雷 歡,安軍明,曹 坤,武紋帆

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712046;2.西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710021

失眠是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最常見(jiàn)的睡眠障礙類型。以入睡困難、維持睡眠的連續(xù)性困難、睡眠質(zhì)量差與嚴(yán)重影響日間生活質(zhì)量為主要表現(xiàn)[1]。研究指出,社會(huì)心理因素、兒童發(fā)育問(wèn)題、某些精神類疾病、食物或藥物濫用等均可導(dǎo)致嚴(yán)重的失眠障礙[2]。其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和工作狀態(tài),尤其是成為心血管疾病、高血壓、2型糖尿病和精神類疾病的重要危險(xiǎn)因素[3]。據(jù)了解,全球約10%的成年人患有失眠癥,另有20%的人偶爾會(huì)出現(xiàn)失眠癥狀,婦女、老年人和有社會(huì)經(jīng)濟(jì)困難的人更容易失眠[4]。在中國(guó),65歲及以上老年人群失眠患病率約為38%[5]。因睡眠質(zhì)量問(wèn)題所帶來(lái)的醫(yī)患負(fù)擔(dān)增加和工作效率下降已成為許多國(guó)家廣泛關(guān)注的嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。目前,失眠的治療主要有藥物、行為與心理療法等,其中藥物療法主要以苯二氮卓類藥物、苯二氮卓受體激動(dòng)劑和一些抗抑郁藥等為主[6]。西藥在治療睡眠障礙中占相當(dāng)比例,但易產(chǎn)生藥物的依賴和不良副作用。因此,尋找一種方便、安全和有效的非藥物療法對(duì)于失眠障礙的治療非常重要。

經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,ta-VNS)是利用經(jīng)皮取穴儀,運(yùn)用脈沖電流將“刺激”作用于耳廓,通過(guò)對(duì)穴位的刺激而發(fā)揮治療作用[7]。近年來(lái),有報(bào)道稱ta-VNS治療失眠便捷、安全且有效,但其研究數(shù)量少,多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,臨床研究樣本量小,證據(jù)水平較低[8]。因此,探索ta-VNS的臨床療效、潛在機(jī)制、刺激部位和參數(shù)規(guī)律等,可以為ta-VNS治療失眠提供基礎(chǔ)研究支撐和高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持,有利于非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療失眠的相關(guān)研究?，F(xiàn)就有關(guān)經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)失眠

1.1 臟腑陰陽(yáng)與失眠的關(guān)系

失眠障礙,中醫(yī)稱為“不寐”“不得臥”等,是指對(duì)睡眠時(shí)間、深度的不滿足為主要特征的一類病癥[9]?！峨y經(jīng)·四十六難》云:“老人臥而不寐,少壯寐而不寤,何也?”首次提出“不寐”的概念。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載:“陽(yáng)入于陰則寐”,認(rèn)為睡眠與人體陰陽(yáng)有密切關(guān)系,陰陽(yáng)失衡則可發(fā)生不寐。“厥氣客于五臟六腑,則衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外行于陽(yáng),不得入于陰”,認(rèn)為失眠與營(yíng)衛(wèi)不和有關(guān)[10]。此外,《景岳全書·不寐》將不寐病機(jī)概括為有邪和無(wú)邪兩種情況,認(rèn)為有邪者多實(shí)證,無(wú)邪者多虛證。《醫(yī)宗必讀·不得臥》將不寐的病因概括為“氣虛、陰虛、痰滯、水停、胃不和”5個(gè)方面?！秱摗分匾暸K腑及六經(jīng)辨證,認(rèn)為實(shí)證多由肝郁化火、痰熱內(nèi)擾、飲食不節(jié)或過(guò)饑過(guò)飽,陽(yáng)盛不得入于陰而致;虛證多由心脾兩虛、心虛膽怯、心腎不交、水火不濟(jì)和心神失養(yǎng),陰虛不能納陽(yáng)而發(fā)[11]。

1.2 耳與臟腑的關(guān)系

耳穴即分布于耳廓表面的穴位,與人體臟腑、經(jīng)絡(luò)、組織、器官及肢體相通。耳受臟腑、氣血的滋養(yǎng),各臟腑組織在耳廓均有相應(yīng)的反應(yīng)區(qū),通過(guò)刺激耳穴可以治愈相關(guān)疾病[12]。《陰陽(yáng)十一脈灸經(jīng)》首次提出了耳穴與經(jīng)絡(luò)的相互關(guān)系?！鹅`樞》曰:“耳者,宗脈之所聚也”,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“三百六十五絡(luò),其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[。”皆可表明十二經(jīng)脈與耳部的直接或間接聯(lián)系?！独逭茨σg(shù)》曰:“耳珠屬腎,耳輪屬脾,耳上輪屬心,耳皮肉屬肺,耳背玉樓屬肝?！碧岢隽硕撑c五臟的關(guān)系。此外,耳部與臟腑也具有相互聯(lián)系,其中以腎最為密切。腎開竅于耳,“耳之聰司于腎”,《靈樞·五閱五使》曰:“腎氣通于耳,腎和則能聞五音矣”;此外,《類經(jīng)·臟象類》云:“耳者,心之竅……心在竅為舌,腎在竅為耳,可見(jiàn)舌本屬心,耳兼乎心腎也?！薄端貑?wèn)·氣交變大論》云:“肺金受邪……嗌燥,耳聾?！薄端貑?wèn)·玉機(jī)真臟論》曰:“脾為孤臟,……其不及則令人九竅不通。”《素問(wèn)·臟器發(fā)時(shí)論》曰:“肝病者,虛則耳無(wú)所聞;……氣逆則頭痛,耳不聰”,皆可表明耳與五臟的相關(guān)性,而上述臟腑陰陽(yáng)與失眠的關(guān)系,表明五臟失和,均可導(dǎo)致失眠[13]。綜上所述,十二經(jīng)脈的循行都直接或者間接經(jīng)過(guò)耳部。因此,無(wú)論從臟腑陰陽(yáng),抑或經(jīng)脈走行,均可表明耳穴刺激可以發(fā)揮調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行,從而改善失眠障礙的作用。

2 迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙

2.1 定義及機(jī)制

迷走神經(jīng)刺激(VNS)的首次臨床應(yīng)用是用于治療難治性癲癇發(fā)作[14]。近年來(lái),人們不斷探索了VNS在治療頑固性肥胖、成癮、睡眠障礙、嗜睡癥、昏迷以及記憶和學(xué)習(xí)缺陷方面的潛在應(yīng)用[15]。ta-VNS是通過(guò)對(duì)外耳迷走神經(jīng)耳支形成的皮膚感受區(qū)施加電流刺激來(lái)無(wú)創(chuàng)治療疾病的一種手段。是近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展催生的一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療策略[16]。耳區(qū)對(duì)局部刺激產(chǎn)生影響的機(jī)制可能與耳-迷走神經(jīng)反射有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)失眠與機(jī)體炎癥過(guò)程失調(diào)有關(guān),而促炎和炎癥反應(yīng)分別發(fā)生在大腦和外周,并由迷走神經(jīng)控制[18]?，F(xiàn)代研究表明,迷走神經(jīng)的耳支(ABVN)是迷走神經(jīng)在體表唯一的分支[19]。迷走神經(jīng)(VN)是連接大腦與頸部、胸部、腹部以及最終一些盆腔器官的人體第10對(duì)顱神經(jīng)。其為一個(gè)由20%傳出纖維和80%傳入纖維組成的混合神經(jīng)[20]。其傳入刺激可以傳遞來(lái)自外周內(nèi)臟的炎癥刺激,以刺激腦干的孤束核(NTS)。NTS能夠激活腔規(guī)則位點(diǎn)(LC)中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和基底核內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元,是新皮層去甲腎上腺素(NE)和乙酰膽堿(Ach)的主要來(lái)源[21]。此外,NTS投射到杏仁核、皮層、杏仁核的中央核、伏隔核、腦室旁核和下丘腦的外側(cè)下丘腦區(qū)域、小腦以及腦干的其他區(qū)域,這些區(qū)域可以誘導(dǎo)促炎的生長(zhǎng)活動(dòng)分子和作用從而影響睡眠[22]。迷走神經(jīng)傳出刺激具有抗炎作用,可以將來(lái)自腦干的信號(hào)與外圍器官聯(lián)系起來(lái),從而導(dǎo)致炎癥減弱。其可使部分發(fā)生在背側(cè)運(yùn)動(dòng)核(DMN)和模糊核(NA)中的Ach受體激活,以減少外周的炎癥分子。研究發(fā)現(xiàn),在迷走神經(jīng)被切斷(即迷走神經(jīng)切斷術(shù))的嚙齒動(dòng)物中,腹膜內(nèi)應(yīng)用 IL-1β、TNF-α 或 LPS 后,NREM 睡眠和慢波睡眠(SWA) 通常會(huì)減弱[23]。

2.2 刺激區(qū)域

在關(guān)于ta-VNS的最佳刺激靶點(diǎn)的爭(zhēng)論中,目前尚未有明確規(guī)定[7]。Bermejo P等[24]發(fā)現(xiàn)外耳道中的神經(jīng)密度高于耳腔,其上壁和后壁中的神經(jīng)相對(duì)密度高于前壁。除了耳甲艇完全由ABVN主導(dǎo)外,其他耳廓區(qū)域也不同程度地由ABVN主導(dǎo)[25]。當(dāng)ABVN分布的這些不同區(qū)域受到刺激時(shí),VN通路沿線存在不同程度的激活?；诖?表明ta-VNS可以適當(dāng)?shù)丶せ頥N通路,耳甲艇可能是ta-VNS在耳廓中的最佳刺激位置[26]。此外,出于對(duì)安全性的考慮,ta-VNS的副作用很小,傳統(tǒng)認(rèn)為VN傳出纖維通常位于右側(cè)[27],故多只在左耳進(jìn)行刺激,但也有人指出右側(cè)刺激并不會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn),且左右ABVN的激活可能會(huì)增強(qiáng)刺激效應(yīng)[28-29]。雖然研究表明ta-VNS是安全的、耐受性良好[30],但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到,這一領(lǐng)域的研究仍然不夠,需要大量的證據(jù)補(bǔ)充。

2.3 刺激參數(shù)

在研究和臨床環(huán)境中使用ta-VNS時(shí),需要考慮一系列刺激參數(shù)。如電流強(qiáng)度(mA)、脈沖寬度(μs)、頻率(Hz)、占空比(s)及持續(xù)時(shí)間(min)等方面變化[28]。盡管研究數(shù)量不斷增加,但對(duì)于ta-VNS文獻(xiàn)中的最低標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告項(xiàng)目中,也沒(méi)有明確的共識(shí)[31]。根據(jù)研究顯示,選用頻率為25 Hz或20 Hz,脈沖寬度為1 ms或0.25 ms時(shí)治療有效[28]。發(fā)現(xiàn)500 μs的脈沖寬度最具生物活性[32]。運(yùn)用ta-VNS對(duì)心率(HR)影響的研究發(fā)現(xiàn),在刺激參數(shù)為500 μs 、10 Hz和500 μs、25 Hz時(shí),ta-VNS顯著減弱了HR,且在500 μs、10 Hz時(shí)效果最強(qiáng)[33]。雖然很少有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)關(guān)注刺激頻率,但研究指出20 Hz干預(yù)對(duì)抑郁癥大鼠模型有更好的抗抑郁樣作用[34]。另一個(gè)重要參數(shù)是強(qiáng)度,通常不指定,因?yàn)槠溆墒茉囌吒鶕?jù)自己的耐受性調(diào)整或設(shè)置的。此外,刺激的副作用、假刺激或?qū)φ沾碳さ念愋?、刺激的位置和假電極放置可能會(huì)影響ta-VNS的結(jié)果。最近,有學(xué)者呼吁全面披露ta-VNS刺激參數(shù)[35]。由于當(dāng)前參數(shù)研究的數(shù)據(jù)來(lái)源多樣化以及許多研究中包含的樣本量較小,這些數(shù)據(jù)對(duì)ta-VNS臨床應(yīng)用的指導(dǎo)仍然有限。

2.4 臨床應(yīng)用

近年來(lái),經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙應(yīng)用更加廣泛。趙亞楠等[36]對(duì)21例原發(fā)性失眠(PI)患者的睡眠質(zhì)量及夜間心率變異性(HRV)研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)ta-VNS治療后,PI患者夜間HRV及主觀、客觀睡眠參數(shù)均有改善。羅曼等[37]通過(guò)耳迷走神經(jīng)刺激儀刺激失眠障礙及情感障礙患者耳甲腔迷走神經(jīng)分布區(qū),治療4周后患者PSQI、HAMA及HAMD等相關(guān)量表指數(shù)均有下降。表明ta-VNS不僅可以緩解PI癥狀,還可以改善抑郁和焦慮癥狀。丁艷[38]治療心腎不交型失眠患者,通過(guò)經(jīng)皮穴位電刺激聯(lián)合耳穴貼壓與常規(guī)針刺治療組對(duì)照發(fā)現(xiàn),治療1個(gè)月后,經(jīng)皮穴位電刺激聯(lián)合耳穴貼壓在降低PSQI評(píng)分各方面與提高患者睡眠質(zhì)量方面較常規(guī)針刺治療更優(yōu),且具有良好的可行性與有效性,值得臨床推廣運(yùn)用。此外,配合影像學(xué)技術(shù)能夠有效觀察穴位刺激前后大腦結(jié)構(gòu)及功能變化。張帥等[39]探索ta-VNS對(duì)PI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)的調(diào)制作用,同時(shí)與健康受試者比較。發(fā)現(xiàn)ta-VNS可以減少DMN內(nèi)的全腦功能連接(FC)以及DMN與視覺(jué)相關(guān)皮層之間的FC。ta-VNS削弱了視覺(jué)相關(guān)大腦區(qū)域的過(guò)度激活,DMN內(nèi)FC的變化以及DMN與視覺(jué)相關(guān)皮層之間的FC變化與PSQI評(píng)分下降和睡眠持續(xù)時(shí)間得分呈正相關(guān)。何家愷等[40]應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)的方法探索耳穴電針改善原發(fā)性失眠(PI)日間思睡癥狀的腦效應(yīng)機(jī)制。發(fā)現(xiàn)治療4周后,患者愛(ài)潑沃斯思睡量表(ESS)較治療前顯著降低,雙額上、右額中回、右背側(cè)前扣帶回的比率低頻振幅(ALFF),雙項(xiàng)下回、雙緣上回和右角回的ALFF,雙額上回及右輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右背側(cè)前和中扣帶回的局部一致性(ReHO)與ESS改善呈正相關(guān)。

3 小結(jié)

失眠障礙在臨床上較為常見(jiàn),嚴(yán)重影響患者的工作與生活,患者的依從性低,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。本研究通過(guò)對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙的研究進(jìn)行了綜述,發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙具有諸多優(yōu)勢(shì):①有效性:研究表明經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活動(dòng),影響機(jī)體自主神經(jīng)功能,對(duì)改善失眠癥狀具有顯著效果,且其臨床應(yīng)用廣泛,可以用于多種疾病的治療,如癲癇、高血壓、心律失常、焦慮癥和抑郁癥等;②安全性:經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激不同于傳統(tǒng)侵入性迷走神經(jīng)刺激,是一種低風(fēng)險(xiǎn)的治療方法,治療過(guò)程中的相關(guān)參數(shù)可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整,患者很少出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),降低了治療的風(fēng)險(xiǎn)和痛苦;③簡(jiǎn)便實(shí)用性:由于其刺激只作用于耳廓表面,操作簡(jiǎn)單,患者也可自行居家治療,降低了醫(yī)療成本,節(jié)省了時(shí)間和精力。但仍存在著一些問(wèn)題:目前關(guān)于經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙的作用機(jī)制尚不明確,臨床研究多為觀察性報(bào)道,以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,且大多局限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),存在研究方法不夠規(guī)范、治療方案未能統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化。此外,缺乏大樣本、多中心和長(zhǎng)期隨訪的循證研究。因此,今后可以選擇不同干預(yù)時(shí)間點(diǎn)、干預(yù)手段和干預(yù)頻率等不同干預(yù)方式進(jìn)行臨床試驗(yàn),探討經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激治療失眠障礙的最佳方案;另外,還可以運(yùn)用多種技術(shù)手段進(jìn)行研究,如采用 MRI、 PET/CT等影像學(xué)技術(shù)觀察穴位刺激前后大腦結(jié)構(gòu)及功能變化;通過(guò)觀察不同頻率、不同刺激量的耳穴迷走神經(jīng)刺激對(duì)失眠患者神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能的影響。相信隨著更多科研成果的不斷涌現(xiàn),耳穴電療治療失眠障礙將會(huì)有更廣泛地應(yīng)用。