曲鵬飛，韓俊泉，張樹智

通里攻下法在急性胰腺炎，尤其是重癥急性胰腺炎治療中具有重要作用，其在促進(jìn)腸動(dòng)力，縮短口-盲傳輸時(shí)間，改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能等方面已經(jīng)有了充分研究?；谖概月肥中g(shù)治療糖尿?。菏中g(shù)縮短口-盲傳輸時(shí)間，胃內(nèi)容物快速到達(dá)末端回腸，刺激末端回腸L 細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1）從而治療糖尿病。因而，研究并闡釋通里攻下法在治療急性胰腺炎外分泌功能改善的同時(shí)，改善胰腺內(nèi)分泌功能，能夠?yàn)橥ɡ锕ハ路ㄖ委熂毙砸认傺缀筇悄虿√峁├碚撘罁?jù)。

1 通里攻下法代表方大承氣湯治療急性胰腺炎

急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎，以濕熱或?qū)崯崽N(yùn)結(jié)、腑氣不通為主要證候。結(jié)合胰腺炎的“痞、滿、燥、實(shí)、堅(jiān)”的陽明腑實(shí)證的特點(diǎn)，通里攻下法經(jīng)常作為早期的主要治則。“凡病宜通”“痛隨利減”，應(yīng)用通里攻下之法可蕩濕邪、除積滯、清熱毒、逐瘀經(jīng)，從而使臟腑暢、毒有出、瘀消散，通里攻下類中藥治療急性胰腺炎臨床上常被使用，它能蕩滌腸胃，推陳致新，其瀉下通便的作用能不斷推導(dǎo)胃腸之邪毒，使邪從大便而解。大承氣湯為通里攻下的代表方，由大黃、芒硝、枳實(shí)和厚樸四味藥物組成。方中大黃為君藥，瀉熱通便，滌腸胃。芒硝為臣藥，助大黃瀉熱通便、軟堅(jiān)潤燥。厚樸、枳實(shí)為佐，行氣散結(jié)、消痞除滿，助硝、黃蕩積滯，共為佐使。中西醫(yī)結(jié)合治療急性胰腺炎取得較滿意療效，因?yàn)樗芸s短病程，減少并發(fā)癥，降低病死率[1]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，早期應(yīng)用通里攻下在治療胰腺炎方面，能降低重癥急性胰腺炎并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)率及病死率，縮短住院時(shí)間[2]。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，參與急性胰腺炎病理生理過程的眾多細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，組成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控機(jī)體應(yīng)答。

通里攻下法治療急性胰腺炎的作用機(jī)理主要包括增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)炎癥吸收，防治細(xì)菌易位，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)胰腺細(xì)胞等方面[3]。急性胰腺炎多伴腸麻痹，以“大承氣湯”為代表的通里攻下法，在其增強(qiáng)胃腸動(dòng)力方面有較多研究。胃腸運(yùn)動(dòng)的體液調(diào)節(jié)作用方面證實(shí)了大承氣湯作用機(jī)理：大承氣湯可明顯提高胃動(dòng)素的水平；可以促進(jìn)腸蠕動(dòng)，改善胃腸動(dòng)力；可改善患者胃電節(jié)律紊亂，減少逆蠕動(dòng)，縮短口-盲傳輸時(shí)間等方式，治療胃腸運(yùn)動(dòng)障礙性疾病[4]。這些都是通里攻下法治療胰腺炎時(shí)，針對(duì)胰腺外分泌系統(tǒng)的研究，其中在促進(jìn)腸動(dòng)力，縮短口-盲傳輸時(shí)間，改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能等方面，已經(jīng)有了充分研究。

2 急性胰腺炎與糖尿病

胰腺包含內(nèi)分泌系統(tǒng)和外分泌系統(tǒng)，二者在細(xì)胞起源、顯微結(jié)構(gòu)和微循環(huán)方面表現(xiàn)為統(tǒng)一的整體，形成類似下丘腦和腺垂體關(guān)系的胰島-腺泡軸，二者緊密聯(lián)系、相互影響。近年來研究證實(shí)，胰腺內(nèi)、外分泌系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)與功能上是統(tǒng)一的整體，內(nèi)、外分泌系統(tǒng)通過胰島-腺泡軸緊密聯(lián)系、相互影響。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)開始重視急性胰腺炎時(shí)胰腺內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化。胰腺炎急性期通常伴胰腺內(nèi)分泌功能障礙，臨床表現(xiàn)為尿糖和血糖水平升高。關(guān)于胰腺內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，人們了解最多的就是血糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。胰島內(nèi)分泌激素紊亂導(dǎo)致血糖值波動(dòng)，胰島素是降低血糖的重要激素。胰島素原在酶的作用下分解出等量的胰島素和C 肽。胰島素的半衰期短，易被肝臟降解。C 肽水平較穩(wěn)定，并且其測(cè)定不受胰島素抗體及外源性胰島素的影響，C 肽可更穩(wěn)定和更準(zhǔn)確地反映胰島β 細(xì)胞功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎出現(xiàn)血糖異常的患者占83%，38%的患者出現(xiàn)糖耐量異常[5]。急性胰腺炎胰腺內(nèi)分泌功能受到影響，血清胰島素和胰高血糖素升高。急性胰腺炎尤其重癥急性胰腺炎胰島內(nèi)分泌細(xì)胞受到破壞。急性胰腺炎患者胰腺內(nèi)分泌功能失調(diào)，胰腺炎同時(shí)伴有其他慢性疾患的患者發(fā)展成糖尿病的可能性更高[6]。并且不同病因的急性胰腺炎患者之間的糖尿病發(fā)生率無明顯不同。

急性胰腺炎胰島內(nèi)分泌細(xì)胞破壞，功能喪失，內(nèi)分泌激素紊亂導(dǎo)致糖代謝異常，這為急性胰腺炎的相關(guān)研究提供了新思路[7]。急性胰腺炎發(fā)生后大多伴有血糖升高，其后發(fā)生的糖尿病已經(jīng)引起臨床重視，更有學(xué)者主張將胰腺炎后糖尿病歸結(jié)為3 型糖尿病，其既不同于1 型糖尿病的胰島素缺乏，又不同于2 型糖尿病的胰島素抵抗。故急性胰腺炎后糖尿病的研究有待深入。

3 腸- 胰島軸及腸促胰素在糖尿病中的重要作用

早在20 世紀(jì)就有實(shí)驗(yàn)表明，口服葡萄糖后機(jī)體產(chǎn)生的胰島素量明顯多于等量靜脈給予葡萄糖，人們將這種現(xiàn)象稱為“腸促胰素效應(yīng)”，這種調(diào)節(jié)作用被稱為“腸-胰島軸”，腸促胰素起關(guān)鍵作用。“腸-胰島軸”是腸道感受到營養(yǎng)物質(zhì)刺激后，迅速調(diào)節(jié)胃腸道分泌功能和運(yùn)動(dòng)功能，將營養(yǎng)攝入的相關(guān)信息傳至胰島，從而調(diào)節(jié)胰島功能，具有反應(yīng)靈敏、發(fā)生早、作用關(guān)鍵的特點(diǎn)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)90%腸促胰素效應(yīng)來自胃抑多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）和胰高血糖素樣多肽-1（glueagonlikepeptide-1，GLP-1），促胰島素分泌作用最強(qiáng)的是GLP-1，它是“腸-胰島軸”中的主要介質(zhì)[8]。食物能刺激腸道L 細(xì)胞分泌GLP-1。許多實(shí)驗(yàn)證明，GLP-1能刺激β 細(xì)胞的增殖和分化、抑制β 細(xì)胞凋亡。它作用于β 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)胰島素的合成和分泌，GLP-1 還能作用于胰島α 細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1 亦可作用于胰島δ 細(xì)胞，促進(jìn)生長抑素的分泌。生長抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌，從而維持正常的血糖水平。

目前，已有臨床研究證實(shí)GLP-1 對(duì)β 細(xì)胞的直接影響作用，它可以增加β 細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，增加它的葡萄糖敏感性，增強(qiáng)其分泌能力，增加1 相胰島素分泌，降低胰島素原/胰島素比率等[9]。GLP-1 已經(jīng)成為一種能直接保護(hù)β 細(xì)胞功能并增加其數(shù)量的最有潛力的一種藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，用于治療肥胖癥的胃旁路手術(shù)（GBP）能使2 型糖尿病患者的糖代謝恢復(fù)正常[10]，打破了內(nèi)科治療糖尿病的格局，拉開了外科治療糖尿病的序幕?！澳c-胰島軸”成為GBP 術(shù)后糖代謝改善的機(jī)制最具影響力的一種假說。“腸-胰島軸”假說包括近端空腸和遠(yuǎn)端回腸兩種假說。近端空腸假說認(rèn)為未消化或者部分消化的食物通過近端小腸，刺激其上的K細(xì)胞，使GIP 水平增加，從而造成胰島素抵抗，形成2 型糖尿病。遠(yuǎn)端回腸的假說提出，除了食物減少或不再通過近端小腸改變了腸-胰島素軸，從而形成2型糖尿病血糖長期正常，此假說認(rèn)為遠(yuǎn)端回腸存在一種L 細(xì)胞，能分泌腸胰高血糖素原的主要轉(zhuǎn)化終產(chǎn)物GLP-1[11]。

通里攻下法在急性胰腺炎時(shí)是否能加速胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)遠(yuǎn)端回腸L 細(xì)胞加速分泌GLP-1，從而影響胰島功能，進(jìn)而降低血糖？關(guān)于此方面目前尚無研究。

4 通里攻下代表方大承氣湯應(yīng)用于急性胰腺炎的獨(dú)特之處

眾所周知，以大承氣湯為代表的通里攻下法治療急性胰腺炎具有明顯療效，其機(jī)理亦有較深入的研究，然而，相關(guān)研究只是針對(duì)胰腺外分泌功能開展。王紅教授指導(dǎo)本團(tuán)隊(duì)將外科GBP 治療2 型糖尿病機(jī)理與通里攻下法縮短口-盲傳輸時(shí)間機(jī)理相結(jié)合，提出通里攻下法在治療急性胰腺炎外分泌的同時(shí)，對(duì)胰腺內(nèi)分泌功能亦可能通過GLP-1 對(duì)β 細(xì)胞產(chǎn)生作用，從而保護(hù)胰腺炎時(shí)胰腺內(nèi)分泌功能損傷，此亦是本團(tuán)隊(duì)研究通里攻下代表方大承氣湯應(yīng)用于急性胰腺炎的獨(dú)特之處[12]。

5 病案舉隅

患者，男，56 歲，2023 年6 月22 日初診?；颊?個(gè)月前暴飲暴食后腹痛伴嘔吐，以急性胰腺炎收住院治療?？滔掳Y見：腹脹痛，大便秘結(jié)，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力。尿常規(guī)示：尿淀粉酶：1628 U/L,尿糖++，空腹血糖14.2 mmol/L。西醫(yī)診斷：胰腺炎，血糖異常狀態(tài)。中醫(yī)診斷：脾心痛，消渴病，辨證為腑實(shí)熱結(jié)。治以通腑和中，予大承氣湯加減，具體方藥組成：大黃(后下)12 g，枳實(shí)12 g，厚樸30 g，芒硝(沖服)6 g,木香6 g，青皮6 g，陳皮6 g，澤蘭12 g，共7 劑，水煎，1 劑/d，早晚溫服。

2023 年6 月29 日二診：患者腹脹痛明顯緩解，大便2 次/d，性狀偏稀，口干癥狀緩解，隨機(jī)血糖10.6 mmol/L。舌淡紅，苔白，脈細(xì)滑。上方去芒硝，加麥冬9 g，天花粉12 g，黃連9 g，共7 劑，煎服法同前。

1 月后隨訪，患者癥狀已去，病愈，血糖監(jiān)測(cè)中。

按：本例患者胰腺炎后腹脹痛，大便秘結(jié)，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力。胰腺炎后腑氣不通，實(shí)熱內(nèi)結(jié)，從而導(dǎo)致腹脹痛，大便秘結(jié)，口干喜飲。舌紅，苔白膩而干，脈沉有力，證屬腑實(shí)熱結(jié)。胰腺炎后血糖異常，胰腺炎中醫(yī)病屬“脾心痛”，以“結(jié)、熱、滯”居多，方中以大承氣湯去熱結(jié)，蕩滌腸胃，推陳致新，其瀉下通便作用，能不斷推導(dǎo)胃腸之邪毒，使其從大便而解，從而緩解腹脹痛，大便秘結(jié)。毒隨邪去，內(nèi)熱去除，釜底抽薪，從而口干喜飲解除。方中木香、青皮、陳皮、澤蘭，行氣通腑兼以和中，輔佐大承氣湯，共奏通腑和中之功效，使一診初見成效。二診加麥冬、天花粉，考慮通腑導(dǎo)致胃陰受損，加用顧護(hù)胃陰，且在消渴病中常用之品，以顧護(hù)胃陰，調(diào)控血糖。從而治療胰腺炎腹脹和大便秘結(jié)癥狀，同時(shí)改善胰腺內(nèi)分泌功能，調(diào)控血糖。

6 結(jié)語

GLP-1 在糖尿病的治療中意義重大，主要由遠(yuǎn)端回腸L 細(xì)胞分泌，它是腸-胰島軸中主要的腸促胰素，急性胰腺炎多有胰島β 細(xì)胞功能損傷，中醫(yī)通里攻下法治療急性胰腺炎的臨床效果顯著，前期研究多集中于對(duì)胰腺外分泌功能影響。而將腸-胰島軸為切入點(diǎn)，就通里攻下法對(duì)急性胰腺炎GLP-1影響，研究其對(duì)胰島β 細(xì)胞功能的影響極具研究價(jià)值。由此設(shè)想：通里攻下法能加速腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)功能，繼而使遠(yuǎn)端回腸L 細(xì)胞來自腸道的刺激增加，通過加速腸-胰島軸中的一種重要腸促胰素——GLP-1 分泌，減輕急性胰腺炎時(shí)胰島β 細(xì)胞功能損傷，在急性胰腺炎時(shí)胰島功能保護(hù)方面有重要作用。通里攻下法治療急性胰腺炎，除了影響胰腺外分泌，對(duì)胰腺內(nèi)分泌亦有較大影響，可能對(duì)急性胰腺炎后糖尿病的研究具有較重大意義，后續(xù)將開展進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。