楊雪玲 莊微 史雪嚴

摘要 目的：探討益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療原發(fā)性高血壓（EH）腎損害（氣陰兩虛證）的臨床療效及其對腎臟血流動力學和外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、轉(zhuǎn)化生長因子-β₁（TGF-β₁）水平的影響。方法：選取中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2021年6月—2021年12月收治的150例EH腎損害氣陰兩虛證病人作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分成兩組，每組75例。對照組給予美托洛爾治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合益腎丸治療。連續(xù)治療1個月后觀察兩組療效。治療前后檢測兩組腎功能指標［尿肌酐（Cr）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）和血清胱抑素C（CysC）、β₂微球蛋白（β₂-MG）］、腎臟血流動力學參數(shù)［收縮期峰值流速（PSV）、舒張末期流速（EDV）、阻力指數(shù)（RI）］以及外周血NLR、PLR、TGF-β₁水平。并統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組總有效率為96.00%，高于對照組的84.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療后尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β₂-MG濃度均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，觀察組尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β₂-MG水平均低于對照組（P＜0.05）。兩組治療后腎葉間動脈PSV、EDV均較治療前增加（P＜0.05），RI均較治療前下降（P＜0.05）；治療后，觀察組腎葉間動脈PSV、EDV均高于對照組（P＜0.05），RI則低于對照組（P＜0.05）。兩組治療后外周血NLR、PLR和血清TGF-β₁濃度均低于治療前（P＜0.05）；且治療后，觀察組外周血NLR、PLR及血清TGF-β₁水平的降低作用較對照組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組均無明顯藥物副反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療EH腎損害氣陰兩虛證能安全有效地糾正病人腎臟血流動力學異常、保護腎功能，并可進一步減輕體內(nèi)炎癥狀態(tài)。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性高血壓；腎損害；氣陰兩虛證；益腎丸；美托洛爾；腎臟血流動力學；炎癥反應(yīng)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.024

作者單位 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（南京 210002）

通訊作者 史雪嚴，E-mail：xueyan_shi0805@163.com

引用信息 楊雪玲，莊微，史雪嚴.益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療原發(fā)性高血壓腎損害（氣陰兩虛證）的療效及對腎臟血流動力學的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（3）：526-530.

原發(fā)性高血壓（EH）是臨床常見慢性疾病之一，在我國18歲以上成年人中其發(fā)病率達27.9%^［1］。長期高血壓狀態(tài)可致心、腎、腦、眼底、外周血管等一系列靶器官受到損害，其中腎損害是EH常見并發(fā)癥^［2］。EH早期腎損害即亞臨床腎損害期，以夜尿增多為主要表現(xiàn)，并伴有微量白蛋白尿。若得不到及時治療，隨著病程進展，可進一步出現(xiàn)尿蛋白、腎功能異常等，最終導(dǎo)致腎功能不全乃至腎衰竭。因此，早期給予有效的治療措施，延緩EH腎損害病情進展，對于改善EH病人預(yù)后具有重要價值^［3］?，F(xiàn)階段臨床針對EH腎損害仍以西藥治療為主，如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。美托洛爾是一種β腎上腺素受體阻滯劑，可抑制血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素及兒茶酚胺釋放，進而發(fā)揮降壓及保護腎臟、心血管等作用^［4］。但美托洛爾單用時效果不佳。近年來，大量研究證實，中醫(yī)藥在EH引起的靶器官損害中可起到特殊的保護作用，在EH所致心腦血管疾病的防治上效果突出^［5-6］。益腎丸是中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院院內(nèi)制劑，具有益氣養(yǎng)陰、清除蛋白尿等作用，適用于慢性腎炎。為進一步探討中西醫(yī)結(jié)合治療方案在EH腎損害中的應(yīng)用價值，本研究對中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院近年來收治的EH早期腎損害氣陰兩虛證病人給予益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療，并與單用美托洛爾對照觀察。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年6月—2021年12月在中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院接受治療的150例EH早期腎損害氣陰兩虛證病人，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組75例。觀察組中，男44例，女31例；年齡32～75（55.72±8.92）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.2～27.5（24.07±2.35）kg/m²；EH病程6～28（11.42±2.82）年。對照組中，男47例，女28例；年齡34～74（56.37±9.38）歲；BMI 18.4～27.1（23.75±2.46）kg/m²；EH病程6～29（10.85±2.69）年。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

EH診斷參照文獻［7］中的標準：在未使用降壓藥情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg和/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg?；蚣韧鵈H病史，目前正在服用降壓藥，雖然血壓＜140/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為EH。早期腎損害的診斷參照《診斷學》^［8］中的標準：尿微量白蛋白（mAlb）＞20 mg/L；尿β₂微球蛋白（β₂-MG）＞0.30 mg/L。血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）正常，尿蛋白陰性。中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證，辨證標準參照文獻［9］制定。主癥：頭暈?zāi)垦?、五心煩熱、心悸少寐、神疲乏力；次癥：心煩口苦、耳鳴、健忘、腰膝酸軟；舌脈象：舌紅少苔，脈弦細；符合主癥3項＋次癥2項，結(jié)合舌脈象，可確診。

1.3 納入標準與排除標準

納入標準：1）符合EH腎損害的西醫(yī)診斷標準；2）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證；3）年齡30～75歲；4）無其他高血壓嚴重并發(fā)癥；5）自愿簽署知情同意書；6）既往無其他腎病史；7）靜息心率80～100次/min。排除標準：1）其他原因引起的繼發(fā)性腎損害；2）伴有精神疾病或智力障礙；3）繼發(fā)性高血壓；4）妊娠期或哺乳期女性；5）近1個月內(nèi)有感染或外傷手術(shù)史；6）合并心、肺、肝、腦等重要器官功能不全或嚴重原發(fā)??；7）有益腎丸或美托洛爾使用禁忌證；8）正在參與其他臨床試驗；9）伴有自身免疫性疾病或惡性腫瘤；10）患有血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙。

1.4 方法

所有對象均接受相同的常規(guī)干預(yù)，包括飲食與運動指導(dǎo)，戒煙戒酒，保持良好的作息。在此基礎(chǔ)上，對照組予口服酒石酸美托洛爾片（常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H32025169， 產(chǎn)品批號：20210427，規(guī)格：每片25 mg）治療，每次1片，每日2次，連服2周后，若DBP≥90 mmHg且靜息心率＞70次/min，則劑量調(diào)整為每次2片/次，每日2次。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組口服益腎丸［中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎臟病研究所監(jiān)制，產(chǎn)品批號：20210305，規(guī)格：每瓶60 g，每8丸或9丸重1 g］治療，每次3 g（24～27丸），每日2次。兩組均連續(xù)治療1個月，用藥期間注意監(jiān)測受試者靜息心率，宜將病人靜息心率控制在60～70次/min。

1.5 觀察指標

1）腎功能指標：收集治療前后受試者晨起清潔中段尿5 mL和3 mL空腹肘靜脈血，常規(guī)離心，均留取上清液分裝，－80 ℃凍存?zhèn)溆?；使用日本日立公?170型生化分析儀檢測尿肌酐（Cr）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）及血清胱抑素C（CysC）、β₂-MG水平，其中Cr、NAG酶測定方法分別為苦味酸法和CNP-NAG底物法，CysC、β₂-MG均采用免疫比濁法測定，試劑盒均購自北京百奧泰康生物，操作均按說明書進行。2）治療前后運用美國GE公司Voluson S8型超聲診斷儀測定受檢者雙側(cè)腎葉間動脈血流動力學，主要觀察收縮期峰值流速（PSV）、舒張末期流速（EDV）及阻力指數(shù)（RI）變化，各項參數(shù)均測量3次取均值。3）治療前后選用深圳邁瑞醫(yī)療BC-6800型血液細胞分析儀行血常規(guī)檢查，觀察中性粒細胞數(shù)（NEUT%）、血小板計數(shù)（PLT）及淋巴細胞數(shù)（LYM%），并計算NEUT%與LYM%比值（NLR）、PLT與LYM%比值（PLR）。4）治療前后運用瑞士Tecan公司Infinite F50型酶標儀及酶聯(lián)免疫法（試劑盒均由上海樊克生物提供）測定血清轉(zhuǎn)化生長因子-β₁（TGF-β₁）水平，操作均按說明書進行。5）不良反應(yīng)：匯總兩組治療過程中不良反應(yīng)情況。

1.6 療效判定標準

參照文獻［7，9］中內(nèi)容擬定。顯效：尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β₂-MG濃度均正?；蚪档汀?0%，DBP降至正常范圍或降低≥20 mmHg，SBP降至正常范圍或降低≥10 mmHg；有效：尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β₂-MG濃度有好轉(zhuǎn)但下降＜30%，DBP降低10～19 mmHg且尚未達正常值，SBP降低＜10 mmHg但已達正常值；無效：未達上述標準。總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學處理

運用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x^-±s）表示，組內(nèi)和組間兩兩比較分別行配對與獨立樣本t檢驗；定性資料采用例數(shù)和百分比（%）表示，比較采取χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療1個月后，觀察組總有效率為96.00%，與對照組的84.00%比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β₂-MG水平比較

兩組治療后尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β₂-MG濃度均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，觀察組尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β₂-MG水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組腎葉間動脈血流動力學參數(shù)比較

兩組治療后腎葉間動脈PSV、EDV均較治療前顯著增加（P＜0.05），RI均較治療前顯著下降（P＜0.05）；治療后，觀察組腎葉間動脈PSV、EDV均顯著高于對照組（P＜0.05），RI則顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組外周血NLR、PLR和血清TGF-β₁水平比較

兩組治療后外周血NLR、PLR和血清TGF-β₁濃度均顯著低于治療前（P＜0.05）；且治療后，觀察組對外周血NLR、PLR及血清TGF-β₁水平的降低作用較對照組更顯著（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

EH是最常見的慢性基礎(chǔ)疾病，也是各種心腦血管疾病的主要危險因素，可誘發(fā)各種靶器官損害，如腎損害^［10］。EH腎損害的發(fā)生機制復(fù)雜，多認為與腎小球毛細血管壓力增高使其結(jié)構(gòu)與功能受到損害，進而導(dǎo)致腎小球上皮細胞損傷、腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)。EH所致的腎損害早期無典型表現(xiàn)，不易被發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為mAlb水平增高，并伴水腫、多尿、夜尿等癥狀，BUN、Scr處于正常水平，但隨著病情進展可致腎小球、腎小血管發(fā)生缺血性損害，出現(xiàn)代償性肥大。因此，及時發(fā)現(xiàn)并積極控制血壓，保護腎臟等靶器官，對于預(yù)防或延緩腎損害意義重大^［11］。目前西醫(yī)對其治療主要以β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、ACEI等西藥治療為主^［12-13］。美托洛爾是常用的β受體阻滯劑之一，其主要通過選擇性拮抗分布于心臟上的腎上腺素能神經(jīng)元部位的兒茶酚胺使心排血量減少，作用于中樞以阻斷交感神經(jīng)異常興奮從而減少腎素釋放等途徑，達到穩(wěn)定控制血壓的目的，以便于更好地保護心、腦、腎等靶器官。既往研究顯示，血管內(nèi)皮功能失調(diào)是EH病人出現(xiàn)心、腦、腎等靶器官損害的重要原因，而美托洛爾可有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）以及改善血管內(nèi)皮功能，進而使血壓降低并能減輕對心、腦、腎等靶器官的損害^［14］。然而盡管如此，單用美托洛爾治療EH腎損害療效相對有限，仍有部分病人治療后血壓控制并不理想，無法起到良好的防治腎損傷的效果。近年來大量研究證實，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予中醫(yī)藥辨證論治可有效提高EH腎損害療效，促進臨床癥狀的緩解^［15］。

中醫(yī)并無EH腎損害病名，但根據(jù)其病因及癥狀表現(xiàn)可將其歸于“尿濁”“眩暈”“精氣下泄”等范疇，病理機制為脾腎虧虛、氣滯血瘀、虛火內(nèi)擾等，氣陰兩虛證在EH腎損害中十分多見。針對氣陰兩虛型EH腎損害可采用益氣養(yǎng)陰、補腎健脾中藥進行治療。益腎丸主要由黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、熟地黃、女貞子、升麻、柴胡、當歸、金櫻子、砂仁、白茅根組成，適用于臨床有蛋白尿的各種腎小球腎炎的輔助治療，尤其適用于急性腎炎恢復(fù)期。方中黨參、黃芪、白術(shù)補氣健脾、固表止汗；山藥、熟地黃、女貞子滋陰補腎、補脾養(yǎng)胃；升麻、柴胡清熱解毒、疏肝解郁、升舉陽氣；當歸補血活血；金櫻子固精縮尿；砂仁行氣調(diào)中、醒脾和胃；白茅根涼血止血、清熱解毒。諸藥合用共奏益氣健脾、滋陰補腎、清熱解毒之功效。

本研究中，對于EH腎損害氣陰兩虛證病人在美托洛爾基礎(chǔ)上聯(lián)合給予益腎丸治療后總有效率由單用美托洛爾的84.00%提高到了96.00%。提示益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療能更有效地控制血壓，從而提高EH腎損害氣陰兩虛證的臨床治療效果。此外，本研究通過比較兩組治療前后尿液及血清相關(guān)腎功能指標得出，兩組治療后尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β₂-MG濃度均較治療前顯著降低；且與同期對照組相比，觀察組治療后尿Cr、NAG酶和血清CysC、β₂-MG水平均顯著更低。提示，益腎丸聯(lián)合美托洛爾相對于單用美托洛爾能更有效地保護氣陰兩虛型EH腎損害病人的腎功能。其原因主要是美托洛爾能起到穩(wěn)定控制血壓的作用，從而防止由于血壓控制不佳導(dǎo)致腎損害加重。而益腎丸中多味中藥對于腎功能均具有良好的保護作用，如黃芪、山藥、金櫻子等?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪甲苷可能通過調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路抑制心腎綜合征大鼠模型腎組織細胞凋亡，改善腎功能；山藥多糖可減輕肥胖糖尿病腎病大鼠模型的體重，促使其腎功能改善；金櫻子乙醇提取物可能通過抑制Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性小體通路及其介導(dǎo)的促炎因子白細胞介素（IL）-1β和IL-18表達，進而保護系膜增生性腎小球腎炎大鼠模型的腎功能^［16-18］。

本研究通過比較兩組治療前后腎臟血流動力學指標顯示，兩組治療后腎葉間動脈PSV、EDV均較治療前顯著增加，RI均較治療前顯著下降；但與同期對照組比較，觀察組治療后腎葉間動脈PSV、EDV均更高，RI則更低。研究表明，腎小動脈硬化等引起的腎臟血流動力學改變是EH誘發(fā)腎損害的重要機制。PSV、EDV及RI是常用的腎臟血流動力學參數(shù)，當EH損害腎臟靶器官時，可使PSV、EDV顯著降低，RI異常升高^［19］。本研究結(jié)果表明，益腎丸聯(lián)合美托洛爾相對于單用美托洛爾能更有效地改善氣陰兩虛型EH腎損害病人的腎臟血流動力學，從而有利于延緩腎損害進展。其原因可能是美托洛爾可通過減少兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括腎上腺素、去甲腎上腺素等）的分泌，減輕去甲腎上腺素的縮血管作用，從而一定程度上可改善腎臟灌注^［20］。而在美托洛爾基礎(chǔ)上加用益腎丸能促進EH腎損害氣陰兩虛證病人機體氣血運行，增加腎臟血流量，改善腎臟血液循環(huán)，進而促進腎臟血流動力學的改善?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪含有的有效成分黃芪甲苷能促進肝腎微循環(huán)，保護腎臟功能，并能抑制血小板活化，減少尿蛋白；當歸揮發(fā)油可通過抑制血管炎癥反應(yīng)、保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)信號通路表達、降壓、改善血液循環(huán)等途徑，發(fā)揮治療高血壓及保護靶器官的作用^［21-22］。

既往文獻顯示，炎癥反應(yīng)在EH腎損害的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，多數(shù)EH腎損害病人機體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)。TGF-β₁是一種多功能細胞因子，其關(guān)鍵功能是調(diào)節(jié)炎癥過程，其高表達狀態(tài)提示機體存在炎癥性損傷^［23］。研究表明，EH病人外周血TGF-β₁水平與腎損傷、心血管重構(gòu)均具有緊密的相關(guān)性，通過監(jiān)測其水平變化可了解EH心、腎等靶器官功能損害^［24］。NLR、PLR可作為監(jiān)測機體炎癥狀態(tài)的可靠指標，通過血常規(guī)檢查即可獲得。NEUT%增加提示炎癥反應(yīng)的激活，可導(dǎo)致炎癥因子大量釋放。血小板可與中性粒細胞、T淋巴細胞、單核吞噬細胞、內(nèi)皮細胞等不同細胞相互作用，加劇炎癥反應(yīng)，血小板活化后可刺激白細胞遷移黏附至血管壁進而觸發(fā)炎癥反應(yīng)。NLR、PLR整合了炎癥反應(yīng)過程的多條通路，能更敏感地反映機體的炎癥狀態(tài)，其比值逐漸升高表明機體炎癥反應(yīng)越嚴重^［25］。本研究檢測兩組治療前后的外周血NLR、PLR、TGF-β₁，結(jié)果顯示，兩組治療后外周血NLR、PLR和血清TGF-β₁濃度均較治療前顯著下降；且觀察組低于同期對照組，觀察組治療后外周血NLR、PLR和血清TGF-β₁水平均顯著更低。提示益腎丸聯(lián)合美托洛爾的治療方案能有效改善氣陰兩虛型EH腎損害病人機體內(nèi)炎癥狀態(tài)，這與益腎丸及其拆方所具備的抗炎、抗氧化等藥理作用密切相關(guān)。

綜上所述，與單用美托洛爾相比，應(yīng)用益腎丸聯(lián)合美托洛爾治療EH腎損害氣陰兩虛證的總體療效更為確切，且該聯(lián)合用藥方案能更有效地糾正病人腎臟血流動力學異常，保護腎功能，并可進一步降低外周血中異常升高的NLR、PLR和TGF-β₁，減輕機體內(nèi)炎癥狀態(tài)，且無明顯藥物副反應(yīng)，療效好且安全性高。

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（收稿日期：2022-09-21）

（本文編輯 王雅潔）