后等，以期為該病的臨床診治提供參考。

［關(guān)鍵詞］血管瘤；肝腫瘤；診斷，鑒別；治療學；預后；嬰兒；綜述

［中圖分類號］R732.2;R735.7［文獻標志碼］A

Current status and advances in diagnosis and treatment of hepatic hemangioma in childrenXIU Wenli， CUI Fengjing， ZHANG Jingli， LIU Jie， HAO Xiwei， XIA Nan， DONG Qian （Department of Pediatric Surgery， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］Hepatic hemangioma in children is the most common benign angiogenic tumor of the liver in infancy. It is difficult to differentiate hepatic hemangioma from malignant liver tumors in some children， and there is also the possibility of malignant transformation and life-threatening complications. This article reviews the classification， clinical features， diagnosis， treatment， and prognosis of hepatic hemangioma， in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of this disease.

［KEY WORDS］Hemangioma; Liver neoplasms; Diagnosis， differential; Therapeutics; Prognosis; Infant; Review

兒童肝血管瘤是兒童嬰幼兒期最常見的肝臟良性血管源性腫瘤[1]，盡管其屬于良性腫瘤，但是部分兒童肝血管瘤與肝臟惡性腫瘤鑒別困難，且少數(shù)具有惡性轉(zhuǎn)化或者出現(xiàn)危及生命并發(fā)癥的可能[2]，因此早期鑒別診斷和及時治療尤為重要。雖然目前已有關(guān)于兒童肝血管瘤的專家共識以及指南[3-4]，但該病的治療時機、鑒別診斷、療效評價標準及停藥時機等方面仍存在許多亟待解決的問題。另外，普萘洛爾作為治療兒童肝血管瘤的一線用藥[2-5]，其有效性和安全性目前仍不完全明確。本文擬從兒童肝血管瘤的分型、臨床特征、診斷、治療及預后等方面進行綜述，以期為該病的臨床診治提供參考。

1分型及臨床特征

根據(jù)國際血管異常研究學會2015年關(guān)于血管異常分類的建議[6]，血管異常分為血管畸形和血管腫瘤兩大類，血管腫瘤又被分為良性、交界性或局部侵襲性、惡性三類。不同于卡波西肉瘤等交界性血管腫瘤、血管肉瘤等惡性血管腫瘤及肝海綿狀血管瘤等血管畸形，兒童肝血管瘤具有自發(fā)消退的生物學特性，被歸類為良性血管腫瘤。

1.1臨床分型

兒童肝血管瘤根據(jù)臨床表現(xiàn)和自然病程特點可以分為先天性肝血管瘤（CHH）和嬰幼兒肝血管瘤（IHH）兩種[1]。CHH通常在胎兒期增殖，在出生前或出生時達到峰值，出生后不會繼續(xù)快速增長，大多數(shù)會自發(fā)快速消退，稱為快速消退型，少部分根據(jù)臨床病程發(fā)展，稱為部分消退型或者不消退型。由于CHH屬于高流量血管腫瘤，患兒出生時臍血流的瞬時改變可能導致瘤內(nèi)出血和血栓形成，出生后可能立即出現(xiàn)嚴重的貧血和血小板減少、輕度低纖維蛋白原血癥以及高輸出量心力衰竭等并發(fā)癥，但不會出現(xiàn)獲得性消耗性甲狀腺功能減退、Kasabach-Merritt綜合征等并發(fā)癥[7]。

IHH則是嬰幼兒血管瘤（IH）累及內(nèi)臟最常見的類型，具有與IH相似的自然病程，即生后不久出現(xiàn)，隨后經(jīng)歷增殖期（約6～12個月）、靜止期（約1～3年）以及消退期（約3～5年）。而增殖期隨著血管瘤增大、血液分流增加，也可能會出現(xiàn)貧血、血小板減少、消耗性凝血功能障礙以及心力衰竭等相關(guān)并發(fā)癥。IHH患兒還可能因為瘤體內(nèi)碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅲ的高表達而出現(xiàn)獲得性消耗性甲狀腺功能減退等并發(fā)癥[8]。

1.2影像學分型

兒童肝血管瘤具有典型的影像學表現(xiàn)，B型超聲以類圓形高回聲或低回聲腫物為主，其內(nèi)可見豐富的血流信號；增強CT以動脈期邊緣環(huán)形或條索狀強化的典型外周強化表現(xiàn)為主，門靜脈期呈漸進性強化或強化范圍擴大，延遲期表現(xiàn)為全瘤均勻強化、強化程度下降等，部分較小瘤體延遲期呈大致均勻強化；MRI以T1低信號或等信號，T2呈邊界清晰的典型高信號為主[3，9]。

兒童肝血管瘤根據(jù)影像學表現(xiàn)及臨床特征，分為局灶型、多發(fā)型和彌漫型[10]。目前大多數(shù)學者認為局灶型病變即為CHH，通常無明顯臨床癥狀，極少合并嬰幼兒皮膚血管瘤[11-12]。該型影像學表現(xiàn)為單一類圓形病灶，病灶內(nèi)可有出血、壞死、血栓等。另外，病變內(nèi)鈣化幾乎僅見于CHH[1]。

多發(fā)型和彌漫型病變則見于IHH[13]，其中多發(fā)型IHH影像學表現(xiàn)為多個獨立、同質(zhì)、類圓形肝臟病變，病變之間邊界較清，存在正常的肝實質(zhì)。多發(fā)型大多數(shù)沒有明顯臨床癥狀，僅僅在多發(fā)型嬰幼兒皮膚血管瘤篩查肝臟病變時被發(fā)現(xiàn)[14]，少數(shù)可因腹脹、貧血或健康查體發(fā)現(xiàn)。部分未能及時發(fā)現(xiàn)并治療的多發(fā)型IHH，可能演變?yōu)橹虚g型IHH，進而轉(zhuǎn)化為彌漫型IHH[15]。彌漫型IHH的肝實質(zhì)則幾乎完全被病變替代，病灶之間相互融合，患兒肝大、腹脹、貧血、皮膚血管瘤等臨床癥狀更為明顯，消耗性甲狀腺功能減退、心力衰竭、腹腔間隔室綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率增高，死亡風險明顯升高[16]。

1.3病理分型

由于兒童肝血管瘤長久以來命名和分類混亂，以往多以嬰幼兒肝血管內(nèi)皮瘤（IHHE）進行描述。IHHE屬于組織病理學診斷名稱，分為Ⅰ～Ⅲ型，兒童肝血管瘤病理分型為Ⅰ型，光學顯微鏡下腫瘤表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞大量過度增生，血管管腔大小不一、形態(tài)不規(guī)則[17]，Ⅱ型和Ⅲ型均非良性腫瘤，因此在缺乏組織病理學活檢時應避免使用IHHE的診斷[1]。另外，應用免疫組化Glut-1染色法也可以區(qū)分CHH和IHH，CHH（即局灶型）呈Glut-1陰性，組織病理常為伴中央壞死、出血、鈣化等單一大病灶； IHH（即多發(fā)型和彌漫型）呈Glut-1陽性，組織病理常為多個或彌漫性病灶。

2診斷與鑒別診斷

目前兒童肝血管瘤的臨床診斷大多基于患兒病史、影像學表現(xiàn)（B超、CT、MRI等）以及甲胎蛋白（AFP）水平，或直接通過組織病理活檢診斷。若患兒有典型的影像學表現(xiàn)，且AFP水平在正常參考值范圍內(nèi)，可臨床疑診為肝血管瘤，若通過連續(xù)的隨訪資料（臨床特征、影像學檢查和實驗室檢查等）再次證實，即可臨床診斷為兒童肝血管瘤。部分肝血管瘤患兒初始伴有AFP水平升高，考慮可能與患兒年齡小、瘤樣病變周圍再生肝細胞生成AFP等因素有關(guān)[18]；若在治療隨訪過程中AFP水平持續(xù)下降或降至正常參考值范圍內(nèi)，仍可作為臨床診斷兒童肝血管瘤的依據(jù)。由于肝血管瘤為富血供腫瘤，組織活檢出血風險較高，因此患兒在影像學表現(xiàn)上較為典型、病史支持臨床診斷時，應盡量避免通過侵入性操作進行診斷及治療[19]。

兒童肝血管瘤常與肝母細胞瘤（HBL）、肝間葉性錯構(gòu)瘤、肝未分化胚胎性肉瘤及其他肝臟腫瘤鑒別困難，需連續(xù)的隨訪資料（臨床特征、影像學檢查和實驗室檢查等）來幫助臨床鑒別[7，20]。影像學檢查中，B超以其無創(chuàng)、無輻射、簡便經(jīng)濟等優(yōu)點，常作為檢查的首選。但由于B超檢查受醫(yī)師主觀因素影響較大，僅可作為首選篩查方法或隨訪參考資料。增強CT和MRI檢查對兒童肝血管瘤有較高的診斷價值。增強CT的典型外周強化模式以及腫瘤血管成像等可作為影像學診斷依據(jù)，但存在造影劑過敏、放射線損傷等風險；MRI檢查雖無輻射，但檢查過程中因其噪音大、成像時間長等，用于兒童檢查時具有一定局限性。

LI等[21]對13例IHH和36例HBL患兒的臨床特征進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IHH組患兒年齡小、女童多、AFP水平低，且在增強CT檢查當中IHH和HBL有不同的增強模式，從而可有效鑒別IHH與HBL。PAN等[22]比較了13例IHH與38例HBL患兒的臨床及超聲特征，其結(jié)果與LI等[21]相似，即與HBL組相比，IHH組年齡較小、AFP水平升高的發(fā)生率低，頻譜多普勒顯示IHH病灶更多表現(xiàn)為阻力指數(shù)（RI）＜0.7的動脈型；該研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)合年齡＜6個月及AFP水平正常的臨床特征，可有效鑒別IHH與HBL，上述兩個因素再結(jié)合頻譜多普勒成像，鑒別診斷IHH以及HBL的靈敏度、特異度、準確性和約登指數(shù)分別可達88%、95%、89%和0.83。XU等[23]則比較了45例IHH患兒和隨機選擇的45例其他肝局灶型病變（包括39例肝母細胞瘤與4例肝細胞癌和2例肝淋巴瘤）患兒的臨床特征，也得出了IHH患兒發(fā)病年齡小、AFP水平低、病變范圍小，以及RI＜0.7病灶所占比例高的結(jié)論。該研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、病變范圍、AFP水平和RI均為預測IHH的獨立因素，上述4個因素相結(jié)合鑒別IHH與其他肝局灶型病變，可以達到與增強CT或MRI檢查相同的效果。因此，將超聲作為首選影像學檢查并參考RI測量值，可能在提高兒童肝血管瘤診斷效率方面有所幫助，并可實現(xiàn)無痛化、無創(chuàng)化診斷。然而，當肝血管瘤在嬰幼兒期之后發(fā)現(xiàn)，或病史、影像學表現(xiàn)不典型，以及AFP水平遠高于正常上限時，仍應懷疑惡性腫瘤可能，應考慮通過組織病理活檢進行確診。

3治療時機及方案選擇

兒童肝血管瘤治療的時機往往需經(jīng)綜合評估，根據(jù)患兒的病史、臨床癥狀、瘤體影像學分型、并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸等因素，選擇隨訪觀察、藥物治療、介入治療和手術(shù)治療等方式。初次就診時，患兒有無臨床癥狀和瘤體影像學分型可作為選擇治療方案的主要參考因素。

臨床上，大多數(shù)肝血管瘤患兒無明顯癥狀，AFP水平、肝功能、血常規(guī)等實驗室指標亦無明顯異常。若影像學檢查示瘤體為局灶型且直徑≤3 cm，B超與增強CT影像表現(xiàn)較為典型時，則無需特殊干預措施，僅隨訪觀察即可。此類患兒大多可觀察到瘤體縮小或消失，其余未觀察到瘤體變化的患兒，可能與評估方式不準確、隨訪時間較短等有關(guān)。

兒童癥狀性肝血管瘤則表現(xiàn)為肝臟體積增大、貧血、心力衰竭等，少數(shù)患兒存在AFP水平升高、肝功能異常、血小板減少及甲狀腺功能減退等并發(fā)癥。瘤體呈多發(fā)型、彌漫型，或者局灶型且直徑＞3 cm，以及出現(xiàn)臨床癥狀或并發(fā)癥均為此類患兒的治療指征。治療方案應首選藥物治療，一線用藥為普萘洛爾，若療效不佳，聯(lián)用激素、化療藥物等。若患兒藥物治療無效或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥時，仍需采取外科治療手段[3]。可依據(jù)患兒病情進行個體化評估，合理選擇肝動脈栓塞或結(jié)扎、手術(shù)切除、肝移植等方案，以最大程度降低病死率，改善患兒預后。

4治療效果評價標準

目前對于兒童肝血管瘤治療效果的評價并無明確標準。大多數(shù)臨床醫(yī)生基于癥狀是否好轉(zhuǎn)、影像學中瘤體是否縮小或消失等判斷療效，但并未對療效評估中“縮小”“有效”等詞語進行明確定義，對瘤體體積的影像學測算方式也非完全一致。MACDONALD等[24]將臨床癥狀加重和（或）瘤體增大，或者患兒死亡定義為“增加”；將臨床持續(xù)無癥狀且影像學表現(xiàn)為瘤體縮小定義為“減少”；將病變完全退化（即影像學表現(xiàn)無瘤體）定義為“消失”，以此來評估IHH轉(zhuǎn)歸。楊開穎等[15]在評估普萘洛爾治療IHH的療效時，根據(jù)瘤體體積變化將評價標準分為6級。TIAN等[25]則采用了目前臨床上實體瘤常用的WHO療效評價標準，即腫瘤分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展4種程度。XIU等[26]則首次使用三維整體體積評估進行療效評價。

目前臨床普遍認為，無論采取哪種治療方式，若能隨訪到患兒癥狀消失、瘤體縮小或消失，且后續(xù)未發(fā)生惡化或復發(fā)，均可考慮兒童肝血管瘤治療有效。但療效評價標準的不明確及不統(tǒng)一，從一定程度上影響了相關(guān)研究的質(zhì)量和臨床參考價值，因此建立合理、統(tǒng)一的療效評價標準是兒童肝血管瘤治療領(lǐng)域亟待解決的問題。

5普萘洛爾的應用

自2008年起，普萘洛爾開始臨床用于治療IH及癥狀性兒童肝血管瘤，并逐漸成為此類疾病的一線用藥。目前，臨床上普萘洛爾的用法大多為1～2 mg/（kg·d），分2～3次服用。部分醫(yī)生采取階梯治療方案，逐步增加或者減少藥量，以減少不良反應[2-5，15]。韓立玲等[27]對單中心145例肝血管瘤患兒進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，34例普萘洛爾治療的患兒中27例癥狀得到控制，瘤體明顯縮小或消失，其余無效5例加用激素及長春新堿治療后有2例治愈。MACDONALD等[24]對單中心30年間124例肝血管瘤患兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，22例口服普萘洛爾的患兒中20例癥狀減輕、瘤體縮小或者消失。TIAN等[25]則對單中心20例服用普萘洛爾的肝血管瘤患兒進行了觀察性研究，發(fā)現(xiàn)17例患兒治療有效，治療無效的患兒中，2例聯(lián)用西羅莫司后病變減輕。楊開穎等[15]對15例口服普萘洛爾的IHH患兒行療效分析，發(fā)現(xiàn)治療有效者14例，治療12月后達Ⅴ級或Ⅵ級療效者10例。

由于CHH本身即具有自發(fā)快速消退（瘤體體積縮小≥50%）的性質(zhì)，普萘洛爾在治療中是否能加速其消退或減少其并發(fā)癥等尚未明確，但普萘洛爾治療IHH的療效已得到證實。另外，目前治療IH的隨機對照研究及薈萃分析也證實，普萘洛爾的療效優(yōu)于其他療法[28-29]，盡管少數(shù)患兒在普萘洛爾治療過程中出現(xiàn)了低血壓、低血糖、睡眠紊亂、喘息、四肢發(fā)冷、腹瀉等不良反應，但發(fā)生率低并且程度輕微，通常不會影響其安全性[30]。在關(guān)于兒童肝血管瘤的臨床研究中，絕大多數(shù)患兒未表現(xiàn)出應用普萘洛爾的副作用及不良反應，孫磊等[31]描述了應用普萘洛爾的過程中2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉。上述結(jié)果也與普萘洛爾在兒童肝血管瘤治療中應用較少、臨床醫(yī)生采取階梯治療方案等密切相關(guān)。

MACDONALD等[24]還發(fā)現(xiàn)，自2008年普萘洛爾應用于兒童肝血管瘤治療以來，相同適應證的肝血管瘤患兒應用潑尼松龍治療的有效率低于普萘洛爾，且普萘洛爾的應用能夠顯著降低患兒手術(shù)率。SARIALIOLU等[32]同樣也發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能夠降低需肝移植手術(shù)的彌漫型IHH患兒的手術(shù)率。雖然普萘洛爾治療兒童肝血管瘤在一定程度上可提高藥物治療有效率、降低手術(shù)治療率，但其并不能完全取代外科治療，且該療法應用于兒童的安全性仍是下一步臨床應用需關(guān)注的重點。

總之，目前兒童肝血管瘤的臨床診斷一直存在命名和分類混亂、缺乏系統(tǒng)標準診治方案、治療適應證選擇不一致，以及無統(tǒng)一療效評價標準等一系列問題[33-35]。另外，有關(guān)兒童肝血管瘤普萘洛爾療法的研究多為單中心回顧性病例系列研究，缺乏隨機對照研究[36-38]。未來國內(nèi)外需逐步制定相關(guān)專家共識及診治方案，并依據(jù)方案進行多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照研究，或可使兒童肝血管瘤的治療更加合理和規(guī)范。

作者聲明：修文麗、崔鳳靜、董蒨參與了研究設計；修文麗、張警麗、劉潔、郝希偉、夏楠參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強）