楊蕊 李玲 陳金甌 許琳

結(jié)核病和糖尿病都是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算,2022年全球新發(fā)結(jié)核病約1060萬(wàn)例[1];國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)數(shù)據(jù)顯示,截至2021年,全球共計(jì)約5.37億例成年人患有糖尿病[2]。糖尿病與結(jié)核病之間存在密切關(guān)聯(lián),據(jù)估計(jì),2021年約有37萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者可歸因于糖尿病,全球15%的結(jié)核病患者伴有糖尿病,合并有糖尿病的結(jié)核病患者具有在結(jié)核病治療期間死亡的可能性增加1倍、治療完成后結(jié)核病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍等特點(diǎn)[3]。同時(shí),糖尿病患病率的增長(zhǎng)不但會(huì)增加結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn),還對(duì)結(jié)核病的治療和管理構(gòu)成挑戰(zhàn)[4]。糖尿病的流行已成為聯(lián)合國(guó)提出的2035年終止結(jié)核病流行目標(biāo)的障礙之一[5]。本研究對(duì)云南省登記的利福平敏感肺結(jié)核與糖尿病共病患者(簡(jiǎn)稱“共病患者”)進(jìn)行回顧性分析,分析其抗結(jié)核治療效果及影響因素,以期為改善共病患者抗結(jié)核治療效果提供依據(jù)。

資料和方法

一、資料來(lái)源

通過(guò)“中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”子系統(tǒng)“監(jiān)測(cè)報(bào)告管理系統(tǒng)”獲取2017年1月1日至2021年12月31日云南省登記的共病患者病案信息,包括社會(huì)人口學(xué)信息、結(jié)核病診斷信息、抗結(jié)核治療信息和抗結(jié)核治療結(jié)局判定信息等。共登記共病患者4101例,剔除治療過(guò)程中診斷變更為“非結(jié)核”和“利福平耐藥”者117例,最終納入3984例(97.15%)。

二、相關(guān)定義和分類

1.肺結(jié)核診斷分類:根據(jù)《WS 196—2017結(jié)核病分類》[6]和《中國(guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)指南》[7],按照耐藥狀況分為敏感肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核,其中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)利福平耐藥為利福平耐藥患者,未發(fā)現(xiàn)對(duì)利福平耐藥者為利福平敏感肺結(jié)核,按病原學(xué)檢查結(jié)果分為病原學(xué)陽(yáng)性、病原學(xué)陰性和病原學(xué)未查肺結(jié)核,病原學(xué)陽(yáng)性包括涂片陽(yáng)性、培養(yǎng)陽(yáng)性或分子生物學(xué)陽(yáng)性;按既往治療史分為初治肺結(jié)核和復(fù)治肺結(jié)核。

2.抗結(jié)核治療結(jié)局分類:以《中國(guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)指南》[7]為依據(jù),將抗結(jié)核治療的結(jié)局判定為兩類,即:成功治療和不良治療結(jié)局。達(dá)到治愈和完成療程的患者判定為成功治療,除治愈和完成療程外的情況判定為不良治療結(jié)局,包括治療失敗、死亡、不良反應(yīng)、丟失等。

3.出現(xiàn)癥狀日期:根據(jù)《中國(guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)指南》[7],出現(xiàn)癥狀日期為本次患病出現(xiàn)癥狀的日期;同時(shí),“監(jiān)測(cè)報(bào)告管理系統(tǒng)”填表要求:如患者為健康體檢、主動(dòng)篩查等方式發(fā)現(xiàn)確無(wú)癥狀者,出現(xiàn)癥狀日期為體檢或者篩查日期。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺結(jié)核診斷參照《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[8]標(biāo)準(zhǔn);糖尿病診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[9];同時(shí)符合結(jié)核病和糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者為共病患者[10]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2010和SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理、分析,偏態(tài)分布的計(jì)量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述;計(jì)數(shù)資料以“百分率/構(gòu)成比(%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)。以抗結(jié)核治療結(jié)局為因變量(分為成功治療和不良治療結(jié)局兩分類),將社會(huì)人口學(xué)、就診和診斷信息、抗結(jié)核治療等變量整理進(jìn)行Kaplan-Meier單因素檢驗(yàn);將單因素分析中P<0.2的變量納入Cox回歸模型[11],分析影響共病患者治療結(jié)局的危險(xiǎn)因素;風(fēng)險(xiǎn)比(HR值)>1為影響患者成功治療的危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、基本情況

3984例共病患者中,男性2897例(72.72%),女性1087例(27.28%);年齡范圍為14～88歲,平均年齡為(55.85±12.73)歲;民族以漢族為主(2859例,71.76%),職業(yè)以農(nóng)民為主(2937例,73.72%)。病原學(xué)陽(yáng)性者有2666例(66.92%),病原學(xué)陰性或未查者有1318例(33.08%);初治患者有3589例(90.09%),復(fù)治患者有395例(9.91%)。

二、抗結(jié)核治療結(jié)局分析

3984例共病患者中,成功治療者有3560例(89.36%),424例出現(xiàn)不良治療結(jié)局(10.64%);不良治療結(jié)局者中,死亡170例(40.09%),治療過(guò)程中丟失98例(23.11%),失敗92例(21.71%),因藥物不良反應(yīng)中斷治療64例(15.09%)?？傮w3984例共病患者中,死亡者占4.27%,治療過(guò)程中丟失者占2.46%,失敗者占2.31%,因藥物不良反應(yīng)中斷治療者占1.61%。

從時(shí)間分布來(lái)看,424例出現(xiàn)不良結(jié)局的共病患者分布在治療期的每個(gè)時(shí)間段,出現(xiàn)不良治療結(jié)局時(shí)間[M(Q1,Q3)]為118(58,178) d,最短為2 d(死亡),最長(zhǎng)為397 d(治療過(guò)程中丟失,多次自行停藥),死亡時(shí)間[M(Q1,Q3)]為74(30,149) d,治療過(guò)程中丟失時(shí)間[M(Q1,Q3)]為105(62,188) d,失敗時(shí)間[M(Q1,Q3)]為163(150,186) d,因藥物不良反應(yīng)中斷治療時(shí)間[M(Q1,Q3)]為73(57,153) d。其中,44.22%(179/424)不良結(jié)局發(fā)生在開始抗結(jié)核治療后的前2個(gè)月,56.47%(96/170)的死亡、62.50%(40/64)的藥物不良反應(yīng)中斷治療發(fā)生在這個(gè)階段;失敗主要發(fā)生在抗結(jié)核治療的4、5、6月(78.26%,72/92),治療過(guò)程中丟失主要發(fā)生在開始抗結(jié)核治療后的前4個(gè)月(64.30%,63/98),具體見(jiàn)表1。

表1 藥物敏感肺結(jié)核與糖尿病共病患者不同抗結(jié)核治療時(shí)間不良治療結(jié)局情況 [例(構(gòu)成比,%)]

三、不良治療結(jié)局影響因素分析

單因素分析顯示,成功治療組與不良治療結(jié)局組年齡、職業(yè)、治療分類和病原學(xué)檢查結(jié)果等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 藥物敏感肺結(jié)核與糖尿病共病患者不良治療結(jié)局影響因素分析

以抗結(jié)核治療結(jié)局為因變量(分為成功治療和不良治療結(jié)局兩分類),將單因素分析中P<0.2的變量(表2)納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,變量賦值見(jiàn)表3。結(jié)果顯示,不同年齡段、治療分類和病原學(xué)檢查結(jié)果者出現(xiàn)不良治療結(jié)局的比例不同,≥65歲者出現(xiàn)不良治療結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較<35歲者高(HR=2.612,95%CI:1.483～4.601),復(fù)治患者出現(xiàn)不良治療結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的1.405倍(95%CI:1.072～1.843),病原學(xué)陽(yáng)性者出現(xiàn)不良治療結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是陰性或未查患者的1.473倍(95%CI:1.183～1.834),具體見(jiàn)表4。

表3 Cox回歸分析變量賦值情況

表4 藥物敏感肺結(jié)核與糖尿病共病患者不良治療結(jié)局影響因素Cox回歸分析

討 論

云南省2017—2021年共病患者抗結(jié)核成功治療率為89.36%,低于同期云南省報(bào)告的全部肺結(jié)核患者抗結(jié)核成功治療率(91.40%)[12],提醒應(yīng)關(guān)注共病患者不良治療結(jié)局的發(fā)生。

本研究中,共病患者死亡比例為4.27%,失敗比例為2.31%,均高于云南省全部肺結(jié)核死亡(2.46%)和失敗(1.08%)比例[12]。在韓國(guó)[13]、墨西哥[14]、中國(guó)[15]等地開展的多項(xiàng)研究顯示,合并高血糖或糖尿病患者的抗結(jié)核治療失敗或死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于單純肺結(jié)核患者(OR值在1.34～4.11之間)。糖尿病患者固有免疫和獲得性免疫功能均受損,容易導(dǎo)致患者抗結(jié)核治療失敗、增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10],治療過(guò)程中血糖控制情況、抗結(jié)核和糖尿病治療藥物的相互作用也會(huì)對(duì)抗結(jié)核治療成功有影響[16],因此,世界衛(wèi)生組織專家建議對(duì)所有確診的結(jié)核病患者進(jìn)行系統(tǒng)性糖尿病篩查,并且在抗結(jié)核治療過(guò)程中不斷優(yōu)化血糖水平的控制,從而改善肺結(jié)核患者的生活質(zhì)量及預(yù)后效果[17],但如何優(yōu)化抗結(jié)核治療過(guò)程中的血糖水平,目前缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),仍需進(jìn)一步研究。同時(shí),根據(jù)患者實(shí)際情況可適當(dāng)延長(zhǎng)療程[10]。

本研究共病患者因藥物不良反應(yīng)中斷治療比例為1.61%,高于云南省全部肺結(jié)核因藥物不良反應(yīng)中斷治療比例(0.81%)[12]。以往研究發(fā)現(xiàn),共病患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的概率高于普通結(jié)核病患者[10],提示應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)共病患者服藥情況,及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并進(jìn)行干預(yù)。本研究中,共病患者治療過(guò)程中丟失比例為2.46%,低于云南省全部肺結(jié)核患者治療丟失比例(3.91%)[12],可能與基本公共衛(wèi)生服務(wù)中肺結(jié)核患者和糖尿病患者均納入隨訪服務(wù)管理有關(guān);44.22%的患者的不良結(jié)局發(fā)生在開始抗結(jié)核治療后的前2個(gè)月,應(yīng)特別關(guān)注這個(gè)階段的治療管理。

本研究還發(fā)現(xiàn),≥65歲、復(fù)治、病原學(xué)檢查陽(yáng)性的共病患者出現(xiàn)不良治療結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)更大。既往研究顯示,高齡患者自身免疫力較低、治療依從性差,并且老年結(jié)核病患者癥狀通常不明顯,容易被忽視或誤診,易造成癥狀加重使其治療難度增大;另外,復(fù)治患者易發(fā)展為難治或不可治愈患者,并且復(fù)治對(duì)于患者心理困擾影響較大,致使成功治療率降低[18-19]。病原學(xué)陽(yáng)性患者感染了大量結(jié)核分枝桿菌、病情較重,治療效果較病原學(xué)陰性者差,更難治療成功[20]。同時(shí),本研究也發(fā)現(xiàn),共病患者中老年人、復(fù)治和病原學(xué)陽(yáng)性患者占比較高,與以往研究相似[21]。糖尿病患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加,其中50歲后增加更為明顯[22];共病患者機(jī)體特定的代謝發(fā)生改變及高糖環(huán)境等因素,導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降,利于結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng),從而表現(xiàn)出病原學(xué)陽(yáng)性率高的特點(diǎn)[23]。另外,共病患者發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較非共病患者高,也進(jìn)一步增加了復(fù)治患者的比例。這提示,應(yīng)加強(qiáng)糖尿病患者中肺結(jié)核患者早發(fā)現(xiàn),強(qiáng)化治療管理,提高治療依從性,減少不良結(jié)局發(fā)生。有研究顯示,共病患者抗結(jié)核治療2個(gè)月后痰菌陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)是單純肺結(jié)核患者的2.1倍[24],建議應(yīng)強(qiáng)化抗結(jié)核治療2個(gè)月后痰菌檢查,仍然陽(yáng)性者建議延長(zhǎng)療程[23]。

綜上所述,糖尿病患病率的增長(zhǎng)不但增加結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),還對(duì)結(jié)核病的治療管理構(gòu)成挑戰(zhàn)[25]。因此,應(yīng)加強(qiáng)糖尿病患者中肺結(jié)核患者的早發(fā)現(xiàn),對(duì)確診結(jié)核病患者進(jìn)行糖尿病主動(dòng)篩查,早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者/高血糖患者,給予最佳治療和健康教育,堅(jiān)持兩病兼治兼管原則,制定兩病共治的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理程序,多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與管理,有效提高健康管理服務(wù)質(zhì)量,從而改善預(yù)后效果[10,16,18,20,25]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)楊蕊:實(shí)施研究、分析和解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計(jì)分析;李玲和陳金甌:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析和解釋數(shù)據(jù);許琳:實(shí)施研究、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)