趙祺祺,劉歡,熊麗絲,李冰,陳紫千,扈本荃

(西安醫(yī)學院 藥學院,陜西 西安 710021)

凝膠劑系指可制備凝膠劑的輔料與藥物制成的溶液、混懸或乳狀液型的液體或半固體制劑,具有傳統(tǒng)外用制劑優(yōu)點的同時刺激性小、載藥量大、順應性高以及使用方便舒適,近年來成為新型外用制劑的研發(fā)熱點。

當下對于凝膠劑的研究熱點為采用一系列新型制劑技術得到功能型凝膠以達到控釋緩釋和靶向作用,本文對功能性凝膠劑如載體凝膠、環(huán)境敏感型凝膠進行綜述。

1 載體凝膠

載體凝膠是在類脂結構體系、高分子材料之中,或者利用互不相容的兩相物質制備成微乳凝膠,進而得到載體-凝膠復合物的新型凝膠類型。載體凝膠同時擁有載體和凝膠劑的優(yōu)勢和特點,改善了普通凝膠劑或單獨制備載體的不足,提高了對藥物的保護性也增加了藥物的穩(wěn)定性,增大了藥物中有效成分滲透皮膚的能力,且大都具有緩釋性和靶向性。常見的有脂質體凝膠、包合物凝膠、微乳凝膠以及微粒凝膠等[1]。

1.1 脂質體凝膠

脂質體凝膠是將制備得到的脂質體混懸液分散在高分子凝膠基質中的新型凝膠劑。脂質體有易制備、毒性低、實現(xiàn)靶向性和避免藥物被降解的給藥特點,常被作為藥物載體而廣泛使用。脂質體可減少藥物不良反應,在臨床治療中靶向性、緩釋性良好,因此發(fā)展迅速,得到廣泛應用。脂質體具有類似生物膜結構,無論水溶性還是脂溶性藥物均可被包封其中,可有效保護被包裹藥物,增強藥物在皮膚的滯留性能,提高藥物生物利用度,降低給藥頻率,增強藥物的治療作用。但脂質體膜流動性大常無固定劑型,以混懸液的狀態(tài)存在,給使用者帶來不便。將脂質體制備成凝膠劑,可降低脂質分子的流動性,提高脂質體的穩(wěn)定性,防止藥物從脂質體中泄漏,同時凝膠基質對脂質體有助懸作用。

李嫄等[2]進行了大鼠口服姜黃素(Curcumin,CM)及殼聚糖姜黃素脂質體(Chitosan Coated Curcumin Liposomes,CMLP-CS)的藥代動力學實驗,給藥劑量為45.0 mg·kg-1,結果表明,CMLP-CS和CM的AUC(0～72 h)分別為(606.20 ± 93.58)和(67.76 ± 22.12) μg·L-1·h-1,CMLP-CS的AUC(0～72 h)值約為CM的AUC(0～72 h)值的8.9倍,CMLP-CS明顯提高了CM的口服生物利用度。

盧玉潔等[3]對全緣千里光堿脂質體及其凝膠劑的皮膚滲透研究與機制進行了研究,其中離體皮膚滲透的實驗結果顯示,透過量的大小關系是:優(yōu)化脂質體>脂質體凝膠>普通凝膠劑,故脂質體和脂質體凝膠對藥物透過皮膚有促進作用。

1.2 包合物凝膠

包合物是將一種化合物部分或全部包埋在另一個化合物分子腔中形成的絡合物。包合物可提升藥物穩(wěn)定性,增大難溶性藥物溶解度,降低藥物刺激性,掩蓋藥物不良氣味,能夠固體化液體藥物,使液體形成粉末,防止液體藥物揮發(fā)。同時藥物經(jīng)過包含物包封之后,增大了藥物的皮膚擴散系數(shù),增加藥物在皮膚中的擴散。但包合物大多存放形式為細粉,不便于臨床用藥。

江蕾蕾等[4]優(yōu)化篩選氯雷他定羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的處方和制備工藝,將包合物以卡波姆981為基質制成經(jīng)皮給藥的水凝膠制劑,通過大鼠離體皮膚的體外滲透性能作為評價指標,進而篩選出了氯雷他定包合物凝膠制劑的最佳處方和制備工藝。包合物水凝膠24 h累積滲透量(Q24 h)為87.05 μg/cm2,高于以其他型號卡波姆基質的包合物水凝膠Q24 h滲透量。實驗結果顯示,凝膠基質為1.54%卡波姆、促透劑為3%蓖麻油聚羥氧酯的氯雷他定包合物水凝膠表現(xiàn)出較高的體外滲透性。

1.3 微乳凝膠

微乳是粒徑小于0.1 μm的乳劑,微乳既有改善皮膚、黏膜滲透性、降低刺激性的特點,同時還具有增溶作用。將微乳用作經(jīng)皮給藥的藥物載體時,其增溶作用可影響皮膚的結構,提高了藥物的經(jīng)皮穿透性。由于粒徑小,微乳對組織親和力較強,能提升藥物的透皮擴散速率,增強藥物的穩(wěn)定性,增加作用時長,可保持穩(wěn)定的有效血藥濃度。但微乳黏附性差,不易在皮膚上涂布和滯留,長期儲存時制劑中水分容易蒸發(fā),限制了它的使用。

杜麗等[5]對姜黃素(CUR)微乳凝膠進行了制備及體外抗炎抑菌的研究,實驗結果表明與生理鹽水相比較CUR微乳凝膠組對小鼠的耳腫脹抑制率為55.27%,具有抗炎作用。將CUR制成微乳凝膠劑,使其具備微乳和凝膠的雙重特性,不僅增加了CUR的溶解度,而且方便局部皮膚釋藥,具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。傅小玲等[6]通過偽三元相圖篩選塞來昔布微乳凝膠最佳處方,油相是單辛酸甘油酯,乳化劑是吐溫-80,助乳化劑是Labrasol,水相為水,四者最優(yōu)體積比例為1∶3.35∶1.65∶19。

1.4 微粒凝膠

固體脂質體納米粒是用可降解的天然或合成的、生理相容性好的類脂材料作為載體,制成粒徑在50～1 000 nm的亞微粒遞藥系統(tǒng)。但其多為混懸液,黏附性和保濕性較差,經(jīng)皮給藥時會給使用者帶來不便。將固體脂質體納米粒與凝膠基質按一定制備工藝制成固體脂質體納米粒凝膠可增加黏附性、保濕性,并具有避免藥物降解、毒性低、控制藥物釋放等特點。

徐麗清等[7]制備芍藥苷固體脂質納米粒凝膠劑,分別取1.0 g 普通凝膠和1.25 g固體脂質納米粒凝膠進行體外透皮實驗,兩個制劑中均含有10 mg芍藥苷,測定結果顯示芍藥苷固體脂質納米粒凝膠劑的單位面積累積透皮量和穩(wěn)態(tài)滲透速率分別是普通凝膠的3.1倍和3.4倍,皮膚中芍藥苷滯留量,固體脂質納米粒凝膠劑是普通凝膠的4.8倍,故固體脂質體納米粒凝膠可提高藥物對皮膚的穿透性以及皮膚中藥物的滯留量,實現(xiàn)對藥物的控釋。

1.5 微囊凝膠和微球凝膠

微囊是用高分子材料作為膜殼,將藥物作為囊心,囊殼與藥物相互包裹形成的一種囊性藥庫;微球是藥物分散在高分子材料中形成的一種骨架性的微小球體。制成微囊或微球凝膠后的藥物釋放緩慢、作用時間延長、穩(wěn)定性提高。周欣等[8]制備川芎油微囊止痛凝膠膏劑,并考察加速穩(wěn)定性,結果顯示其對外界環(huán)境的敏感程度由大到小排序依次是光照、高溫、高濕;此外,微囊結構可使難溶于水的揮發(fā)油變?yōu)樗苄猿煞?明顯改善了川芎油的不穩(wěn)定性。故微囊能夠提高藥物穩(wěn)定性,延長作用時間,起到緩釋作用。

2 環(huán)境敏感型凝膠

環(huán)境敏感型水凝膠(Environmentally Sensitive Hydrogels)是一種具有周期性三維網(wǎng)狀結構多孔材料,通常為低黏性液體。環(huán)境敏感型水凝膠可根據(jù)體內環(huán)境的溫度、pH值、離子、溶劑、光等條件的不同而發(fā)生相轉化[9],可作為藥用載體。給藥后,水凝膠的聚合物分散狀態(tài)或構象因外部環(huán)境改變,在用藥部位發(fā)生相轉變,由液體轉變?yōu)榘牍腆w凝膠,當刺激消失后可逆返回到初始狀態(tài)[10]。在外界刺激下,凝膠的變化呈形變、相變、光學性質變化、機械性能變化等。按信號刺激的不同,環(huán)境敏感型水凝膠可以分為pH敏感型水凝膠、溫度水凝膠、光敏感水凝膠、離子敏感型水凝膠、酶敏型水凝膠、磁敏型水凝膠等。相較于“普通的”水凝膠,環(huán)境敏感型凝膠可以對外界變化給予的刺激作出明顯應答[11],具有制作簡單、持續(xù)性強、局部停留時間較長、靶向特異性等優(yōu)點,臨床給藥途徑多,可以經(jīng)皮給藥、腔道給藥、局部注射給藥、口服等。但在應用于實際中還存在一些問題,有研究表明有些基質具有一定的毒性且生物降解較差等等,所以如何提高環(huán)境敏感型凝膠在臨床中的適應性、如何建立較為完善的毒性與生物相容性評價體系等都是現(xiàn)今研究的關鍵問題。

2.1 溫度敏感型凝膠

溫度敏感型水凝膠在傳統(tǒng)水凝膠的基礎上保證藥物有效性的同時并降低刺激性,可以維持穩(wěn)定的藥物釋放速度,劑型簡單、安全性高、持續(xù)性強、靶向特異性,也可用于多種生物活性物質遞送,在生物醫(yī)學領域研究受到廣泛關注[12]。雖然具有很多可以利用的優(yōu)點,但由于溫度敏感水凝膠系統(tǒng)材料本身的特性以及加工工藝等所引起的產品特點,其實際應用中受到一些因素的限制,例如具有生物學毒性、可能改變注射部位的pH值,從而導致炎癥或者破壞正常組織等,這些問題亟待解決。因此建立較為完善的毒性和生物相容性評價系統(tǒng)、闡明溫度敏感水凝膠的體內降解過程,均是現(xiàn)今研究中需要進一步解決的關鍵問題。

聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)由單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)聚合而成的熱敏性高分子材料,低臨界溶解溫度(LCST)為32 ℃。凝膠溶脹時有大量水分存在三維空隙中,當溫度低于LCST時,水分子與PNIPAm的酰胺基形成氫鍵,當溫度升高,氫鍵作用減弱,高分子鏈隨之收縮,水化層中的水呈自由水的形式排出,測重法測定水凝膠在25 ℃的平衡溶脹率(SR)為268%,制備合成簡單,響應速度快,且有與人體相似的LCST,故被廣泛用于溫敏凝膠基質[13]。楊釵等[14]采用自由基聚合法,用羧甲基纖維素(CMC)和N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)制備溫度敏感性的水凝膠(CMC/PNIPAm),CMC的含量為NIPAm單體質量的0%,2%,4%和6%,隨著水凝膠中CMC含量的增加,DSC曲線顯示,吸熱響應區(qū)間延長,峰變寬,表明CMC/PNIPAm凝膠的溫度敏感響應速度相較于純PNIPAm略有降低,但隨著CMC含量的增加,凝膠的溶脹比和溶脹速度都增大。

2.2 pH敏感型水凝膠

pH敏感型水凝膠的形貌及結構可因不同pH環(huán)境刺激發(fā)生變化?？诜o藥時由于胃部的pH環(huán)境和小腸的pH環(huán)境相差巨大,會很快使藥物失活,而采用pH敏感型水凝膠能夠在酸堿環(huán)境中可以自主收縮或膨脹,具有藥物保護與緩釋的作用[15]。主要的基質有天然高分子材料主要有葡聚糖、殼聚糖、羧甲基纖維素,合成材料主要有聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等。

何麗華等[16-17]通過高碘酸鹽的氧化作用修飾葡聚糖,在其分子鏈上產生具有多個醛基基團(-CHO),不同pH環(huán)境下藥物累積率差異很大。pH值5.0時,藥物152 h的累積釋放量為35.85%;pH值6.5時,相同時間藥物的累積釋放量27.90%;pH值7.4時,藥物的累積釋放量為23.67%,可得藥物釋放在酸性環(huán)境下具有明顯的敏感性,可以調節(jié)和控制水凝膠內藥物的擴散和釋放,可作為pH響應型藥物載體應用于藥物遞送領域。游翠玉等[18]以葡甘聚糖、黃原膠與海藻酸鈉制成氫化可的松琥珀酸鈉(Hydrocortisone Sodium Succinate,HSS)pH敏感型HSS口服結腸靶向水凝膠,測定在人工胃液(pH值1.2)、人工腸液(pH值6.8)、人工結腸液(pH值7.4)環(huán)境中的膨脹性能與體外釋放度,膨脹率順序依次為人工結腸液、人工腸液、人工胃液。在人工結腸液中為86.14%,在人工腸液中為25.56%,在人工胃液中的累積釋藥量為17.63%。所以pH敏感型HSS口服結腸靶向水凝膠具有良好的結腸靶向性,為攻克結腸靶向材料的高膨脹性提供了新的研究方向。

聚丙烯酸是一種pH響應和電敏材料,可與多基團形成復合物。Monir等[19]將丙烯酸與聚乙烯氧化物制成pH敏感型凝膠,具有優(yōu)異的膨脹性能和pH響應性能,當丙烯酸含量的增加,水凝膠的溶脹率和凝膠含量呈正相關,例如,當水凝膠中的丙烯酸含量從5%增加到15%時,其溶脹率從20 915%增加到32 096%?？捎糜谵r業(yè)、生物醫(yī)學、環(huán)境等方面。

2.3 離子敏感型凝膠

離子型敏感凝膠是隨著離子強度響應值不同從液態(tài)轉變?yōu)榘牍虘B(tài)的凝膠。結冷膠是由β-D-葡萄糖、β-D-葡糖醛酸和α-L-鼠李糖含量按物質的量比2∶1∶1構成的線性多聚糖。最常用的是低?；Y冷膠(Deacetylated Gellan Gum,DGG),當?；拷档蜁r,彈性降低,形成的凝膠強度和脆性也更大。溶于水后,溶液中的陽離子可聚合交聯(lián)雙螺旋結構,加快雙螺旋形成三維網(wǎng)狀結構的進程,形成凝膠[20]。王軍等[21]將適量純水加入去乙酰結冷膠(0.3%),在80 ℃水浴下溶脹,再在冰浴下分次加入18%泊洛沙姆407、0.5%苯甲酸利扎曲普坦和1.0%CMCS,攪拌使其溶解得到離子敏感型凝膠,實驗表明對于蟾蜍纖毛運動能力無顯著變化(P>0.05),同時具有良好的鼻用安全性。

3 結語

功能型凝膠劑作為經(jīng)皮制劑,使用方便、藥物穩(wěn)定性提高、具有緩釋控釋、靶向性等,且能夠根據(jù)環(huán)境發(fā)生形態(tài)轉變,在生物醫(yī)藥領域具有很大發(fā)展前景。但隨著研究的深入,也出現(xiàn)一些問題,如基質不能在體內很好的生物降解、穩(wěn)定性低、保存時間過長時易由凝膠相轉為液相、不利于使用。建立較為完善的毒性和生物相容性評價系統(tǒng)是目前亟待解決的問題,是功能型凝膠劑的研究方向。