曹美娜,李玉鑫,姜 珊,梁 龍,任卓君,梁 爽,李為民

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院影像科,黑龍江 牡丹江 157011)

目前,肺癌是常見的惡性腫瘤之一,同時(shí)也是造成腫瘤相關(guān)死亡的首要原因。據(jù)2022年中國癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,肺癌在所有惡性腫瘤中的發(fā)病率為18.06%,死亡率為23.90%,發(fā)病率及死亡率均排名第一[1]。肺癌的平均5年生存率不足20%,但早期肺癌的5年生存率可達(dá)70%～90%甚至更高[2]。肺癌發(fā)病隱匿,早期多無明顯癥狀,臨床上多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)已為晚期[3]。因此,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對提高肺癌患者生存率至關(guān)重要。目前,病理檢查或穿刺活體檢查仍是診斷早期肺癌的金標(biāo)準(zhǔn),但由于侵入性操作會(huì)給患者造成諸多不便和痛苦,因此大多數(shù)患者更傾向于選擇無創(chuàng)檢查方法。近年來隨著CT掃描技術(shù)的不斷發(fā)展,低劑量CT(low dose computed tomography,LDCT)成為了肺癌早期篩查的重要手段之一。但LDCT結(jié)果易受主觀因素影響,即使有人工智能診斷技術(shù)的輔助,其在診斷早期肺癌時(shí)依然有著較高的假陽性率。腫瘤自身抗體是癌細(xì)胞發(fā)育過程中產(chǎn)生的相關(guān)抗原被免疫系統(tǒng)捕獲形成的自身抗體,是預(yù)測腫瘤發(fā)生或進(jìn)展的重要指標(biāo)[4]。相比于癌胚抗原、糖類抗原125等分子標(biāo)志物,肺癌相關(guān)自身抗體更容易在癌癥早期被檢測到,對輔助臨床診斷具有重要參考價(jià)值。本研究通過LDCT與七種自身抗體檢測聯(lián)合應(yīng)用,探討其在肺癌早期診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年1月至2023年6月間牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的肺癌患者32例為肺癌組,非肺癌患者19例為對照組。肺癌組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)術(shù)后病理檢査確診肺癌;(2)TNM分期0～I(xiàn)I期[5];(3)初次確診且入院前未接受任何抗腫瘤治療;(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在片狀實(shí)變或肺不張的患者;(2)存在明確肺結(jié)核或者肺部炎癥患者;(3)近5年有癌癥病史(非黑色素性皮膚癌、宮頸原位癌、局限性前列腺癌除外);(4)有嚴(yán)重疾病可能威脅生命的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 低劑量CT掃描 采用西門子Definition Flash炫速雙源256排螺旋CT雙球管單能模式進(jìn)行胸部CT平掃,采用基于原始數(shù)據(jù)的迭代重建(sinogram-affirmed iterative reconstruction,SAFIRE)技術(shù)進(jìn)行重建,strength為3。掃描范圍為從胸廓入口水平至后肋膈角尖端水平,吸氣末單次屏氣完成一次CT掃描。掃描參數(shù)為:管電壓120 kV,管電流40 mAs,螺距3.2,機(jī)架轉(zhuǎn)速0.28 s/周。圖像重建層厚1.00 mm,間隔1.00 mm,窗寬1500 HU,窗位-600 HU。將胸部CT圖像數(shù)據(jù)傳入圖像歸檔和傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication systems,PACS),應(yīng)用推想公司及皓華公司的肺結(jié)節(jié)軟件進(jìn)行智能診斷。

1.2.2 七種自身抗體檢測 取兩組對象肘部靜脈血3 mL,離心處理后保存血清于-80 ℃冰箱中待測,采用七種自身抗體檢測試劑盒酶(國械注準(zhǔn)20153402087,杭州凱保羅生物科技有限公司,酶聯(lián)免疫法)檢測兩組對象p53抑癌基因(p53)、蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP9.5)、轉(zhuǎn)錄因子2(SOX2)、腫瘤相關(guān)基因蛋白7(GAGE7)、解旋酶4-5(GBU4-5)、黑色素瘤抗原A1(MAGE A1)及腫瘤相關(guān)基因蛋白(CAGE)水平。

1.3 結(jié)果判讀(1)LDCT結(jié)果:肺結(jié)節(jié)軟件顯示為高危結(jié)節(jié)定義為陽性,肺結(jié)節(jié)軟件顯示為非高危結(jié)節(jié)定義為陰性。

(2)七種自身抗體結(jié)果:任何一種自身抗體檢測結(jié)果高于正常值上限為陽性,所有自身抗體檢測結(jié)果均低于正常值上限為陰性。

(3)LDCT聯(lián)合七種自身抗體檢測結(jié)果:若二者均為陽性,則結(jié)果判定為陽性,若二者均為陰性,則結(jié)果判定為陰性,若二者結(jié)果不一致時(shí),由多學(xué)科會(huì)診判定其結(jié)果。

(4)病理結(jié)果:由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生參照2021年版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)肺腫瘤組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的定量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)和率(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn);繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)來評估LDCT、七種自身抗體檢測及二者聯(lián)合的診斷效能,AUC比較采用Delong檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組和對照組的基本資料對比本研究納入51例肺結(jié)節(jié)患者,根據(jù)最終病理結(jié)果分為肺癌組和對照組。比較兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等基本資料,結(jié)果表明兩組患者的基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 肺癌組和對照組的基本資料比較

2.2 肺癌組和對照組的LDCT診斷結(jié)果51例研究對象中,LDCT診斷陽性病例35例,陰性病例16例,5例肺癌誤診為良性病變,8例肺部良性病變誤診為肺癌,見表2。

表2 LDCT診斷肺癌組與對照組的結(jié)果分析

2.3 肺癌組與對照組的七種自身抗體的ROC曲線根據(jù)肺癌組和對照組七種自身抗體檢測結(jié)果繪制ROC曲線,見圖1。七種自身抗體P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE的AUC值分別為0.567、0.552、0.646、0.583、0.682、0.697、0.635,均大于0.500。其中,GBU4-5、MAGEA1的P值<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明七種自身抗體對肺癌的診斷及鑒別診斷具有參考價(jià)值,且七種自身抗體聯(lián)合檢測時(shí)的診斷效能增加(AUC值為0.723,P<0.05),具有較高的鑒別診斷價(jià)值,見表3。

表3 肺癌組和對照組ROC曲線分析結(jié)果

表4 LDCT、七種自身抗體及二者聯(lián)合在肺癌早期診斷中的價(jià)值

2.4 LDCT聯(lián)合七種自身抗體檢測對早期肺癌的診斷價(jià)值根據(jù)繪制的ROC曲線顯示,LDCT、七種自身抗體及二者聯(lián)合診斷早期肺癌的AUC分別為0.711、0.723、0.859,見圖2。二者聯(lián)合診斷早期肺癌的效能高于七種自身抗體檢測(Z=2.982,P<0.05)。LDCT診斷早期肺癌的靈敏度為84.4%,而特異度僅為57.9%;七種自身抗體檢測的靈敏度、特異度分別為65.6%、78.9%,也是相對較低的;而將LDCT與七種自身抗體聯(lián)合靈敏度可提高到87.5%,特異度也上升到84.2%。所以說二者聯(lián)合應(yīng)用對于早期肺癌的診斷效能顯著提高。

圖2 LDCT聯(lián)合七種自身抗體診斷早期肺癌的ROC曲線

3 討論

在全球范圍內(nèi),肺癌是嚴(yán)重危害人類身體健康的惡性腫瘤之一,發(fā)病率和死亡率均居于高位[6]。肺癌按照病理類型可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占80%以上。不同臨床分期的肺癌患者5年生存率有顯著差異,其中IA期患者高達(dá)92%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者不足10%[7]。然而,只有大約20%的肺癌患者在早期(I期和II期)被診斷出來,導(dǎo)致全球肺癌患者的生存率較低。因此,提高肺癌患者的生存率和降低死亡率的關(guān)鍵是早期診斷和早期治療,早期診斷又是重中之重[8]。

CT具有無創(chuàng)性、成像速度快、價(jià)格較低、圖像分辨率高等優(yōu)勢,目前已作為早期肺癌的首選影像學(xué)檢查方式。其中,低劑量CT可以顯著地減少電離輻射,并且已經(jīng)通過大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)證明:使用低劑量CT降低了肺癌死亡率[9-11]。影響最為廣泛的美國肺癌篩查試驗(yàn)(national lung screening trial,NLST)表明:對照胸片組,低劑量CT降低肺癌死亡率約20%[12]。隨著科技的進(jìn)步,人工智能輔助診斷技術(shù)可以精準(zhǔn)識別判斷肺部結(jié)節(jié)的邊緣及內(nèi)部征象,并自動(dòng)預(yù)測腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)等級。本研究結(jié)果顯示,LDCT診斷敏感度和特異度分別為84.4%和57.9%,提示LDCT對早期肺癌具有較高的診斷價(jià)值,與Wang[13]等人的研究結(jié)果一致。經(jīng)過大量的臨床研究發(fā)現(xiàn),LDCT對肺癌診斷的敏感度高,但易出現(xiàn)假陽性[14]。本研究中的19例肺部良性病變患者中,有8例被誤診為肺癌,因此有必要通過聯(lián)合其他檢查來提高早期肺癌診斷的準(zhǔn)確性。

傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞抗原(SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等敏感性及特異性均較低,不足以診斷早期肺癌[15-16]。而腫瘤自身抗體可以反映機(jī)體腫瘤免疫應(yīng)答狀態(tài),在外周血中穩(wěn)定性好、半衰期長。近年來,國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明自身抗體是一種較新的生物標(biāo)志物,應(yīng)用前景十分廣闊。自身抗體檢測可以為肺結(jié)節(jié)提供生物學(xué)特性信息,其結(jié)果可以作為肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的參考指標(biāo)[17-18]。在美國,已經(jīng)把自身抗體檢測作為對肺癌高危人群早篩的血液指標(biāo)。癌癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多步驟的過程,只憑借一個(gè)指標(biāo)進(jìn)行檢測診斷會(huì)導(dǎo)致假陽性或假陰性過高,多種自身抗體聯(lián)合檢測可以提高診斷的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示,七種自身抗體單獨(dú)檢測對早期肺癌有預(yù)測價(jià)值,AUC均>0.500,但診斷價(jià)值普遍偏低,與以往研究報(bào)道一致[19]。而七種自身抗體聯(lián)合檢測對早期肺癌的診斷價(jià)值可以得到顯著提升,AUC為0.723,與Ouyang[20]等人研究結(jié)果較一致。但無論是單一抗體還是七種抗體聯(lián)合檢測對診斷早期肺癌的敏感性均不足,本研究中七種自身抗體聯(lián)合檢測敏感性僅為65.6%。將LDCT與七種自身抗體聯(lián)合應(yīng)用,既解決了LDCT假陽性率高的問題,又彌補(bǔ)了七種自身抗體檢測敏感度較低的短板,可進(jìn)一步提高早期肺癌的診斷準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示,LDCT與七種自身抗體聯(lián)合的AUC為0.859,敏感性為87.5%,特異性為84.2%,與既往研究成果一致[21]。

綜上所述,LDCT和七種自身抗體檢查在早期肺癌診斷中各具優(yōu)勢,通過兩者聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高對早期肺癌的診斷效能,為早期肺癌的臨床診斷與治療提供更加有力的依據(jù)。但本研究樣本量較小且為單中心研究,其結(jié)果還需多中心研究證實(shí)。