吳玉嬌　姜荊　劉學(xué)伍

患者，女，18歲，因“走路不穩(wěn)、寫(xiě)字困難5年”就診于本院神經(jīng)內(nèi)科。5年前患者出現(xiàn)走路不穩(wěn)、寫(xiě)字困難，行走需人攙扶，運(yùn)動(dòng)后加重，有晨輕暮重現(xiàn)象，擺臂正常，無(wú)肌肉萎縮，無(wú)四肢不自主抖動(dòng)，無(wú)嗅覺(jué)減退、便秘、快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙，無(wú)飲水嗆咳、吞咽困難及言語(yǔ)不利。發(fā)病以來(lái)精神、食欲、睡眠、大小便正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)正常，腦神經(jīng)檢查陰性，四肢肌力正常，四肢肌張力增高，直線行走不能，四肢腱反射（），雙側(cè)病理征陰性，深淺感覺(jué)正常，腦膜刺激征陰性，右足內(nèi)翻。眼科檢查未見(jiàn)K-F環(huán)。血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、血生化、凝血功能、血清銅、血清銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能、風(fēng)濕系列檢查未見(jiàn)明顯異常。顱腦磁共振平掃＋磁敏感加權(quán)成像未見(jiàn)明顯異常。診斷考慮：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)肌張力障礙？多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）？

給予患者美多芭（產(chǎn)自上海羅氏制藥有限公司，每片含左旋多巴200 mg，芐絲肼50 mg）早晚各口服1/4片， 服藥次日癥狀改善。取患者靜脈血3 mL送全外顯子組測(cè)序，結(jié)果顯示患者GCH1基因存在c.626＋2T＞A的雜合變異（圖1），HGMDpro數(shù)據(jù)庫(kù)未見(jiàn)報(bào)道。該變異在gnomAD普通人數(shù)據(jù)庫(kù)東亞人群中的頻率為0（PM2_Supporting）；存在功能缺失（LOF）致病機(jī)制的基因的經(jīng)典剪切位點(diǎn)變異（PVS1）?；谝陨献C據(jù)，判定該變異為疑似致病性變異（PM2_Supporting＋PVS1）?；颊吣赣H有相似癥狀，對(duì)患者父母進(jìn)行Sanger測(cè)序，結(jié)果顯示患者母親GCH1 基因c.626＋2T＞A位點(diǎn)存在雜合變異，而其父親此位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)變異（圖1），結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，該患者確診為DRD。

討論DRD患病率低，大約為5/1 000萬(wàn)，具有常染色體顯性（AD）或常染色體隱性（AR）遺傳兩種方式，其中AD更為常見(jiàn)。目前發(fā)現(xiàn)與之有關(guān)的基因包括編碼三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羥化酶（TH）、6-丙酮酸四氫生物蝶呤合酶、墨蝶呤還原酶和醌二氫蝶啶還原酶的基因[1]。GCH1基因突變是AD中最常見(jiàn)的病因，所有DRD病例當(dāng)中大約有50%是由GCH1突變引起的[2]。GCH1基因位于人類14號(hào)染色體（14q22.1-q22.2）上，GCH1是催化四氫生物蝶呤（BH4）合成的第一種酶，也是限速酶，將三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化為D-赤7，8-二氫新蝶呤三磷酸。TH催化左旋酪氨酸生成左旋多巴，是催化多巴胺合成的限速酶，BH4是TH的輔因子，其缺乏會(huì)限制多巴胺或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而導(dǎo)致肌張力障礙[3-4]。DRD的臨床癥狀具有晝夜波動(dòng)的特點(diǎn)，這可能與BH4的半衰期短有關(guān)。GCH1雜合變異的患者通常合成的BH4水平較低，無(wú)法滿足全天BH4的消耗，導(dǎo)致癥狀晨輕暮重[5]。

DRD中最明顯的表型是發(fā)生在兒童早期的肢體為主的肌張力障礙，且小劑量左旋多巴即可明顯改善癥狀。這種疾病通常表現(xiàn)為由足部肌張力障礙引起的步態(tài)障礙，后期發(fā)展為帕金森綜合征和癥狀晝夜波動(dòng)。初始癥狀通常為因足部屈曲-內(nèi)翻（馬蹄內(nèi)翻足姿勢(shì)）導(dǎo)致的步態(tài)困難。肌張力障礙可逐漸進(jìn)展到全身，一般不發(fā)生智力、

小腦、感覺(jué)和自主神經(jīng)障礙[6]。本例家系先證者兒童期起病，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，寫(xiě)字困難，服用小劑量左旋多巴后癥狀明顯改善，符合DRD臨床特征。

DRD初始癥狀偶爾也會(huì)表現(xiàn)為手臂肌張力障礙、手的姿勢(shì)性震顫或動(dòng)作遲緩，與帕金森?。≒D）癥狀相似。GCH1變異也是PD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，在GCH1基因突變的家族中有DRD和PD同時(shí)存在的現(xiàn)象，一些罕見(jiàn)的GCH1雜合變異與黑質(zhì)紋狀體細(xì)胞丟失有關(guān)，患者可在成年期表現(xiàn)為PD[7]。因此對(duì)于GCH1突變患者需長(zhǎng)期隨訪。遺傳性痙攣性截癱（HSP）主要表現(xiàn)為下肢進(jìn)行性無(wú)力和痙攣，與DRD具有相似癥狀。引起DRD、PD和HSP的GCH1突變發(fā)現(xiàn)于蛋白質(zhì)的重疊區(qū)域，從而降低了突變位點(diǎn)單獨(dú)影響表型的可能性，因此，其他遺傳或環(huán)境修飾因素可能在疾病表現(xiàn)和突變中起作用[8]。許多DRD患者可出現(xiàn)下肢深反射活躍、踝陣攣和（或）紋狀體趾（大踇趾的張力障礙性伸展），DRD臨床表現(xiàn)多樣，除運(yùn)動(dòng)癥狀外，還可伴隨焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，因?yàn)镈RD也是催化5-羥色胺合成的色氨酸羥化酶的輔助因子，其水平的降低與精神疾病共?。ㄈ缫钟舭Y）有關(guān)[9]。因此該病需與PD、HSP相鑒別，可通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)、對(duì)小劑量左旋多巴的藥物反應(yīng)性以及基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。

本例先證者基因檢測(cè)顯示GCH1基因c.626＋2T＞A位點(diǎn)存在雜合變異，為疑似致病點(diǎn)突變，該突變導(dǎo)致相應(yīng)蛋白編碼錯(cuò)誤，失去功能，從而發(fā)病。其母親有類似癥狀，且存在與先證者同樣的突變位點(diǎn)。先證者及其母親均為雜合子，符合AD發(fā)病機(jī)制。女性 GCH1變異攜帶者的外顯率（約 87%）明顯高于男性（約 38%）。雌性小鼠的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺能神經(jīng)元中GCH1 mRNA表達(dá)水平低于雄性小鼠[10]。本例家系中的2例患者均為女性，符合之前報(bào)道。這些與性別相關(guān)的差異提示性激素或X連鎖修飾基因與GCH1突變基因功能之間的可能關(guān)系。

綜上，DRD患病率低，女性多見(jiàn)，具有臨床和基因異質(zhì)性，易與其他疾病混淆，致使診斷延遲，基因檢測(cè)有助于早期診斷。對(duì)于GCH1基因突變患者，需長(zhǎng)期隨訪。

［關(guān)鍵詞］張力障礙；GCH1基因；左旋多巴；基因檢測(cè)；早期診斷

［中圖分類號(hào)］R745.1［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

作者聲明：吳玉嬌、劉學(xué)伍參與了研究設(shè)計(jì)；吳玉嬌、姜荊參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）